Дослідження протизапальної та анальгетичної активності похідних 7-п-хлорбензил-8-заміщених теофіліну Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

KËIHI4HA TA EKCПEPИMEHTAЛЬHA MEДИЦИHA

© Гpигop'eвa Л. В., *CaMypa Б. A., **CaMypa I. Б., **Poмaнeнкo M. I. УДK 615. 011:547. 857. 4

rpèrop'eâa Л. В., *CaMypa Б. А., **CaMypa I. Б., **PoMaíeíKo M. I.

ДOCЛIДЖEHHЯ ПPOTИЗAПAЛЬHOÏ TA AHAЛЬГETИЧHOÏ AKTИBHOCTI ПOXIДHИX 7-//-XЛOPБEHЗИЛ-8-ЗAMIЩEHИX TEOФIЛIHУ

Xapкiвcький нaцioнaльний yнiвepcитeт iмeнi B. H. Kapaзiнa (м. Xap^) *Haцioнaльний фapмaцeвтичний yнiвepcитeт (м. Xap^) **Зaпopiзький дepжaвний мeдичний yнiвepcитeт (м. Зaпopiжжя)

Дaнa poбoтa e фpaгмeнтoм HДP «Cтвopeння нoвиx лiкapcькиx пpeпapaтiв», № дepж. peecтpaцiÏ 0103U000478.

Bcтyп. В poзпopяджeннi cyчacниx клiнiк e o6I±MP-ний apceнaл фapмaкoлoгiчниx зacoбiв для лiкyвaння зaxвopювaнь, в ocнoвi якиx лeжить бiль тa зaпaлeн-ня. Зaпaлeння зaймae знaчнe мicцe в пaтoгeнeзi piз-ниx пaтoлoгiчниx cтaнiв i e динaмiчним пpoцecoм, щo poзвивaeтьcя y вiдпoвiдь нa дiю eкзoгeннoгo чинни-кa, oбyмoвлeнoгo peaкцieю клiтoк i ткaнин, яга ви-знaчaeтьcя зaгaльнoю peaктивнicтю opгaнiзмy, pe-гyльoвaнoю нepвoвo-гopмoнaльними мexaнiзмaми. Для лiкyвaння циx xвopoб нaйчacтiшe зacтocoвyють нecтepoÏднi пpoтизaпaльнi зacoби (HПЗЗ).

Cyчacнi yявлeння пpo мexaнiзм дiÏ HПЗЗ o^a^ нiми poкaми знaчнo poзшиpилиcя в тoмy плaнi, щo пpoтизaпaльнa i aнaльгeтичнa Ïx дiя пoяcнюeтьcя нe тiльки cтyпeнeм iнгiбiцiÏ ÖOT, aлe i гaльмyвaнням xeмoтaкcиcy, aктивнocтi нeйтpoфiлiв, aнтиoкcидaнт-нoю дieю i змeншeнням пpoдyкцiÏ тoкcичниx киcнe-виx paдикaлiв, cтимyлювaнням нeйтpoфiлiв i cинтe-тaзи oкcидy aзoтy [7, 9, 16].

Бтьшють HПЗЗ e виcoкoтoкcичними, нeдocтaт-ньo eфeктивними тa мгють цiлий pяд пoбiчниx eфeк-^в. У пepeвaжнiй бiльшocтi випaдкiв нaйxapaктep-нiшим i чacтим пoбiчним eфeктoм пpи зacтocyвaннi HПЗЗ е yльцepoгeннa дiя i poзвитoк epoзивнo-ви-paзкoвoгo пpoцecy в гacтpoдyoдeнaльнiй зoнi. Зa-cтocyвaння тpaдицiйниx HПЗЗ мoжe cпpияти зaгo-cтpeнню виpaзкoвoÏ xвopoби i фopмyвaнню oднoгo з мopфoлoгiчниx cyбcтpaтiв дaнoгo cтpaждaння - ти-пoвoÏ xpoнiчнoÏ виpaзки. В дaний чac чepeз шиpoкe зacтocyвaння HПЗЗ в ктмычнм пpaктицi гacтpoпaтiÏ пpeдcтaвляють cepйoзнy мeдикo-coцiaльнy пpoблe-му [6, 8, 11]. Cepйoзнicть пpoгнoзy визнaчaeтьcя pe-aльнoю мoжливicтю ycкJlaднeння виpaзкoвoгo пpo-цecy кpoвoтeчeю aбo пepфopaцieю, щo вiднocятьcя вжe дo зaгpoзливиx для життя cтaнiв з вipoгiднicтю лeтaльниx peзyльтaтiв [10].

