CC BY
53Достижения в изучении проблем рассеянного склероза (обзор)
А. Н. Бойко, Е. И. Гусев
Advances in Multiple Sclerosis Research (Review)
A. N. Boyko, E. I. Gusev
Рассеянный склероз (РС) является одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Повышенное внимание к проблемам РС связано не только с тем, что им заболевают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную трудовую деятельность и социальную жизнь, но и с неуклонным увеличением числа пациентов с данной патологией. Основными причинами роста численности больных РС могут выступать истинное повышение заболеваемости и медико-социальные факторы: увеличение средней продолжительности жизни больных, в первую очередь благодаря расширению возможностей патогенетического и симптоматического лечения, а также улучшение качества диагностики, что приводит к более ранней постановке диагноза и увеличению числа зарегистрированных «мягких» случаев РС [2, 35].
Большинство регионов России относятся к зоне среднего риска РС, но все чаще сообщается о росте показателей распространенности РС до величин, превышающих 50 случаев на 100 тысяч населения, — области с такими показателями переходят в зону высокого риска РС. Во многих регионах России, как и в большинстве других стран, отмечают устойчивое или волнообразное увеличение числа новых случаев РС, в последние годы особенно выраженное среди молодых женщин и детей [2].
Используемые с 2001 г. критерии диагностики РС МакДональда (модифицированные в 2005 и 2010 гг.), основанные на раннем проведении МРТ в динамике, намного более чувствительны, чем предшествующие клинические критерии Позера, и позволяют ставить точный диагноз на ранних стадиях патологического процесса. Огромное значение имеет повышение возможностей специфического лечения РС — широкое внедрение препаратов, изменяющих течение заболевания: вначале препаратов первой линии (бета-интерферон ф-ИФН), глатирамера ацетат), а затем — второй (митоксантрон, натализумаб, финголимод). Успешно завершены клинические исследования и готовы к регистрации пять новых препаратов, место которых в комплексном лечении РС будет определяться в ближайшем будущем (терифлуномид, лаквинимод, Бв12, алемтузумаб, даклизумаб). Адекватное проведение длительного патогенетического лечения РС позволяет стабилизировать состояние больных на многие годы, обеспечить им высокое качество жизни, что ранее было невозможно. Недавний анализ опыта использования глатирамера ацетата в Москве на протяжении 10 лет показал возможность многолетней ремиссии при ремиттирующем течении РС с отсутствием обострений и минимальным прогрессированием инвалидности [9].
Наибольшие достижения в последние годы связаны с раскрытием механизмов развития, внешних и генетических факторов, формирующих предрасположенность к развитию РС, изучением иммунопатогенеза РС. Они легли
в основу разработки новых подходов к патогенетическому лечению РС.
Этиология рассеянного склероза: внешние и наследственные факторы риска
В увеличении распространения РС имеет значение повышение роли внешних факторов риска, в первую очередь связанных с ухудшением экологических характеристик и распространением условно патогенных инфекций [1, 36]. Не вызывает сомнения также наличие генетической предрасположенности к РС. На сегодняшний день можно считать доказанным, что РС является заболеванием полигенной природы, характеризующимся генетической гетерогенностью [8, 38].
С ухудшением экологической ситуации связывают повышение в 60-90-х годах прошлого века заболеваемости РС на острове Сардиния (Италия), в Западной Норвегии, Богемии (Чехия), регионах Саскачеван (Канада) и Кей Вест (США), в странах Персидского залива. В России в семи независимых эпидемиологических исследованиях были выявлены статистически значимые прямые ассоциации между различными показателями загрязнения внешней среды и уровнями распространенности и заболеваемости РС [1, 3].
Предполагается, что гиповитаминоз по витамину Д является одним из компонентов мультифакториальной этиологии РС. Этому фактору придается большое значение как одному из основных «географических факторов» (недостаток солнечного света), определяющих особенности распространения РС, помимо генетической предрасположенности. Недавно была выявлена новая роль витамина Д в иммунорегуляции при аутоиммунных заболеваниях. Потребность в нем оказалась существенно выше, чем считалось ранее, особенно в странах с холодным климатом и малым количеством солнечных дней, с высокой степенью урбанизации. В ряде регионов отмечена ассоциация между недостатком витамина Д в диете и повышенным риском развития РС [22]. Иммунологические исследования показали, что у больных РС витамин Д оказывает существенное влияние на активность регуляторных Т-лимфоцитов, играющих важную роль в патогенезе заболевания [42].
Вирус Эпштейна — Барр (EBV) является сейчас одним из наиболее изучаемых инфекционных факторов, участвующих в запуске или реактивации патологического процесса при РС. Он находится в организме человека всю жизнь. Инфицирование в детском возрасте приводит к формированию устойчивого клона Т-клеток иммунологической памяти, хронические аутоиммунные реакции могут поддерживаться по механизмам молекулярной мимикрии. Клоны клеток из цереброспинальной жидкости продуцируют антитела с перекрестной активностью к фрагментам 65-92 и 130-156 основного белка миелина и одновременно — к мембранному белку EBV (LMP1) [17]. У детей с РС имеется измененный ответ иммунной системы на EBV [16]. Клеточный и гуморальный
ответ на антигены EBV больше изменен у DR2(15)-позитив-ных больных РС, т. е. у имеющих один из маркеров генетической предрасположенности к этому заболеванию [18].
