CC BY
65
ДОСТАТОЧНО ЛИ ШКАЛЫ SYNTAX ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА БОЛЬНЫХ, ПОДВЕРГАЕМЫХ ПЛАНОВЫМ ЧРЕСКОЖНЫМ КОРОНАРНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ?
Е.С. НОВИКОВА1, А.Л. КОМАРОВ1, д.м.н., Е.В. ГУСЬКОВА2, к.м.н., О.О. ШАХМАТОВА1, к.м.н., А.Д. ДЕЕВ3, к.ф.-м.н., А.Б. ДОБРОВОЛЬСКИЙ1, д.б.н., профессор, А.Н. САМКО1, д.м.н., профессор, Е.П. ПАНЧЕНКО1, д.м.н., профессор
В статье представлена сравнительная оценка современных клинико-ангиогра-фических шкал в стратификации риска больных со стабильной ИБС, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам. Обсуждаются возможности улучшения прогностической способности шкал путем добавления двух лабораторных маркеров, отражающих степень активации каскада коагуляции и адекватность антитромбоцитарной терапии, — Д-димера и ОРТ к АДФ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИБС, чрескожное коронарное вмешательство, шкала Syntax
Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) широко используются в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), в т. ч. ее стабильных проявлений. На сегодняшний день эффективность и безопасность ЧКВ изучена в многочисленных рандомизированных испытаниях и клинических регистрах, включивших в общей сложности более двух миллионов человек (Syntax [1, 2], EUROSCORE [3], NationalCathPCIdatabase [4] и др.).
Сведения о прогнозе больных, переживших плановые процедуры ЧКВ, разноречивы. Так, по данным различных источников, суммарная частота серьезных сердечно-сосудистых ос-
1 Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России
2 Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава России
3 ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России
ложнений (ССО), включая тромбоз стента, колеблется в значительном диапазоне: от 3—4% до более чем 10% в год [5—8]. Совершенно очевидно, что исходы ЧКВ определяются сочетанием множества показателей, характеризующих поражение коронарного русла (индекс Syntax), особенности выполнения эндоваску-лярного вмешательства (тип имплантированных стентов, их размер и т. п.), а также отяго-щенность в отношении «классических» сосудистых факторов риска, среди которых наибольшее значение, как известно, имеют нарушение функции почек и сахарный диабет. Следует также хорошо понимать, что результаты ЧКВ в постмаркетинговых клинических регистрах, не имеющих строгих критериев отбора больных (т. н. «all-comers population»), как правило, хуже, чем в хорошо организованных клинических испытаниях, результаты которых были взяты за основу при подаче информации
в соответствующие контролирующие организации Европы и Северной Америки.
Исследования последних десятилетий способствовали разработке концепции атерот-ромбоза и поиску коагуляционных показателей, которые бы могли рассматриваться в качестве предикторов таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт, у различных категорий больных. Особенно актуальным данный поиск может оказаться в связи с ЧКВ, выполнение которого в обязательном порядке сопровождается тром-бообразованием на поверхности атеромы, поврежденной в результате внутрисосудистого воздействия баллоном и/или стентом. Среди широкого спектра лабораторных маркеров потенциальный интерес могут представлять остаточная реактивность тромбоцитов — ОРТ (рассматриваемая многими исследователями в качестве критерия эффективности проводимой антитромбоцитарной терапии), а также Д-димер, являющийся высокочувствительным, хотя и малоспецифичным маркером актива-циии каскада свертывания и отложения фибрина.
Таким образом, круг возможностей для стратификации риска больных, подвергаемых процедурам ЧКВ, достаточно широк: от простой количественной оценки клинических, ангиографических и, возможно, некоторых лабораторных показателей (например, ОРТ) до сложных многофакторных моделей (EUROSCORE II, Syntax II и т. д.), обладающих большей прогностической ценностью. К сожалению, универсального прогностического инструмента пока не разработано и, как указано в рекомендациях по реваскуляризации миокарда Европейского кардиологического общества (ЕКО) [6], нет достаточных оснований для того, чтобы отдать предпочтение какой-либо одной шкале для оценки риска у конкретного пациента. Данное утверждение особенно акту-
ально для повседневной клинической практики, в условиях которой далеко не всегда могут быть воспроизведены особенности инвазив-ных вмешательств и клинические характеристики больных, послужившие основой для создания и валидизации тех или иных шкал.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
В рамках одноцентрового проспективного регистра изучить взаимосвязь клинических, ангиографических и коагуляционных показателей с риском развития ССО у больных, подвергаемых плановым поцедурам ЧКВ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование были отобраны больные в возрасте от 34 до 85 лет со стабильной формой ишемической болезни сердца (ИБС), подвергнутые успешной плановой процедуре ЧКВ. Критерии исключения из исследования: 1) недавние тромботические эпизоды, в т. ч. острый коронарный синдром (ОКС) и ишеический инсульт/транзиторная ишемическая атака (ИИ/ТИА) менее 1 месяца назад, а также тромбоз глубоких вен/тромбоэмболия легочной артерии — менее 6 месяцев назад; 2) тяжелая стенокардия (ФК IV); 3) недостаточность кровообращения ОТНА IV; 4) заболевания, требующие постоянного приема нестероидных противовоспалительных препаратов и глюко-кортикоидов; 5) заболевания с высоким риском системных и венозных эмболий, требующие постоянного приема пероральных антикоагулянтов; 6) невозможность по каким-либо причинам назначения антиагрегантной тера-пии;7) тяжелая сопутствующая патология, способная оказать самостоятельное влияние на прогноз, в т. ч. активный онкологический процесс, выраженные нарушения функции органов дыхания, почек, печени, декомпенсиро-
ванный сахарный диабет и высокая, рефрактерная к лечению артериальная гипертония.