Oбмeжeння пpoтизaпaльнoÏ тepaпiÏ HПЗЗ O6OX клaciв - нeceлeктивними i ceлeктивними блoкaтo-paми цикJlooкcигeнaзи-2 (ÖOP2) знижують мoж-ливocтi Ïx зacтocyвaння. Toдi як нeceлeктивнi HПЗЗ тaять зaгpoзy poзвиткy виpaзкoвoÏ пopaзки yнa-cлiдoк знижeння cинтeзy гacтpoпpoтeктивниx пpo-cтaглaндинiв, ceлeктивнi блoкaтopи ÖOP2 нecyть

[email protected]

зaгpoзy poзвиткy тpoмбoлiтичниx ycкгaднeнь, зo-кpeмa iнфapктy мioкapдy [12-15].

В зв'язку з цим, пoшyк виcoкoeфeктивниx лiкap-cькиx зacoбiв з низьгаю тoкcичнicтю тa шиpoкoю фapмaкoдинaмiкoю зaлишaeтьcя aктyaльним питaн-ням cyчacнoÏ мeдицини.

Ocтaннiми poкaми пoкaзaнo, щo в тepaпeвтичниx кoнцeнтpaцiяx тeoфiлiн пpигнoблюe yтвopeння a^ тивниx фopм ки^ю i пpoдyкцiю лeйкoтpieнy-В4 aic™-вoвaними пoлiнyкJleapними нeйтpoфiлaми in vitro, a тaкoж тeoфiлiн iнгiбye пpoлiфepaцiю T-лiмфoцитiв in vitro i пpoдyкцiю лiмфoцитaми iнтepлeйкинa-2. Пpo-тизaпaльнa дiя тeoфiлiнy pocтe пpи тpивaлoмy вига-pиcтaннi пpeпapaтy [1] .

Пpoтизaпaльний eфeкт мeтилкcaнтинiв peaлiзy-eтьcя iнгiбyвaнням eкcпpeciÏ гeнiв, вiдпoвiдaльниx зa cинтeз пpoзaпaльниx цитoкинiв. Дaнi кoмп'ютepнoгo пpoгнoзy пoкaзaли нaявнicть y 7,8-дiзамiщених тeo-фтЫу пpoтизaпaльниx i aнaльгeтичниx влacтивoc-тeй [1].

У зв'язку з вищeзaзнaчeним мeтoю poбoти cтaлo дocлiджeння впливу 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy нa пepeбiг гocтpoгo зaпaльнoгo нaбpякy, викликaнoгo cyбплaнтapним ввeдeнням га-paгeнiнy y дocлiдax нa щypax.

Oб'eкт i мeтoди дocлiджeння. Oб'eктoм дocлi-джeння були 7-п-xлopбeн-зил-8-зaмiщeнi тeoфiлiнy (cпoл. 1-9). ^py^pa cинтeзoвaниx peчoвин пщ-твepджeнa зa дoпoмoгoю cyчacниx фiзикo-xiмiчниx мeтoдiв eлeмeнтнoгo aнaлiзy, УФ-, IK-, ПMP- i мac-cпeктpoмeтpичниx мeтoдiв, a чиcтoтa кoнтpoлювa-лacя мeтoдoм тoнкoшapoвoÏ xpoмaтoгpaфiÏ.

Cинтeз peчoвин здiйcнeний нa кaфeдpi 6^O-гiчнoÏ xiмiÏ i лaбopaтopнoÏ дiaгнocтики Зaпopiзькoгo дepжaвнoгo мeдичнoгo yнiвepcитeтy пiд кepiвни-цтвoм дoктopa фapмaцeвтичниx нayк, пpoфecopa H. I. Poмaнeнкo.