В последнее время активно обсуждается роль курения как фактора риска развития РС. Курение оказывает отчетливое иммуномодулирующее влияние, увеличивая риск развития вирусных инфекций, а также существенно повышает уровень перекисного окисления и содержания NO, что является одной из предполагаемых причин аксональной дегенерации при РС [20]. Связь курения с хроническими инфекциями хорошо известна и также может проявляться в постоянной иммуностимуляции и более активном течении РС. Связь РС с инфекцией EBV наиболее заметна у курильщиков — при комбинированном воздействии этих двух внешних факторов относительный риск РС повышался с 1,8 до 3,9 [18].
Внешние факторы могут не только принимать участие в инициации патологического процесса у предрасположенных лиц, но и в последующем влиять на тяжесть и активность течения заболевания. Так, по данным исследований в ряде городов России, хроническая инфекция носоглотки, вызывающая тонзиллит, не только повышает риск развития РС, но и способствует более быстрому прогрессированию неврологических нарушений, приводящих к инвалидности [3]. В литературе имеются сообщения о связи курения с более тяжелым и злокачественным течением РС, с ранним переходом от ремиттирующего к неблагоприятному вторично прогрессирующему типу течения заболевания [46]. С курением и повышенным титром антител к EBV при РС ассоциируются больший объем очагов и более высокая степень атрофии мозга по данным МРТ [28, 47].
Первые данные о возможной генетической предрасположенности к РС были получены в эпидемиологических исследованиях, выявивших разную частоту РС в различных этнических группах, проживающих на одной территории. Наблюдаемый при РС неменделевский тип наследования характерен для полигенных заболеваний, которые возникают в результате совместного вклада множества независимо действующих или взаимодействующих полиморфных генов.
Наиболее доказанным считается факт участия в формировании генетической предрасположенности к РС генов системы HLA в области хромосомы 6р21.3. Для европеоидов, включая русских, характерна устойчивая ассоциация с гаплотипом DR15 (DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602). Ассоциация с генами HLA класса II является наиболее сильной из всех ассоциаций, выявленных для РС до настоящего времени: как правило, величина относительного риска близка к 2,5-3,0. Но наличие гаплотипа DR15 не является фатальной предпосылкой для развития РС, а его отсутствие не гарантирует невосприимчивости к этому заболеванию [7].
В отличие от работ по изучению роли генов HLA, сотни исследований, направленных на выяснение вклада других генов-кандидатов в развитие РС, далеко не во всех случаях привели к однозначным выводам. Результаты остаются противоречивыми, поскольку ассоциации выявлены только в незначительной части проводимых для данного гена исследований, число которых достигало нескольких десятков. Важным исключением является ген IL-7RA, кодирующий а-цепь рецептора ИЛ-7, расположенный на
хромосоме 5p13. Для этого гена идентифицирована несинонимическая замена оснований в экзоне 6, более распространенный аллель которой с высокой степенью статистической значимости увеличивает риск развития РС в разных этнических группах [30]. Для ряда генов, локализованных на хромосомах 1 (SH2D2A, FAS ligand), 6 (CD24), 7 (TAC1, PAI-I), 10 (IL-2RA (CD25)), 11 (UCP2) и 17 (RANTES (CCL5), CCL3 (MIP-1 alpha, SCYA3)), обнаружена ассоциация с РС [25]. Большинство генов так или иначе вовлечены в процессы иммунорегуляции и воспаления, кодируют или различные про- и противовоспалительные цитокины и их рецепторы, или антигены, против которых может быть направлен аутоиммунный ответ. Вклад каждого из ассоциированных с РС генов является небольшим (например, для IL-7RA носитель-ство аллеля предрасположенности увеличивает риск заболеть РС всего в 1,2-1,3 раза), что может быть следствием не только полигенной природы РС, особенностей патогенеза, но и фенотипической (клинической) гетерогенности этого заболевания [7].
Анализ сцепления с РС с использованием в качестве маркеров сотен высокополиморфных микросателлитных повторов, относительно равномерно распределенных по геному, проведен более чем в 30 исследованиях, выполненных в разных странах с участием семей c РС разной этнической принадлежности. Полученные результаты объединены и обобщены в метаанализах [26]. Области положительного сцепления с РС обнаружены на большинстве хромосом, что подтверждает полигенную природу РС. Однако в большинстве случаев при полном геномном поиске в различных этнических группах, равно как при метаанализе объединенных данных, не получены совпадающие результаты, что может свидетельствовать о генетической гетерогенности РС. Единственное исключение составил локус HLA класса II, участие которого в развитии РС было показано ранее при анализе ассоциации. В исследовании Международного генетического консорциума по РС (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, IMSGC) выявлено более 100 генетических маркеров, имеющих слабую ассоциацию с РС, но за пределами HLA не обнаружено участков, которые имели бы сцепление с РС с высокой степенью статистической значимости [44].