Медикаментозная терапия
При включении в исследование все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию согласно клиническим рекомендациям ЕКО по стабильной ишемической болезни сердца 2013 г. и рекомендациям ЕКО по рева-скуляризации миокарда 2014 г.: аспирин 75— 100 мг в сутки, клопидогрел в течение 12 месяцев после ЧКВ, статин, а при наличии дополнительных показаний — бета-блокатор, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) или антагонист к рецептору ангио-тензина (АРА). При недостаточном антианги-нальном и/или гипотензивном эффекте к терапии добавляли нитраты, антагонисты кальция, ивабрадин, диуретики.
Длительность проспективного наблюдения за больными составляла не менее двух лет. В первые 12 месяцев приема двойной антитром-боцитарной терапии (ДАТТ) телефонное анкетирование проводилось 1 раз в 3—4 месяца. Плановые визиты в клинику осуществлялись через 6 и 12 месяцев после выполнения ЧКВ или ранее указанных сроков при прогрессиро-вании клинической картины ИБС. После окончания приема ДАТТ плановые визиты в клинику осуществлялись 1 раз в 12 месяцев.
Конечная точка определялась как сумма сердечно-сосудистых осложнений (ССО), включавших сердечно-сосудистую смерть, ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST, ИИ, ТИА, тромбоз периферических артерий. Шкалы для оценки прогноза пациентов, подвергаемых ЧКВ
Для стратификации риска развития ишеми-ческих осложнений был использован ряд шкал, учитывающих ангиографические, клинические показатели либо их совокупность.
1. Коронарные ангиограммы каждого пациента были проанализированы в соответствии с
алгоритмом калькулятора Syntax score (SS) путем начисления соответствующих баллов за зону стенотического поражения (стеноз коронарных артерий > 50%) и его анатомические характеристики [1].
2. Степень риска по шкале Clinical Syntax score (CSS) для каждого больного была рассчитана путем вычисления произведения количества баллов по ангиографической шкале Syntax score и шкале ACEF [2]. Расчет баллов по шкале ACEF был выполнен по формуле [3]:
Возраст (лет) / Фракция выброса ЛЖ (%) + 1 балл (если уровень креатинина до ЧКВ > 110 мкмоль/л).
3. Расчет риска неблагоприятных событий для всех пациентов также был выполнен по формуле Syntax score II (SSII), учитывающей баллы за клинические характеристики (пол, возраст, фракция выброса левого желудочка, клиренс креатинина, наличие хронической обструктивной болезни легких и/или атеро-склеротического поражения периферических артериальных бассейнов) и балл по шкале Syntax score [4].
Лабораторные исследования
Взятие венозной крови для определения уровня Д-димера выполнялось накануне проведения ЧКВ. Определение уровня Д-димера проводилось методом иммунофер-ментного анализа (ИФА) с использованием набора AsserachromD-Di (диагностика Stago, Франция).
Исследование остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ) к аденозиндифосфату (АДФ) на фоне терапии клопидогрелом проводили при плановом визите пациента в клинику через 5—12 месяцев регулярного приема препарата. Исследование ОРТ выполнялось с использованием турбидиметрического метода на агрегометре VerifyNowP2Y12 (Accumetrics,
SanDiego CAUSA). ОРТ выражалась в условных единицах реактивности Р^^.рецепторов тромбоцитов — P2Y12 reaction units (PRU).
Статистическую обработку результатов проводили с помощью статистического пакета программы GraphPadPrism 7.0, а также в системе SAS 6.12 (Statistical Analysis System). Для получения описательных характеристик изучаемых переменных использовались соответствующие процедуры SAS (MEANS, FREQ, SUMMARY, UNIVARIATE). Непрерывные переменные описаны в виде среднего значения (Мср) и стандартного отклонения (SD). При сравнении данных определяли относительный риск (ОР) и 95%-ный доверительный интервал (ДИ). Статистически значимыми различия признавались при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клиническая характеристика больных
Всего в исследование было включено 188 человек, из них большинство пациентов было мужского пола (76,1%), средний возраст составил 61,4 ± 10,7 года. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.