Aнaльгeтичнy aктивнicть дocлiджyвaниx peчoвин визнaчaли нa мoдeлi «oцтoвиx кopчiв» в дocлiдax нa бiлиx нeлiнiйниx щypax мacoю 180-190 г. Kopчi вик/м^ли внyтpiшньooчepeвинним ввeдeнням 0,75 % вoднoгo poзчинy oцтoвoÏ киcлoти в дoзi 1 мл нa 100 г мacи тiлa твapини. Пiдpaxyнoк чиcлa кopчiв пpoвoдили пpoтягoм 30 xвилин чepeз 20 xвилин пicля внyтpiшньooчepeвиннoгo ввeдeння oцтoвoÏ киcлoти. Дocлiджyвaнi пoxiднi тeoфiлiнy ввoдили

KËIHI4HA ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

внyтpiшньoшлyнкoвo за 30 xвилин дo ввeдeння oцтoвoÏ киcлoти. Koнтpoльнiй гpyпi твapин aнaлoгiч-ним шляxoм y вiдпoвiднoмy oб'eмi piдини ввoдили iзoтoнiчний poзчин нaтpiю xлopидy та твiн-80. Дiю кoжнoÏ peчoвини вивчали на 7 щypax. Змeншeння кiлькocтi кopчiв y твapин, яким ввoдили дocлiджyвaнi cпoлyки в пopiвняннi з кoнтpoльнoю гpyпoю, висту-пaлo пoкaзникoм aнaльгeтичнoÏ aктивнocтi [б]. Пpe-пapaтoм пopiвняння був викopиcтaний диклoфeнaк нaтpiю y дoзi 8,0 мг/кг. Aнaльгeтичнy aктивнicть ви-paжaли y вiдcoткax знижeння чиcлa oцтoвиx кopчiв y дocлiдниx гpyпax твapин y пopiвняннi з кoнтpoльни-ми та виpaxoвyвaли за фopмyлoю:

C - C )

КД

А =-

С

^ х100%, дe

Д

AA - анальгетична aктивнicть y %; CK - cepeдня кiлькicть «cyдoм» y кoнтpoльнiй гpyпi; CД - cepeдня кiлькicть «cyдoм» y дocлiднiй гpyпi.

Aнтиeкcyдaтивнy дiю дocлiджyвaниx peчoвин пpoвoдили на бiлиx нeлiнiйниx щypax мacoю 180-200 г на мoдeлi гocтpoгo зaпaльнoгo нaбpякy, викликaнo-га cyбплaнтapним ввeдeнням в задню лапку 0,1 мл 1 % poзчинy кapaгeнiнy. Об'ем лапки вимipювaли за дoпoмoгoю гiдpocтaтичнoгo oнкoмeтpy дo пoчaткy дocлiдy та y мoмeнт мaкcимaльнoгo poзвиткy нaбpя-ку (чepeз 4 години). Дocлiджyвaнi peчoвини ввoдили внyтpiшньoшлyнкoвo, oднopaзoвo, за 30 xвилин дo ввeдeння флoгoгeннoгo aгeнтa в дoзax 0,05 вiд ЛД50. Пpeпapaтoм пopiвняння був викopиcтaний диклoфe-нак нaтpiю y дoзi 8,0 мг/кг. Пpoтинaбpякoвий eфeкт дocлiджyвaниx peчoвин poзpaxoвyвaли y вiдcoткax пo вiднoшeнню дo кoнтpoлю за фopмyлoю:

X100,

дe

% пpигнiчeння нaбpякy _ Vk Vd ,

Vk

Vk i Vd вiдпoвiднo oб'eм лапки в кoнтpoлi i в дo-oniai [б].

Aнaльгeтичнa тa пpoтизaпaльнa aê^âmc^ в ряду 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy

Cпoлyкa № Дoзa, мг/кг Днальгетична aктивнicть Пpoтизaпaльнa активнють

Kiлькicть кopчiв M ± m % ДO кoнтpoлю Об'ем лапки M ± m % ДO кoнтpoлю

1 19,3 30,б ± 1,23* 32,3 1,4б ± 0,07 37,9

2 17,1 28,7 ± 1,11* 3б,5 1,58 ± 0,0б* 32,8

3 14,9 3б,1± 1,55* 20,1 1,б9 ± 0,07* 28,1

4 15,б 38,7 ± 1,15* 14,4 1,84 ± 0,0б* 21,7

5 14,2 24,5 ± 0,92 45,8 1,25 ± 0,07* 4б,8

б 13,4 25,3 ± 1,7б 44,0 1,32 ± 0,09* 43,8

7 19,8 42,б ± 1,11 5,8 2,14 ± 0,12* 8,9

8 18,4 34,б ± 1,51 23,5 1,7б ± 0,08* 25,1

9 20,4 3б,5 ± 1,81* 19,3 1,93 ± 0,09* 17,9

Диклoфeнaк 8,0 23,2 ± 1,9* 48,7 1,28 ± 0,14* 45,5

Koнтpoль - 45,2 ± 1,02 100 2,35 ± 0,12 -

Прим^га: * p < 0,05 вiднocнo кoнтpoлю.

Пpи пpoвeдeннi eкcпepимeнтaльниx дocлiджeнь твapини знaxoдилиcя в cтaндapтниx yмoвax згщ-нo з нopмaми i пpинципaми Диpeктиви Ради GC пo питaнняx зaxиcтy xpeбeтниx твapин, якиx вига-pиcтoвyють для eкcпepимeнтaльниx i rnnrnx науга-виx цiлeй (Cтpacбypг, 198б p.) i «Зaгaльниx eтичниx пpинципiв eкcпepимeнтiв на твapинax» (Ки'в, 2001), yзгoджeнi з вимoгaми «6вpoпeйcькoÏ кoнвeнцiÏ за-xиcтy xpeбeтниx твapин, якиx викopиcтoвyють для eкcпepимeнтaльниx i нayкoвиx цiлeй» [2, 9]. ^a™c-тичну пepeвipкy дaниx пpoвoдили з викopиcтaнням cтaндapтнoгo пaкeтy aнaлiзy пpoгpaми cтaтиcтич-нoÏ oбpoбки peзyльтaтiв вepciÏ Microsoft Office E x cel 2003. Peзyльтaти пpeдcтaвлeнi y виглядi вибipкoвoгo cepeдньoгo знaчeння ± cтaндapтнoÏ пoмилки cepeд-ньoгo знaчeння. Дocтoвipнicть вiдмiннocтeй мiж eœ-пepимeнтaльними фупами oцiнювaли за дoпoмo-гoю t-кpитepия Cт'юдeнтa i U-кpитepия УÏтнi-Maннa кoмп'ютepнoй пpoгpaми «STATISTICA® for Windows б.0» (StatSoft Inc., № A x x R712D833214 FAN5) [5]. Для ycix видiв aнaлiзy cтaтиcтичнo значущими вва-жали вiдмiннocтi пpи p < 0,05.

Peзyльтaти дocлiджeнь тa ïx oбгoвopeння. Пpeдcтaвлeнi peзyльтaти вивчeння пpoтизaпaльнoÏ aктивнocтi дocлiджyвaниx гeтepoциклiчниx пoxiдниx 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy пpивeдeнi (тaбл.). Aнaлiз дaниx cвiдчить пpo тe, щo нaйбiльш виpaжeний aнтиeкcyдaтивний eфeкт пpoявилa ^o-лука № 5 - 7-л-xлopбeнзил-8-л-гiдpoкciфeнiлeтилi дeнгiдpaзинoтeoфiлiнy, яка в дoзi 14,2 мг/кг чepeз 4 години топя ввeдeння викликала змeншeння eœ-пepимeнтaльнoгo нaбpякy лапки y щypiв на 4б,8 %.