Сейчас активно используется метод поиска ассоциаций по всему геному (Genome-Wide Association Screening, GWAS) [25]. Полногеномный поиск опирается на огромные возможности современных методов высокопроизводительного анализа ДНК, таких как ДНК-микрочипы (DNA microarrays). Ассоциация с классическим фактором риска РС — геном HLA DRB1 на хромосоме 6р21.3 достигла при использовании данного метода очень высокого уровня статистической значимости (p < 1 х 10-81). Полученные данные свидетельствуют также об ассоциации РС с генами IL-7RA (p = 2,94 х 10-7) и IL-2RA (CD25, p = 2,96 х 10-8), кодирующими альфа-субъ-единицы рецепторных комплексов ИЛ-7 и ИЛ-2 соответственно [25].
Новым направлением исследований генетической предрасположенности к РС является анализ ассоциаций РС с сочетанной встречаемостью аллелей различных генов-кандидатов [49]. В основном это аллели двух генов, так как анализ совместного вклада большего количества генов требует сложных статистических расчетов. Самым распростра-
ненным способом анализа является разделение больных и здоровых на подгруппы по принципу носительства той или иной группы аллелей гена DRB1 HLA класса II (чаще всего DRB1*15), позволяющее выявить сочетанную ассоциацию исследуемого гена с DRB1 или с включающим этот ген протяженным гаплотипом [49]. Недавно разработан новый биоин-форматический подход, он основан на методе Монте-Карло с марковскими цепями и предусматривает поиск наиболее сильно ассоциированных с заболеванием сочетаний аллелей/генотипов анализируемых полиморфных участков. С помощью этого метода выявлены два триаллельных сочетания, которые предрасполагают к развитию РС у русских в популяции Москвы [51].
Таким образом, РС является полигенным заболеванием, в формировании предрасположенности к которому участвуют как минимум несколько генов. Внешние факторы, в первую очередь инфекции, солнечный свет (инсоляция), особенности диеты, недостаток витамина Д, интоксикации и т. д., могут способствовать более частой реализации наследственной предрасположенности. В последнее время все больше внимание привлекает анализ сочетанного влияния внешних и генетических факторов. Предполагается, что по крайней мере у носителей DRB1*1501 внешний фактор действует в самом раннем возрасте, почти в 4 раза повышая риск развития РС. Вероятно, имеется ряд факторов, участвующих в формировании предрасположенности, и ряд других факторов — триггеров, способствующих запуску развернутого иммунопатологического процесса. Некоторые факторы, например недостаток витамина Д, интоксикации, могут формировать биологические предпосылки для развития РС. При воздействии другого внешнего фактора (триггера), например инфекции или сильного стресса, инициируется активный патологический процесс, клинически реализующийся в виде РС (рис.). Если индивид не встретит второй внешний фактор (или факторы), то субклинический процесс никогда не перейдет в стадию заболевания. И наследственные, и внешние факторы не только имеют этиологическое значение, т. е. влияют на риск развития РС, но и формируют своеобразие фенотипического проявления патологического
процесса, т. е. особенности клинического течения заболевания [26].
Исследования иммунопатогенеза и новые направления в лечении рассеянного склероза
Считается доказанным, что развитие РС, как и других аутоиммунных заболеваний, обусловлено срывом толерантности Т- и В-лимфоцитов к антигенам ткани мозга, нарушением супрессорных механизмов, что приводит к активации механизмов повреждения ткани. Особое внимание в последние годы уделялось механизмам развития локального и диффузного нейродегенеративного процесса при РС. Показано, что дегенерация нервных волокон и клеток, а также миелин-образующих олигодендроцитов, во многом связана с активностью аутоиммунного воспаления. Активно изучаются и другие механизмы повреждения нервной ткани при РС, не связанные напрямую с дисрегуляцией в иммунной системе, опережающие разрушение миелина.
Ключевым событием при РС является активация на периферии аутореактивных по отношению к антигенам миелина Т-клеток, экспрессирующих а/р-Т-клеточный рецептор (ТКР). В качестве кандидатов на роль предшественников этих клеток рассматриваются как наивные Т-клетки, так и клетки иммунологической памяти. Предложено несколько специфических механизмов первичной активации ауторе-активных Т-клеток CD4+: участие суперантигенов, двойственная экспрессия ТКР, молекулярная мимикрия (причем в основе последней лежит тесная гомология различных эпитопов аутоантигенов с вирусными и бактериальными антигенами). Для РС характерен феномен «распространение эпитопа» (epitope spreading): системный срыв имму-норегуляции приводит к появлению при ответе на одну из антигенных детерминант клонов клеток, специфичных к другим последовательностям и антигенам, что расширяет спектр аутоиммунных реакций.
В последние годы активно обсуждается роль дендритных клеток как активаторов анергичных (покоящихся) Т-клеток. У больных РС выявлено статистически значимое повышение уровня дендритных клеток в крови, осо-
первая группа факторов, модулирующих иммунорегуляцию, толерантность, состояние гематоэнцефалического барьера и т. д.
вторая группа факторов, Внешние факторы ) запускающих процесс
пренатально перинатально детство подростковый взрослый возраст
возраст
Рис. Гипотеза об участии наследственных и внешних факторов в возникновении и дальнейшем развитии рассеянного склероза [2]
бенно экспрессирующих молекулу CD1a+, необходимую для презентации липидных антигенов. Плазмацитоидные дендритные клетки — мишень действия препаратов в-ИФН, эффективных для лечения ремиттирующих форм РС [43]. Снижение активности передачи активационного сигнала через дендритные клетки — один из наиболее обсуждаемых механизмов действия глатирамера ацетата, также высокоэффективного при РС.