Артериальная гипертония была диагностирована у 91,4% пациентов, 42,6% больных страдали ожирением. Сахарный диабет был выявлен у 21,3% больных, 23,4% пациентов курили на момент включения в исследование, 68,6% имели нецелевые значения уровня липидов крови (общий холестерин < 4,0 ммоль/л, ли-попротеины низкой плотности < 1,8 ммоль/л). Для большинства (88,9%) пациентов показаниями к ЧКВ была стабильная стенокардия напряжения II-III ФК; 61,7% больных перенесли в прошлом инфаркт миокарда (ИМ), у 18,1% было > 2 эпизодов ОКС в анамнезе. Коронарографические характеристики пациентов и особенности ЧКВ
Большинству больных (78,8%) коронарогра-фия (КАГ) с последующим проведением ЧКВ была выполнена радиальным доступом. Из 46 больных, которым ЧКВ выполнялось ранее, у трети больных (п = 13) причиной проведения настоящего эндоваскулярного вмешательства был гемодинамически значимый рестеноз. По данным КАГ частота выявления одно- , двух-или многососудистого поражения коронарного русла была примерно одинаковой и составила, соответственно, 30,3%, 35,1% и 34,6%. Наиболее часто встречалось поражение типа В (44,7%), поражение типа С было выявлено у 34,6% больных. Более чем в половине случаев (52,4%) было выполнено ЧКВ со стентирова-нием ствола левой коронарной или одного из сегментов передней нисходящей артерии. Имплантация двух и более стентов была выполнена у 41,5% больных (в среднем 1,6 ± 0,9 стента на одного больного). В подавляющем большинстве случаев использовались стенты с лекарственным покрытием второго поколения: покрытие Everolimus и Zotarolimus в 57,5% и 40,2% случаев соответственно.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ
Средний период проспективного наблюдения составил 3,2 ± 0,9 года. За время наблюдения у 29 больных (15,4% или 4,8/100 человек/лет) были зарегистрированы ишемиче-ские осложнения в различных сосудистых бассейнах. Наиболее частым неблагоприятным событием были эпизоды ОКС без подъема сегмента ST (п = 14) и ОКС с подъемом сегмента ST (п = 7, из них 2 случая летальных). Трое больных за время наблюдения перенесли нефатальный ИИ, и еще трое — ТИА. У двух больных произошла тромбоэмболия легочной артерии, одна из них с летальным исходом. У одного больного с сопутствующим атеросклеро-
ТАБЛИЦА 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование
Всего, п (%) 188 (100)
Возраст (М + 50) 61,4 + 10,7
Мужчины/женщины, п 143/45
Социальные факторы
Одинокое проживание, п (%) 18 (9,6)
Высшее образование, п (%) 85 (45,2)
Инвалидность, п (%) 37 (19,7)
Классические факторы риска ССЗ
Артериальная гипертония, п (%) 172 (91,4)
Сахарный диабет, п (%) 40 (21,3)
Курение
— в анамнезе, п (%) 61 (32,4)
— в настоящее время, п (%) 44 (23,4)
— общее количество, п (%) 105 (55,8)
Гиперхолестеринемия, п (%) 170 (90,4)
Ожирение, п (%) 80 (42,6)
Хроническая болезнь почек (КлКр < 60 мл/мин), п (%) 20 (10,6)
Ишемическая болезнь сердца
Стабильная стенокардия ФК II—III, п (%) 167 (88,9)
Безболевая ишемия миокарда, г (%) 21 (11,2)
ИМ в анамнезе, п (%) 116 (61,7)
Повторные ОКС в анамнезе, п (%) 34 (18,1)
Величина фракции выброса левого желудочка (М + Б0) 57,3 ± 7,1
Коронарное шунтирование в анамнезе, п (%) 21 (11,2)
ЧКВ в анамнезе, п (%) 46 (24,5)
Сопутствующая сердечно-сосудистая патология, влияющая на прогноз
Атеросклеротическое поражение аортального клапана, п (%) 12 (6,4)
Аневризма грудного/брюшного отдела аорты, п (%) 7 (3,7)
Хроническая сердечная недостаточность (МУНАШ), п (%) Ю (5,3)
Блокада левой ножки пучка Гиса, п (%) 6 (3,2)
Ишемическая болезнь мозга
ИИ/ТИА в анамнезе более 1 месяца назад, п (%) 13 (6,9)
Хирургическое вмешательство на сонных артериях в анамнезе, п (%) 5 (2,7)
Атеросклероз артерий нижних конечностей
Перемежающаяся хромота, п (%) 18 (9,5)
Хирургическое вмешательство на артериях нижних конечностей в анамнезе, п (%) 4 (2,2)
РИСУНОК 1. Шкала Syntax
A. Распределение пациентов по значениям индекса Syntax score
Б. Частота ССО в зависимости от значения индекса Syntax
Квинтили распределения Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 р для тенденции Q1->Q5
Индекс Syntax score, баллы 2—7 8-10 11-14 15—20 21-46
Частота ССО, % 2,9 20,5 14 22 17 0,02
Средняя частота ССО (Q2-Q5) 18,3%
тическим поражением периферических артерий отмечено возникновение критической ишемии нижней конечности, потребовавшей экстренной реваскуляризации в бассейне левой общей бедренной артерии.