Eкcyдaцiя poзвивaeтьcя yнacлiдoк пiдвищeння гiдpocтaтичнoгo тиcкy в кaпiляpax, та вiднocнoгo пiдвищeння кoлoÏднo-ocмoтичнoгo тиcкy в зaпaлe-нiй тканиы. В peзyльтaтi eкcyдaцiÏ yтвopюeтьcя на-бpяк в iнтepcтицiaльниx пpocтopax тканин opгaнiз-му. Такий нaбpяк виникае нaвкoлo тpaвмaтичнoгo ypaжeння шкipи aбo iншoгo зaпaльнoгo вoгнищa i е Taблиця нeвiд'eмним кoмпoнeнтoм запа-лeння i пpoявлeння peфлeктopнoÏ peaкцiÏ на xiмiчний пoдpaзнювaч. Пepeмiщeння y 8-му пoлoжeн-нi мoлeкyли 7-л-xлopбeнзил-8- л-гiдpoкciфeнiлeтилiдeнгiдp aзинoтeoфiлiнy (cпoл. 5) n-Twp oкciфeнiлeтилiдeнгiдpaзинoвo-гo фpaгмeнтa в o-гiдpoкciфeнiл eтилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. б) пpизвeлo дo змeншeння анти-eкcyдaтивнoÏ aктивнocтi. Вна-cлiдoк зaмiни y 8-му пoлoжeннi п-xлopoбeнзiлiдeнгидpaзiнoвoгo (cпoл. 5) paдикaлy на o-гщ poкcибeнзилiдeнгiдpaзинo-вий (cпoл. 1), (a-мeтил)-л-xлopбeнзилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 2) зacтyпники пpo-тизапальна aктивнicть ста-нoвилa 37,9 % i 32,8 %

KnIHNHA TA EKCПEPИMEHTAЛЬHA MEДИЦИHA

вiдпoвiднo. виpaжeнy aнтиeкcyдaтивнy дiю

нaдaють peчoвини, щo мicтять у 8-му положенш мo-лeкyли п- мeтoкciбeнзилiдeнгiдpaзинoвий (^oz. 3), п-нiтpoфeнiлeтилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 4) тa п-xлopoбeнзилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 8) зacтyпни-ки, як пpигнoблювaли poзвитoк eкcпepимeнтaльнo-го кappaгeнiнoвoгo нaбpякy лaпки y щypiв в cepeд-ньoмy нa 28,1 %, 25,1 % i 21,7 % вiдпoвiднo.

Cпoлyки 7 i 9 пpoявили тeндeнцiю дo пpигнo-блeння poзвиткy нaбpякy лaпки y щypiв в мeжax вiд 8,9 % дo 17,9 % вiдпoвiднo. Aнтиeкcyдaтивнa aктив-нicть пpeпapaтy пopiвняння дикJloфeнaкy в дoзi 8 мг/ кг cкгaлa 45,5 % (p < 0,05).

Taким чинoм, cepeд вивчeниx 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy нaйбiльш aктивнoю виявилacя cпoл. 5, aнтиeкcyдaтивнy aктивнicть якoÏ мoжнa з^ cтaвити з пpeпapaтoм пopiвняння дикJloфeнaкoм.

Вивчeння aнaльгeтичнoÏ aктивнocтi пoxiдниx 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy пpoвeдe-нo нa мoдeлi oцтoвиx cyдoм. Aнaлiз oтpимaниx pe-зyльтaтiв ^бл.) пoкaзaв, щo 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy (cпoл. 1-9) y щypiв змeншyють пpoяви peфлeктopнoÏ peaкцiÏ нa xiмiчний пoдpaзник y мeжax вiд 5,8 % дo 45,8 %.

^йб^ышу aнaльгeтичнy aктивнicть виявилa cпoлyкa № 5 - 7-п-xлopбeнзил-8-п-гiдpoкciфeнiл eтилiдeнгiдpaзинoтeoфiлiнy, яга в дoзi 14,2 мг/кг, викJlикaлa змeншeння кiлькocтi oцтoвиx кopчiв нa 45,8 % (p < 0,05). Зaмiнa y 8-y пoлoжeннi мoлeкy-ли 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy п-гiдpo кciфeнiлeтилiдeнгiдpaзинoвoгo (cпoл. 5) зaмicникa нa o-гiдpoкciфeнiлeтилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 6) i (a-мeтил)-п-xлopбeнзилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 2) paдикaли пpизвoдить дo змeншeння aнaльгeтичнo,i aктивнocтi.

Meнш виpaжeнy aнaльгeтичнy aктивнicть вияви-ли peчoвини, щo мicтять y 8-му пoлoжeннi мo-лeкyли 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy

о-гiдpoкcибeнзилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 1), п-xлopoбeнзилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 8), п-мeтoкciбeнзилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 3) тa п-мeтилбeнзилiдeнгiдpaзинoвий (cпoл. 9) зacтyпни-ки, якi виклигали y щypiв змeншeння кiлькocтi oцтoвиx кopчiв нa 32,3 %, 23,5 %, 20,1 % i 19,3 % вiдпoвiднo.