Большое значение придается передаче сигнала через дендритные клетки и микроглию при помощи особых рецепторов — toll-Like receptors (TLR). Семейство TLR играет ключевую роль в контролировании врожденного иммунного ответа к широкому спектру молекул. При аутоиммунных заболеваниях, таких как РС, наблюдается измененное реагирование TLR. Активация TLR2, TLR4, TLR7 и TLR9 значима в развитии воспаления при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите, животной модели РС, тогда как активация TLR3 защищает от развития заболевания [45]. Активация TLR2 и TLR4 может индуцировать продукцию провоспалительных цитокинов при РС [52]. Наше исследование подтвердило, что у больных РС наблюдается усиление экспрессии TLR2 и TLR4, при этом большее количество рецепторов на моноцитах и В-клетках связано с более высокой среднегодовой частотой обострений [6]. С подавлением активности данных рецепторов также связывают иммунорегуляторное действие широко используемых препаратов $-ИФН [32].
Активно участвует в иммунорегуляции при РС особый пул Т-клеток — регуляторные клетки (T-рег). Характерными маркерами Т-рег, которые позволяют идентифицировать эту субпопуляцию лимфоцитов, являются постоянная экспрессия на мембране клетки а-цепи рецептора ИЛ-2 (IL-2R2) CD25+ и экспрессия продукта гена Foxp3, который кодирует дифференцировку и функциональную активность этих клеток. Полностью фенотип регуляторных Т-лимфоцитов обозначается как CD4+CD25+Foxp3+ [4]. Это тип поддержания периферической иммунологической толерантности, опосредуемый Т-рег путем индукции анергии клонов аутореактивных Т-лимфоцитов [4]. Рассматриваются возможности повышения активности и количества этих клеток у больных РС. Контроль за клоном активированных Т-клеток может осуществлять и другая популяция регуляторных клеток — клетки NK56+bright. Эта группа естественных киллеров осуществляет элиминацию активированных клеток, и на ее активацию также направлены новые методы лечения РС (моноклональное антитело к а-цепи рецептора ИЛ-2, или даклизумаб) [33]. Даклизумаб — гуманизированное моноклональное антитело к а-субъединице рецептора ИЛ-2, одного из основных активационных цитокинов. Связывание а-цепи рецептора ИЛ-2 приводит к тому, что оставшиеся активными две части рецептора — у- и 8-цепи — функционируют как низкоаффинный рецептор, передавая сигнал в 100 раз слабее, чем рецептор с активной а-це-пью. Эта блокада подавляет ответ на вторичные стимулы, такие как аутоантигены, но при этом не страдает ответ на инфекционные агенты. Одновременные подавление активационных и стимуляция супрессорных механизмов иммунорегуляции приводят к суммированию эффекта, что явилось основой обнадеживающих клинико-МРТ резуль-
татов исследований второй и третьей фаз этого препарата как нового метода лечения РС [37].
Среди провоспалительных цитокинов активно изучается роль ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18 и ИЛ-23. Особое место занимает ИЛ-17. Имеется субпопуляция Т-клеток, продуцирующих ИЛ-17, — ^17-клетки, способные запускать аутоиммунные реакции. Взаимоотношение ^^-клеток и Т-рег определяет запуск и переход в хроническую стадию аутоиммунного воспаления при РС. ИЛ-17 индуцирует продукцию других цитокинов (например, ФНО-а) и хемокинов клетками различных типов, модулирует миграцию клеток, что подчеркивает его важную роль в индукции аутоиммунного воспаления в мозге больных РС [27]. Показано, что количество ^^-клеток в периферической крови в 7 раз выше при активном течении РС, чем при неактивном или в группе контроля (у здоровых лиц). Модуляция продукции ИЛ-17 — один из механизмов действия в-ИФН [29]. Разработан подход к снижению содержания ^17-клеток в крови путем модуляции их трафика из лимфоузлов при применении финголимода. Финголимод — один из наиболее обсуждаемых сейчас препаратов, представляющий собой химически модифицированное производное грибкового токсина мириоцина, метаболита гриба Isaria sinclairii. Препарат блокирует рецептор S1P, используя который, активированный лимфоцит выходит из лимфоузла. Затрудняется выход из лимфоузлов именно «необученных» клеток и Т1п17-клеток, которые участвуют в поддержании хронического аутоиммунного процесса при РС [23]. Широкое внедрение препарата пока ограничивают потенциальная кардиотоксичность (бра-дикардия, усиление АВ-блокады и др.), риск активации ряда инфекций [19].
Обсуждается и терапевтический потенциал нейтрализации ИЛ-17. Противовоспалительные эффекты препаратов $-ИФН традиционно связывают с блокадой матриксной металлопро-теиназы, за счет чего стабилизируется проницаемость гема-тоэнцефалического барьера (ГЭБ), и с иммуномодулирующим действием, связанным с активацией ^2- и подавлением ^-клеток [48]. Последний эффект может быть обусловлен модуляцией активности дендритных клеток и что проявляется в первую очередь с активностью ^^-клеток [48]. Высокая концентрация ИЛ-17 в сыворотке крови пациентов с ремиттирующим РС ассоциировалась с нечувствительностью к терапии $-ИФН [29]. Обсуждаются возможности прямого нейтрализующего влияния на ИЛ-17.