КЛИНИКО-АНГИОГРАФИЧЕСКИЕ ШКАЛЫ И ПРОГНОЗ ПОСЛЕ ЧКВ В ОБСЛЕДОВАННОЙ КОГОРТЕ БОЛЬНЫХ
В соответствии с поставленной целью мы попытались оценить прогностическую ценность каждой исследуемой шкалы риска в отношении зарегистрированных нами ССО и выявить модель с наилучшей предсказательной способностью. Шкала Syntax
Распределение значений индекса Syntax (Syntax score, SS) носило неправильный характер со скошенной влево медианой, величина
которой составила 12 баллов (интерквинтильный размах от 7 до 19 баллов). Минимальное значение индекса по шкале составило 2 балла, максимальное — 46 баллов (рис. 1A). Среднее значение индекса составило 13,3 ± 7,7 балла.
Частота ССО возрастала при увеличении индекса Syntax: 2,9% в нижнем квинтиле против 18,3% в четырех верхних квинтилях распределения (р = 0,02) (рис. 1Б). К сожалению, предсказательная ценность шкалы Syntax, определенная в регрессионной модели Кокса, была относительно невелика: увеличение относительного риска ССО для четырех верхних в сравнении с нижним квинтилем составило 6,6 (95% ДИ 0,89—48,7; р = 0,06). Клиническая шкала Syntax
Следующим этапом исследования была оценка прогностической значимости клинической шкалы Syntax, включающей помимо ангиографических три клинических фактора риска осложнений после ЧКВ (возраст, функция почек и фракция выброса левого желудочка).
Распределение значений индекса Clinical Syntax score (CSS), как и для SS, носило неправильный характер со скошенной влево медианой, величина которой была одинаковой с медианой SS и составила 12 баллов (интерквин-тильный размах от 7 до 17 баллов). Среднее значение для значений СSS составило 14 ± 10 баллов (минимум — 2 балла, максимум — 48 баллов).
Для данной шкалы была также обнаружена тенденция к увеличению частоты ССО у боль-
РИСУНОК 2. Клиническая шкала Syntax
A. Распределение пациентов по значениям индекса Clinical Syntax score
Б. Частота ССО в зависимости от значения клинического индекса Syntax
ных 2—4 квинтилей распределения CSS по сравнению с пациентами первого квинтиля, соответственно, 18% против 5%, р = 0,05 (рис. 2). Увеличение относительного риска ССО в модели Кокса составило 4,2 (95% ДИ 1—18, р = 0,05). Шкала Syntax II
Распределение значений индекса SSII носило неправильный характер со скошенной влево медианой, величина которой составила 27 баллов (интерквин-тильный размах от 21 до 36 баллов). Среднее значение для SSII было 29 ± 10 баллов (минимум — 11 баллов, максимум — 55 баллов). Как показано на рисунке 3, наиболее неблагоприятный прогноз был у больных 4—5 квинтилей распределения SSII (отрезное значение >31 балла) по сравнению с пациентами первых трех квинтилей, соответственно, 24% и 9,7%, относительный риск в модели Кокса составил 3,9 (95% ДИ 1,7—9,1, p = 0,001).
Сравнение кривых выживаемости для групп больных высокого и низкого риска по шкале Syntax II было выполнено с помощью критерия Log-Rank. Суммарная частота ССО у лиц с высоким индексом Syntax II, попавшим в два верхних квинтиля распределения (>31), была почти в три раза выше в сравнении с остальными пациентами: 26% против 9,7%, p = 0,009 (рис. 4). Следует отметить, что кривые выживаемости начали расходиться через 6 месяцев от начала наблюдения, достоверные различия по частоте ССО сохранялись далее весь период наблюдения.