В то же время следует подчеркнуть, что новые подходы к терапии РС приводят к возникновению новых проблем. Важный этап развития иммунопатологического процесса составляют нарушение функции ГЭБ и проникновение активированных клеток в ЦНС. Выход лейкоцитов сосудистого русла осуществляется посредством селектин-опосредован-ной адгезии, интегрин-опосредованной адгезии, диапедеза и миграции к очагу воспаления при участии хемокинов. Один из методов патогенетического лечения РС основан на блокировке прохождения лимфоцитов через ГЭБ при связывании моноклональным антителом (натализумабом) молекулы VLA-4 на поверхности иммунной клетки [10]. Это препятствует связыванию VCAM-1 и фрагмента CS-1 фибронектина, что резко снижает способность клеток проникать через ГЭБ. Но такая изоляция мозга от иммунной системы может приводить к реактивации условно патогенных возбудителей. Одной из основных проблем использования натализумба является
риск развития прогрессирующей мультифокальной лейко-энцефалопатии из-за реактивации Х-вируса. Риск развития этого осложнения детально просчитан, и разработан комплекс мер по его предупреждению [39].
Методы иммуномодулирующей терапии, направленные на девиацию СD4+-Т-клеток в направлении ^2-типа, могут вызывать несбалансированную продукцию аутоантител. Тотальная супрессия Т-клеток при использовании моноклонального антитела к молекуле СD52 (алемтузумаб) приводила к статистически значимому снижению частоты обострений при РС и активности патологического процесса по данным MPТ [14, 24]. Алемтузумаб уменьшает количество лимфоцитов путем антиген-зависимой цитотоксичности и комплемент-опосредованного лизиса, действуя на зрелые лимфоциты, но не на предшественники. Связывание этого рецептора индуцирует повреждение Т- и В-клеток и естественных киллеров ^^клеток), что обусловливает выраженное иммуносуп-рессивное действие. Одновременно снижается активность антиген-представления и адгезии [24]. Но разное влияние этого антитела на разные популяции иммунокомпетентных клеток является причиной развития аутоиммунных заболеваний у больных РС, получающих алемтузумаб, например аутоиммунного тиреоидита или идиопатической тром-боцитопенической пурпуры с фатальной церебральной геморрагией в одном из случаев [12]. Все это ограничивает использование данного метода лечения, вероятно, как одного из препаратов второй линии лечения агрессивных и резистентных форм РС. К тому же на фоне значительного снижения проявлений воспалительного процесса сохраняется прогрессирование нейродегенеративных изменений [24]. Отчетливый иммуносупрессивный эффект миток-сантрона сопровождается снижением скорости прогрес-сирования РС, но сопряжен с большим риском развития неопластических заболеваний крови (до 1 на 100 случаев, особенно при суммарной дозе более 80 мг) и кардиоток-сическими эффектами, что существенно ограничивает длительность его применения [31].
Иммуносупрессивный эффект имеет также терифлуно-мид — пероральный ингибитор дигидрооротат-дегидроге-назы, фермента из биохимического каскада синтеза пиримидина. Блокирование этого ключевого фермента оказывает цитостатическое действие на популяции быстро делящихся клеток, таких как Т- и В-лимфоциты [41]. Его позитивные клинические эффекты в виде снижения частоты обострений и замедления прогрессирования инвалидности сопровождаются некоторыми проблемами переносимости, в частности со стороны печени и поджелудочной железы [34].
Повреждение ткани мозга при ишемических и воспалительных процессах в целом происходит по единым механизмам, различия заключаются в темпах развития и преобладании того или иного компонента [5, 50, 54]. В качестве основных механизмов рассматриваются: прямое цитоток-сическое действие антиген-специфичных CD8+-Т-клеток; повреждения, обусловленные сенсибилизированными и ^17 CD4+-Т-клетками; антитело-опосредованное аксональ-ное повреждение; макрофаг- и микроглия-индуцированные повреждения через продукцию токсических субстанций — цитокинов (лимфотоксин и ФНО-а), глутамата, протеазы и свободнорадикальных соединений [50]. Избыточное образование глутамата макрофагами и микроглией приводит к
усилению эксайтотоксичности и активации Ca2+-зависимых реакций в аксоне. Нарушение глутаматергической нейро-трансмиссии может быть обусловлено не только избыточным высвобождением глутамата из иммунокомпетентных клеток, но и нарушением функции переносчиков глутамата и структуры рецепторов. Все это отражается на механизмах клеточной активации и приводит к апоптозу клеток.
Нейропротективный эффект предполагается и у активно используемых при РС препаратов $-ИФН и глатирамера ацетата. Сейчас не вызывает сомнений, что клон индуцированных инъекциями глатирамера ацетата ^-клеток, помимо противоспалительных цитокинов, вырабатывает различные нейротрофические факторы, что также обусловливает позитивный клинический эффект препарата при длительном использовании [5, 11]. На механизмы клеточной активации влияют два новых таблетированных препарата, исследования которых при РС близки к завершению. Один из них используется в клинических исследованиях под названием BG12. Это новый препарат на основе эфиров фумаровой кислоты (ЭФК), который оказывает цитопротективное и противовоспалительное действие [55]. BG-12 — новое соединение ЭФК, которое содержит только диметилфумарат в форме микротаблеток, что улучшает переносимость. Снижение активности воспаления, нейропротективный эффект связывают с вызванной ЭФК активацией определенного звена антиоксидантной системы — Nnf2-пути. Результаты клинических исследований показали высокую эффективность BG-12 при РС [13, 34]. Второй препарат — лаквинимод. Он представляет второе поколение хинолин-3-карбоксамида и был оптимизирован для повышения эффективности и уменьшения количества нежелательных, в частности кардиотоксических, явлений. При микроматричном анализе идентифицирован комплекс NF-кB как ключевая молекулярная мишень лаквинимода (комплекс Ма, р50 и р65). За счет этого препарат уменьшает секрецию хемокинов и провоспалительных цитокинов, снижает активацию макрофагов, астроцитов и микроглии [15]. При хорошей переносимости оба препарата в клинических исследованиях второй и третьей фазы продемонстрировали высокую клиническую эффективность при РС, которая проявилась не только в снижении частоты обострений, что связано с противовоспалительным действием, но и в замедлении скорости прогрессирования дегенеративных изменений (как клинически, так и по данным МРТ) [21, 40]. Последний эффект был особенно выражен у лаквинимода [40]. Тем не менее возможности нейропротективного лечения РС пока крайне ограниченны, что делает необходимым пои« более эффективных и при этом безопасных методов лечения [53].
Заключение
Анализ современной литературы позволяет сделать вывод, что последние достижения в понимании этиологии и патог-шенеза рассеянного склероза позволяют разрабатывать и активно внедрять новые методы лечения этого заболевания. Благодаря широкому выбору препаратов во многих случаях возможно контролировать аутоимунное воспаление, существенное снижая частоту обострений и замедляя прогрессирование инвалидности. Серьезные проблемы связаны пока с коррекцией нейродегенеративных изменений.
Резюме
Цель обзора — анализ литературных источников, посвященных последним достижениям в изучении этиологии, патогенеза и методов лечения рассеянного склероза (РС).
Основные положения. В этиологии РС активно изучается роль экологических факторов, вируса Эпштейна — Барр, гиповитаминоза по витамину Д и курения. Эти внешние факторы у предрасположенных лиц могут вызывать и модулировать течение РС. Доказано, что РС является полигенным заболеванием. Последние достижения в изучении иммунопатогенеза РС связаны с изучением механизмов активации иммуно-компетентных клеток и повреждения миелина и нервных волокон. Это привело к разработке нескольких новых лекарственных средств для снижения активности как иммуноопосредованного воспаления и демиелинизации, так и нейродегенерации. Внедрены в практическую работу неврологов бета-интерфероны и глатирамера ацетат, митоксантрон, натализумаб и финголимод. В число новых препаратов, эффективность которых при РС доказана в недавних клинических исследованиях, входят алемтузумаб, терифлуномид, даклизумаб, BG12 и лаквинимод. Ключевые слова: рассеянный склероз (РС), внешние факторы риска, иммуногенетика, лечение, иммуномодуляция.
Summary
Objective of Review: To analyze published materials related to the most recent advances in the understanding of the etiology, pathogenesis, and treatment of multiple sclerosis (MS).
Key Points: Currently, specialists are actively investigating environmental factors, Epstein-Barr virus, vitamin D deficiency, and smoking as possible etiological contributors to MS. In people with a predisposition, these external factors may cause MS or modulate its course. MS has been proven to be a polygenic disease. Recent advances in the investigation of MS immunopathogenesis have provided new information about the pathways leading to the activation of immunocompetent cells and the mechanisms of myelin and nerve-fiber damage. This has led to the development of several new drugs that can reduce immune-mediated inflammation, demyelination, and neurodegeneration. Neurologists have started to use betainterferons, glatiramer acetate, mitoxantrone, natalizumab, and fingolimod. Recent clinical trials have shown that some new drugs are effective in treating MS. They include alemtuzumab, teriflunomide, daclizumab, BG12, and laquinimod. Keywords: multiple sclerosis (MS), external risk factors, immunogenetics, treatment, immunomodulation.
Литература
1. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза / Н. Н. Спирин [и др.] // Рассеянный склероз: Прил. к Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2003. Спец. вып. 2. С. 111-113.
2. Гусев Е. И. Рассеянный склероз: Руководство / Е. И. Гусев, И. А. Завалишин, А. Н. Бойко. М.: Реал Тайм, 2011. 520 с.
3. Докучаева Н. Н. Клинико-эпидемиологическое исследование рассеянного склероза в Волгограде // Н. Н. Докучаева, А. Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. № 3. С. 4-9.
4. Завалишин И. А. Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+Foxp3+ при рассеянном склерозе / И. А. Завалишин, Д. Д. Елисеева, С. Н. Быковская // Нейроиммунология. 2009. № 1. С. 35-36.
5. Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты// А. А. Габибов [и др.]// В кн.: Рассеянный склероз. Часть III/ Под ред. М. В. Угрюмова. М.: Наука, 2010. С. 382-442.
6. Роль дофамина в регуляции взаимодействия нервной и иммунной систем при рассеянном склерозе / Е. В. Орлова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2012. № 2. С. 34-40.
7. Фаворова О. О. Рассеянный склероз как полигенное заболевание: современное состояние проблемы / О. О. Фаворова, А. Н. Бойко, О. Г. Кулакова // Генетика. 2010. Т. 46. № 3. С. 302-313.
8. Фармакогеномика рассеянного склероза: ассоциация полиморфизма генов иммунного ответа с эффективностью лечения Копаксоном / Е. Ю. Царева [и др.] // Молекуляр. биология.
2011. Т. 46. № 6. С. 963-972.
9. Эффективность и переносимость глатирамера ацетата (Копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт Московского городского центра рассеянного склероза/ А. Н. Бойко [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.
2012. № 2. С. 86-92.
10. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis / C. H. Polman [et al.] // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. № 9. P. 899-910.
11. Arnon R. Neurogenesis and neuroprotection in the CNS — fundamental elements in the effect of Glatiramer acetate on treatment of autoimmune neurological disorders / R. Arnon, R. Aha-roni // Mol. Neurobiol. 2007. Vol. 36. № 3. P. 245-253.
12. Autoimmune disease after alemtuzumab treatment for multiple sclerosis in a multicenter cohort/ M. Cossburn [et al.]// Neurology. 2011. Vol. 77. № 6. P. 573-579.
13. BG-12 Phase lib Study Investigators. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase lib study / L. Kappos [et al.] // Lancet. 2008. Vol. 372. № 9648. P. 1463-1472.
14. Boyko A. N. Alemtuzumab's durable efficacy in multiple sclerosis four years after last treatment cycle / Multiple sclerosis. 2011. Vol. 17. Suppl. 10. P. S419.
15. Bruck W. Insight into the mechanism of laquinimod action / W. Bruck, C. Wegner// J. Neurol. Sci. 2011. Vol. 306. № 1-2. P. 173-179.
16. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study/ B. Banwell [et al.] // Lancet Neurol. 2007. Vol. 6. № 9. P. 773-781.
17. Combinatorial antibody library from multiple sclerosis patients reveals antibodies that cross-react with myelin basic protein and EBV antigen / A. G. Gabibov [et al.] // FASEB J. 2011. Vol. 25. № 12. P. 4211-4221.
18. Combined effects of smoking, anti-EBNA antibodies, and HLA-DRB1 *1501 on multiple sclerosis risk / K. C. Simon [et al.] // Neurology. 2010. Vol. 74. № 17. P. 1365-1371.
19. Critical appraisal of the role of fingolimod in the treatment of multiple sclerosis / C. Warnke [et al.] // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2011. Vol. 7. № 1. P. 519-527.
20. CSF nitric oxide metabolites are associated with activity and progression of multiple sclerosis / K. Rejdak [et al.] // Neurology. 2004. Vol. 63. № 8. P. 1439-14450.
21. Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase lib study / G. Comi [et al.] // Lancet. 2008. Vol. 371. № 9630. P. 20852092.
22. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis / A. E. Handel [et al.] // Nat. Rev. Neurol. 2010. Vol. 6. № 3. P. 156-166.
23. Fingolimod in multiple sclerosis: mechanisms of action and clinical efficacy / J. Ingwersen [et al.] // Clin. Immunol. 2012. Vol. 142. № 1. P. 15-24.
24. Fox E. J. Alemtuzumab in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis // Expert. Rev. Neurother. 2010. Vol. 10. № 12. P. 1789-1797.
25. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis / S. E. Baranzini [et al.] // Hum. Mol. Genet. 2009. Vol. 18. № 4. P. 767-778.
26. Genotype-Phenotype correlations in multiple sclerosis: HLA genes influence disease severity inferred by 1HMR spectroscopy and MRI
measures / D. T. Okuda [et al.] // Brain. 2009. Vol. 132. Pt. 1. P. 250-259.
27. Gold R. Interleukin-17-extended features of a key player in multiple sclerosis / R. Gold, F. Lunder// Am. J. Pathol. 2008. Vol. 172. № 1. P. 8-10.
28. Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI/ R. A. Farrell [et al.] // Neurology. 2009. Vol. 73. № 1. P. 32-38.
29. IFN-beta inhibits human Th17 cell differentiation / V. S. Ramgolam [et al.] // J. Immunol. 2009. Vol. 183. № 8. P. 5418-5427.
30. IL2RA and IL7RA genes confer susceptibility for multiple sclerosis in two independent European populations / F. Weber [et al.] // Genes Immun. 2008. Vol. 9. № 3. P. 259-263.
31. In vivo effects of mitoxantrone on the production of pro- and antiinflammatory cytokines by peripheral blood mononuclear cells of secondary progressive multiple sclerosis patients/ F. Angelucci [et al.] // Neuroimmunomodulation. 2006. Vol. 13. № 2. P. 76-81.
32. Interferon-p inhibits toll-like receptor 9 processing in multiple sclerosis / K. E. Balashov [et al.] // Ann. Neurol. 2010. Vol. 68. № 6. P. 899-906.