РОЛЬ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ - ОСТАТОЧНОЙ РЕАКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ К АДФ И Д-ДИМЕРА В ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА ПОСЛЕ ПЛАНОВЫХ ПРОЦЕДУР ЧКВ
Д-димер
Распределение уровней Д-димера было неправильным (резко скошенным влево). Медиана значений уровня Д-димера составила 412,1 нг/мл, минимальное значение — 102,1 нг/мл, максимальное — 3 880,3 нг/мл. Частота ССО была выше в верхнем квинтиле распределения Д-димера (значения > 783,5 нг/мл) в сравнении с четыремя нижними: соответственно, 20% против 12%, р = 0,02. Использование модели Кокса, предусматривающей соответствующую поправку на пол и возраст больных, нивелировало значимость Д-димера в отношении риска ССО, ОР составил 2,2 (95% ДИ 0,76—6,58;
РИСУНОК 3. Шкала Syntax II
A. Распределение пациентов по значениям индекса Syntax score II
Б. Частота ССО в зависимости от значения индекса Syntax II
Квинтили распределения Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 р для тенденции Q1-J.Q5
Индекс Syntax score П, баллы 11—19 20-25 26-30 31—38 39-55
Частота ССО, % 8 16 5 25 22 0,03
Среднее для 01-039,7% Среднее для 0 4-Q5 24,0%
р = 0,1). По всей видимости, это связано с зависимостью Д-димера от клинических и ан-гиографических факторов риска, отражающих «бремя» атеро-тромбоза: чем больше таких факторов, тем выше уровень Д-димера. В качестве иллюстрации этой закономерности в таблице 2 представлены средние значения уровня Д-димера в каждом из квинтелей распределения индекса SSII. Остаточная реактивность тромбоцитов к АДФ
Распределение величин ОРТ к АДФ у обследованных больных приближалось к нормальному. Медиана значений уровня ОРТ составила 187 PRU (минимум — 6 PRU, максимум — 306 PRU). У
большинства больных (61,7%) значение ОРТ укладывалось в принятый современными рекомендациями «терапевтический диапазон» ОРТ к АДФ после процедур ЧКВ (85 < PRU < 208). Значения ОРТ к АДФ в подгруппах пациентов с ССО и без таковых достоверно не различались (181,9 ± 20,6 PRU и 187,8 ± 13,2 PRU соответственно). По данным многофакторного логистического регрессионного анализа также не было обнаружено связи ОРТ к АДФ с развитием ССО. Так же как и в случае с Д-димером, имелась тенденция увеличению ОРТ по мере нарастания клинических и ангиографи-ческих факторов риска, определенных в соответствии со шкалой SSII (табл. 2).
РИСУНОК 4. Кривые дожития без развития сердечнососудистых осложнений у пациентов с высоким и низким риском ССО по шкале Syntax II
ТАБЛИЦА 2. Уровень Д-димера и остаточной реактивности тромбоцитов к АДФ в зависимости от индекса SSII
Квинтиль распределения индекса SSII Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 p для тенденции Q1^Q5
Д-Димер, среднее, мг/дл 379 ± 260,4 413,5 ± 369 574,4 ± 455,8 729,1 ± 811,4 777,1 ± 544,4 0,02
ОРТ к АДФ, PRU 159 ± 64,68 165,7 ± 67,15 173,1 ± 58,11 188,4 ± 55,79 178,7 ± 79,2 0,06
ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ ПРЕДСКАЗАТЕЛЬНОЙ ЦЕННОСТИ ШКАЛЫ SYNTAX II ПУТЕМ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО УЧЕТА УРОВНЯ Д-ДИМЕРА
Для выполнения этой задачи проводился многофакторный анализ. В модель, помимо пола, возраста и значения индекса SSII, добавляли уровень Д-димера. Оказалось, что наибольшая частота ССО была зарегистрирована в подгруппе пациентов, характеризующихся одновременно высокими значениями уровня SSII (>31 балла) и Д-димера (>783 нг/мл): ОР составил 5,9 (95°% ДИ 1,7—19,7, p = 0,004). У таких пациентов частота ССО составила 27,3% в сравнении с 10,6% в группе больных, в которой оба показателя были ниже отрезной границы (рис. 5).
ОБСУЖДЕНИЕ
Вопреки формальному термину, группа пациентов со «стабильной» ИБС характеризуется достаточно высокой частотой неблагоприятных событий, в т. ч. после эндоваскулярных вмешательств. Так, в нашем исследовании за 3,2 года 15,4% пациентов перенесли ишемиче-ские осложнения в основных артериальных бассейнах. Безусловно, практические врачи
должны иметь инструмент, позволяющий, с одной стороны, достаточно просто, а с другой — максимально точно предсказывать вероятность неблагоприятных исходов после плановых ЧКВ. Какова же оказалась предсказательная ценность уже существующих шкал и насколько они подходят для использования в когортах пациентов, подобных нашей?
Шкала Syntax учитывает только ангиогра-фические характеристики и предусматривает начисление соответствующих баллов за зону стенотического поражения и за его анатомические характеристики (диаметр, протяженность, кальциноз, тромбоз, вовлечение области бифуркации и т. д.) [2]. В рамках одноименного исследования Syntax [9] были доказаны преимущества коронарного шунтирования перед ЧКВ у лиц со сложным, «комплексным» коронарным поражением (индекс Syntax > 32), а в случае значения индекса Syntax < 22 исходы в группах коронарного шунтирования и ЧКВ оказались сопоставимы. Таким образом, данная шкала хорошо приспособлена для выбора оптимального метода реваскуляризации у многососудистых больных. В рамках этого же исследования была выявлена взаимосвязь между значением индекса Syntax и прогнозом больных, подвергнутых ЧКВ. Так, через год после процедуры суммарная частота неблаго-
РИСУНОК 5. Частота ССО в группах больных, сформированных в зависимости от уровня Д-димера и индекса Syntax II
приятных ишемических событий в группах больных, относящихся к нижнему (<22), промежуточному и верхнему (>32) терцилям распределения индекса Syntax, составила 14,7, 16,7 и 23,4% соответственно.
В нашем исследовании имелась аналогичная тенденция к увеличению риска развития тромботических осложнений по мере нарастания индекса Syntax, однако его прогностическая ценность была невысокой (р = 0,06). Во многом это связано с особенностями формирования обследованной когорты пациентов. Так, пациентов с высоким индексом Syntax было мало, и к категории высокого ан-гиографического риска ССО (SS > 32 баллов) относились только трое больных (1,6%), к категории промежуточного риска (SS 23—32 балла) — не более пятой части пациентов. Остальные 80% больных формально попадали в группу наименьшего риска неблагоприятных исходов. Соответственно, шкала, разработан-
ная на выборке пациентов с гораздо более тяжелым поражением коронарного русла, чем в нашем исследовании, могла оказаться в данном случае малоинформативной.
Однако полученные нами результаты могут иметь и другие объяснения, например недостаточную статистическую мощность проведенного исследования. Так, крупный метаана-лиз 7 исследований, включивший в общей сложности 6 508 больных [10], вполне убедительно показал, что индекс Syntax является предиктором таких событий, как смерть, инфаркт миокарда, тромбоз стента и повторная реваскуляризация коронарных артерий у пациентов, которым выполнялось ЧКВ. Важной особенностью этого метаанализа являлось то обстоятельство, что в него, так же как и в нашем исследовании, в основном вошли пациенты с невысоким значением индекса Syntax (16,7 ± 11,1 балла в сравнении с 13,3 ± 7,7 балла в нашем исследовании), индекс более 32 баллов имели не более 10% пациентов. Соответственно, в обсуждаемом масштабном мета-анализе шкала Syntax оказалась информативна даже у пациентов, преимущественно относящихся к категории низкого риска.
Другой причиной малой информативности шкалы Syntax в нашей когорте может являться стабильное течение ИБС, тогда как в одноименном исследовании Syntаx ЧКВ выполнялось в связи с нестабильной стенокардией в 28,9% случаев [9], а в вышеописанном метаана-лизе Garg S. и соавт. доля пациентов с ОКС пре-
89
вышала 50% [10]. Выборочная информативность шкалы Syntax в отношении предсказания риска смерти у пациентов после ЧКВ и ИМ с подъемом сегмента ST (но не со стабильной ИБС) была продемонстрирована в исследовании C.M. Gijsberts и соавт. [11]. Всего в данное исследование было включено 1 000 пациентов после ЧКВ: у 400 из них эндоваскулярные вмешательства выполнялись в связи с ИМ с подъемом ST, у 600 — в связи со стабильной стенокардией. У первой категории пациентов индекс Syntax являлся независимым предиктором смерти от всех причин: по данным многофакторного анализа ОР составлял 2,5 (1,7— 3,8), p < 0,001 на каждые 10 баллов индекса. У пациентов со стабильной ИБС индекс Syntax не оказывал влияния на смертность, а значимыми предикторами, напротив, оказались клинические факторы — сахарный диабет и возраст. Таким образом, вероятно, что у пациентов с ОКС прогноз в большей степени определяется состоянием коронарного русла, а у стабильных пациентов больший вклад в прогноз вносят дополнительные клинические факторы, которые ангиографическая шкала Syntax не учитывает.
По-видимому, для пациентов со стабильной ИБС целесообразнее использовать клинико-ангиографические шкалы, такие, например, как Syntax II. Действительно, в нашем исследовании основная масса пациентов имела низкие значения индекса Syntax (среднее значение 13,3 ± 7,7), что теоретически давало основание ожидать небольшую частоту ишемиче-ских осложнений. В противоположность данному предположению частота неблагоприятных событий оказалась достаточно высокой. Наиболее вероятно, что это обусловлено первостепенным влиянием на прогноз клинических факторов риска.
Согласно результатам нашего исследования, шкала Syntax II обладала наилучшей прогно-
стической ценностью у пациентов со стабильной ИБС и ЧКВ как по сравнению со шкалой Syntax, так и со шкалой Clinical Syntax, учитывающей только три клинических фактора риска. Стоит отметить, что среднее значение индекса SSII в нашей когорте было достаточно высоким — 29 ± 10 баллов. У больных двух верхних квинтелей распределения индекса SSII частота неблагоприятных событий была значительно выше, чем у пациентов из трех нижних квинтелей распределения: 9,7% против 24%, относительный риск в модели Кокса составил 3,9 (95% ДИ 1,7—9,1, p = 0,001). Похожие результаты были получены в крупном (n = 1 528) исследовании Xu и соавт., посвященном валидизации шкалы Syntax II у пациентов, которым выполнялось ЧКВ ствола ЛКА [12]. Среднее значение индекса SSII составило 25,6 ± 7,8 балла. Было показано, что уровень индекса SSII является независимым предиктором смертности после ЧКВ ствола ЛКА: ОШ на каждые 10 баллов индекса SSII составило 1,76 (95% ДИ 1,10—2,82; p = 0,02). При этом предсказательная ценность шкалы Syntax II была выше, чем других шкал (в т. ч. Syntax и Clinical Syntax).