33. Intermediate-affinity interleukin-2 receptor expression predicts CD56(bright) natural killer cell expansion after daclizumab treatment in the CHOICE study of patients with multiple sclerosis / J. P. Sheridan [et al.] // Mult. Scler. 2011. Vol. 17. № 12. P. 1441-1448.
34. Killestein J. Oral treatment for multiple sclerosis / J. Killestein, R. A. Rudick, C. H. Polman // Lancet Neurol. 2011. Vol. 10. № 11. P. 1026-1034.
35. Koch-Henriksen N. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology / N. Koch-Henriksen, P. S. Smrensen // Lancet Neurol. 2010. Vol. 9. № 5. P. 520-532.
36. Lauer K. Environmental risk factors in multiple sclerosis // Expert Rev. Neurother. 2010. Vol. 10. № 3. P. 421-440.
37. Martin R. Anti-CD25 (daclizumab) monoclonal antibody therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis / Clin. Immunol. 2012. Vol. 142. № 1. P. 9-14.
38. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment / R. Mechelli [et al.]// Expert Rev. Clin. Immunol. 2010. Vol. 6. № 3. P. 481-490.
39. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring / L. Kappos [et al.] // Lancet Neurol. 2007. Vol. 6. № 5. P. 431-441.
40. Oral laquinimod slows disability progression and reduces severe relapses in the placebo-controlled phase III Allegro trail for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis / G. Comi [et al.] // Multiple sclerosis. 2011. Vol. 17. Suppl. 10. P. S420.
41. Palmer A. M. Teriflunomide, an inhibitor of dihydroorotate dehydrogenase for the potential oral treatment of multiple sclerosis/Curr. Opin. Investig. Drugs. 2010. Vol. 11. № 11. P. 13131323.
42. Pierrot-Deseilligny C. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? / C. Pierrot-Deseilligny, J. C. Sou-berbielle// Brain. 2010. Vol. 133. Pt. 7. P. 1869-1888.
43. Plasmacytoid dendritic cells in multiple sclerosis: chemokine and chemokine receptor modulation by interferon-beta / L. L. Aung [et al.] // J. Neuroimmunol. 2010. Vol. 226. № 1-2. P. 158-164.
44. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, D. A. Hafler [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 9. P. 851-862.
45. Role for MyD88, TLR2 and TLR9 but not TLR1, TLR4 or TLR6 in experimental autoimmune encephalomyelitis/ S. Miranda-Hernandez [et al.] // J. Immunol. 2011. Vol. 187. № 2. P. 791-804.
46. Smoking and disease progression in multiple sclerosis / B. C. Healy [et al.] // Arch. Neurol. 2009. Vol. 66. № 7. P. 858-864.
47. Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis / R. Zivadinov [et al.] // Neurology. 2009. Vol. 73. № 7. P. 504-510.
48. T helper type 1 and 17 cells determine efficacy of interferon-beta in multiple sclerosis and experimental encephalomyelitis / R. C. Axtell [et al.] // Nat. Med. 2010. Vol. 16. № 4. P. 406-412.
49. The chemokine receptors CCR5 deletion mutation is associated with MS in HLA-DR4-positive Russians / O. O. Favorova [et al.] // Neurology. 2002. Vol. 59. № 10. P. 1652-1655.
50. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis / J. M. Frischer [et al.] // Brain. 2009. Vol. 132. Pt. 5. P. 1175-1189.
51. Three allele combinations associated with multiple sclerosis / O. O. Favorova [et al.] // BMC. Med. Genet. 2006. Vol. 7. Jul. 26. P. 63-70.
52. TLR activation induces TNF-alpha production from adult neural stem/ progenitor cells / R. Covacu [et al.] // J. Immunol. 2009. Vol. 182. № 11. P. 6889-6895.
53. Trapp B. D. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? / B. D. Trapp, K. A. Nave // Annu. Rev. Neurosci. 2008. Vol. 31. P. 247-269.
54. Trapp B. Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated axons in multiple sclerosis / B. Trapp, P. K. Stys // Lancet Neurol. 2009. Vol. 8. № 3. P. 280-291.
55. Wakkee M. Drug evaluation: BG-12, an immunomodulatory dimethylfumarate / M. Wakkee, H. B. Thio // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2007. Vol. 8. № 11. P. 955-962. ■
Тактика ведения пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона
Р. Р. Богданов, А. Р. Богданов, С. В. Котов
Early Parkinson's Disease: Approaches to Patient Management
R. R. Bogdanov, A. R. Bogdanov, S. V. Kotov
Болезнь Паркинсона (БП) является неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием с преимущественной дегенерацией нейронов компактной части черной субстанции, что приводит к изменению функции базальных ганглиев в условиях дофаминергиче-ского дефицита. Средний возраст дебюта БП составляет
51 ± 10 лет. С учетом увеличения доли населения старших возрастных групп это заболевание приобретает все большую распространенность и в настоящее время является одной из актуальных проблем неврологии. В частности, после 50 лет число пациентов с БП постепенно увеличивается, в возрасте 65 лет составляя 1-2%, а к 80 годам достигая 4% населе-