Потенциально на частоту ишемических осложнений, помимо состояния коронарных артерий и наличия классических факторов риска ССО, могут влиять еще две группы факторов — степень активации каскада коагуляции и адекватность антитромбоцитарной терапии. В рутинной практике первое может быть оценено по уровню Д-димера, второе — по уровню остаточной реактивности тромбоцитов.
Высокую ОРТ к АДФ у пациентов с ИБС, получающих тиенопиридины, принято рассматривать как фактор риска развития ишемиче-ских событий. В исследовании GEPRESS (2014) [13] определение ОРТ в когорте 1053 больных ОКС позволяло получить дополнительную прогностическую информацию с
учетом клинических факторов риска и шкалы Syntax. В крупном мультицентровом регистре ADAPT-DES (n = 8 583) была отмечена связь высокой ОРТ > 208 PRU с тромбозом стента, однако эта зависимость была выявлена только у больных с ОКС [14]. Для стабильных больных, подвергнутых ЧКВ, связь ОРТ с тромбо-тическими осложнениями в настоящее время не доказана. В нашем исследовании уровень ОРТ к АДФ также не оказывал независимого влияния на частоту ССО. При этом отмечалась тенденция (р = 0,06) к нарастанию уровня ОРТ в каждом следующем квинтиле распределения индекса SSII.
Высокий уровень Д-димера является неспецифическим, но высокочувствительным маркером тромбозов любой локализации. Хорошо известен также факт повышения уровня Д-димера при обострениях атеротромбоза, например, в случае ОКС. У стабильных больных с атеросклеротическим поражением различной локализации нередко обнаруживается повышенный уровень Д-димера несмотря на отсутствие у них клинических признаков острого тромбоза. Содержание Д-димера нарастает с увеличением протяженности атеро-склеротического процесса и особенно велико у больных с периферическим и мультифо-кальным сосудистым поражением. Бессимптомное повышение уровня Д-димера может являться достаточно чувствительным предиктором возникновения осложнений атерот-ромбоза, что было показано ранее как нами [15], так и целым рядом авторов в хорошо организованных проспективных исследованиях, среди которых в первую очередь следует отметить исследования Aric [16], Caerphilly [17] и AtheroGene [18]. По данным этих исследований, значения Д-димера, находящиеся в верхних квинтилях распределения, ассоциировались с увеличением относительного риска ишемических событий в среднем на 30—
70%. В нашем исследовании у пациентов верхнего квинтиля распределения уровня Д-димера (значения > 783,5 нг/мл) частота ССО была почти в два раза выше в сравнении с остальными больными: соответственно, 20% против 12%, р = 0,02. Хорошо известна зависимость уровня Д-димера от возраста, пола и ряда клинических факторов, определяющих «бремя» атеротромбоза. Не удивительно, поэтому, что Д-димер не оказывал самостоятельного влияния на прогноз в модели Кокса, предусматривающей соответствующую поправку на клинические факторы риска (подробнее этот фрагмент работы освещен в работе Гусь-ковой Е.В.) [19].
Вместе с тем создается впечатление, что определение Д-димера может принести дополнительную пользу к принятой клинико-ангиографической оценке прогноза после ЧКВ. Так, по нашим данным, самый неблагоприятный прогноз был у больных с высоким индексом SSII (>31 балла) и сопутствующим повышением уровня Д-димера (>783,5 нг/мл). Таким образом, нам удалось дополнительно оптимизировать шкалу SSII, выделив среди стабильно тяжелых пациентов особую подгруппу - с активацией каскада коагуляции, характеризующуюся наиболее высоким риском ССО (по данным модели многофакторного анализа значение ОР составило 5,9, 95% ДИ 1,7-19,7, p = 0,004).
Следует, однако, отметить, что настоящая работа имела и ряд ограничений, связанных, в частности, с относительно небольшой выборкой больных и неоптимальной коррекцией классических факторов риска — курения, гиперлипидемии и т. д. Кроме того, были игнорированы ангиографиче-ские методы оценки функциональной значимости стенозов (измерение фракционного резерва кровотока). К сожалению, в обследованной когорте больных данные мето-
О ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ И ИНСУЛЬТА О
ды практически не использовались, несмотря на возможную пользу, которую они могли бы принести как при низком индексе Syntax (например, у больных с пограничными стенозами), так и при планируемой многососудистой ЧКВ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Пациенты со стабильной ИБС, подвергаемые ЧКВ, характеризуются достаточно высокой частотой неблагоприятных сосудистых событий. Оптимальным инструментом для стратификации риска у таких пациентов в рутинной практике представляется клинико-ан-гиографическая шкала Syntax II. Определение уровня Д-димера, вероятно, позволит допол-
нительно оптимизировать эту шкалу и выделить пациентов с наиболее высоким риском ишемических осложнений. В свою очередь, адекватная стратификация риска у пациентов со стабильной ИБС, которым планируется ЧКВ, должна быть направлена на решение множества практических задач, в числе которых агрессивное воздействие на модифицируемые факторы риска, дополнительная мотивация для лечения и более тщательный мониторинг состояния здоровья у больных с потенциально неблагоприятным прогнозом, выбор оптимальной тактики реваскуляризации, а также, возможно, аргументированное решение вопроса о длительности двойной антитромбо-цитарной терапии.
ИСТОЧНИКИ
1. Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP, et al. Coronary
artery bypass graft surgery vs. percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet, 2013, 381(9867): 629-638.
2. http: //www.syntaxscore.com/.
3. Nashef SA, Roques F, Michel P, Gauducheau E,
Lemeshow S, Salamon R European system for cardiac operative risk evaluation (EuroSCORE). Eur ] Cardiothorac Surg, 1999, 16(1): 9-13.
4. Peterson ED, Dai D, DeLong ER, et al. Contemporary
mortality risk prediction for percutaneous coronary intervention: results from 588,398 procedures in the National Cardiovascular Data Registry. ] Am Coll Cardiol, 2010, 55(18): 1923-1932.
5. Byrne A, Serruys PW, Baumbach A et al. Report of a
European Society of Cardiology-European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions task force on the evaluation of coronary stents in Europe: executive summary. Eur Heart], 2015 Oct 7, 36(38): 2608-20.
6. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascular-
ization The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2014 Oct 1, 35(37): 2541-619.
7. Гуськова Е.В., Панченко Е.П., Комаров А.Л., Добро-
вольский А.Б., Самко А.Н. Остаточная реактивность тромбоцитов к АДФ и риск кровотечений у больных стабильной ИБС, получающих двойную анти-тромбоцитарную терапию в связи с плановым чрескожным коронарным вмешательством. Российский кардиологический журнал, 2015, 3(119): 35-42.
8. Комаров А.Л., Илющенко Т.А., Шахматова О.О., Деев
А.Д., Самко А.Н., Панченко Е.П. Сравнительная эффективность консервативного и инвазивного лечения больных со стабильной формой ишемиче-ской болезни сердца (по результатам пятилетнего проспективного наблюдения). Кардиология, 2012, 52(8): 4-14.
9. Serruys PW, Morice MC, Kappetein AP, et al., for the
SYNTAX Investigators. Percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting for
►
severe coronary artery disease. N Engl J Med, 2009, 360: 961-72.
10. Garg S, Sarno G, Girasis C, et al. A patient-level pooled analysis assessing the impact of the SYNTAX (Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention WithTaxus and Cardiac Surgery) score on 1-year clinical outcomes in 6,508 patients enrolled in contemporary coronary stent trials. J Am Coll Cardiol Interv, 2011, 4: 645-53.
11. Gijsberts CM, Seneviratna A, Hoefer IE, et al. Inter-Ethnic Differences in Quantified Coronary Artery Disease Severity and All-Cause Mortality among Dutch and Singaporean Percutaneous Coronary Intervention Patients. PLoS One, 2015, 10(7):
e0131977. Publishedonline 2015 Jul 6. doi: 10.1371/journal.pone.0131977.
12. Xu B, GOnOreux Ph, Yang Y, et al. Validation and Comparison of the Long-Term Prognostic Capability of the SYNTAX Score-II Among 1,528 Consecutive patients Who Underwent Left Main Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol Intv, 2014, 7: 1128-37.
13. Palmerini T, Calabrffl P, Piscione F, et al. Impact of Gene Polymorphisms, Platelet Reactivity, and the SYNTAX Score on 1-Year Clinical Outcomes in Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention The GEPRESS Study. J Am Coll Cardiol Intv, 2014, 7: 1117-27.
14. Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery
implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet, 2013, 382: 614-23.
15. Komarov A, Ilyushchenko T, Dobrovolsky A et al. D-dimer, plasmin-antiplasmin complex and matrix metalloproteinase 2 as markers of cardiovascular events in patients with stable coronary disease. Abstract of the ESC Congress 2012. European Heart Journal, 2012, 33(Abstract Supplement): 305.
16. Folsom AR, Aleksic N, Park E, et al. Prospective study of fibrinolytic factors and incident coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(4): 611-617.
17. Smith A, Patterson C, Yarnell J, et al. Which hemosta-tic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study. Circulation, 2005, 112(20): 3080-3087.
18. Morange PE, Bickel C, Nicaud V, et al. Haemostatic factors and the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(12): 2793-2799.
19. Гуськова Е.В. Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.: 11-й ФОРМАТ, 2016. 24 с.