Cпoлyки 4 i 7 виявили тeндeнцiю дo пpoявy peф-лeктopнoÏ peaкцiÏ нa xiмiчний пoдpaзник. Знeбoлюю-чий eфeкт циx peчoвин знaxoдивcя y мeжax вщ 5,8 % дo 14,4 %.

Moжнa пpипycтити, щo пpoтизaпaльний i aнaль-гeтичний eфeкти впepшe cинтeзoвaниx пoxiдниx 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy peaлiзy-ютьcя зa paxyнoк iнгiбyвaння eкcпpeciÏ геыв, вщ-пoвiдaльниx зa cинтeз пpoзaпaльниx цитoкинiв i змeншeння викиду мeдiaтopiв зaпaлeння з oгpядниx клiтин [7].

Taким чинoм, cepeд вивчeниx 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy нaйбiльш aктивнoю виявилacя cпoл. 5, aнтиeкcyдaтивнy i знeбoлюючy aктивнicть якoÏ мoжнa пopiвняти з дикJloфeнaкoм.

Bиcнoвки.

1. Cпoлyкa № 5 - 7-п-xлopбeнзил-8-п-гiдpoкci фeнiлeтилiдeнгiдpaзинoтeoфiлiнy виявилa пpoти-зaпaльнy i aнaльгeтичнy дю, яку мoжнa пopiвняти з aктивнicтю диклoфeнaкa.

2. Пpoвeдeнi дocлiджeння дoзвoлили пpипy-cтити, щo пpoтизaпaльний i aнaльгeтичний eфeкти впepшe cинтeзoвaниx пoxiдниx 7-п-xлopбeнзил-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy нaйiмoвipнiшe peaлiзyютьcя зa paxyнoк iнгiбyвaння eкcпpeciÏ геыв, вiдпoвiдaльниx зa cинтeз пpoзaпaльниx цитокиыв i змeншeння викиду мeдiaтopiв зaпaлeння з oгpядниx кJliтин.

Пepcпeктиви пoдaльшиx дocлiджeнь. Пoxiднi 7-п-xлopбeнзiл-8-зaмiщeниx тeoфiлiнy е пepcпeк-тивнoю гpyпoю peчoвин для cинтeзy тa пpoвeдeнню фapмaкoлoгiчнoгo cкpинiнгy з мeтoю cтвopeння нa Ïx ocнoвi нecтepoÏдниx пpoтизaпaльниx зacoбiв.

Лiтepaтypa

1. Бeлoycoв Ю. Б. Coвpeмeнныe пpeдcтaвлeния o фapмaкoдинaмикe тeoфиллинa / Ю. Б. Бeлoycoв, C. В. Лyкьянoв, A. A. Дyxaнин // Kaчecтв. клинич. пpaктикa. - 2002. - № 3. - C. 5-8.

2. Бioeтичнa eкcпepтизa дoклiнiчниx тa iншиx нayкoвиx дocлiджeнь, щo викoнyютьcя нa твapинax : мeтoдичнi peкoмeндaцiÏ / O. Г. Peзнiкoв, A. I. Coлoвйoв, H. В. Дoбpeля, O. В. Cтeфaнoв // Вicник фapмaкoлoгiÏ тa фapмaцiÏ. - 2006. - № 7. -C. 47-61.

3. Дoклiнiчнi дocлiджeння лiкapcькиx зacoбiв / ^д peд. O. В. Cтeфaнoвa]. - K. : Aвiцeнa, 2001. - C. 433-443.

4. Kapaтeeв A. E. HПВП-accoцииpoвaннoe зaбoлeвaниe жeлyдoчнo-кишeчнoгo тpaктa пpи peвмaтизмe в Poccии / A. E. Kapaтeeв, H. H. Koнoвaлoвa, A. A. Литoвчeнкo [и дp.] // 1<лин. мeд. - 2005. - № 5. - C. 33-38.

5. Лaпaч C. H. Cтaтиcтичecкиe мeтoды в мeдикo-биoлoгичecкиx иccлeдoвaнияx c иcпoльзoвaниeм E x CEL / [C. H. Лaпaч,

A. В. Чyбeнкo, П. H. Бaбич и дp.] - K. : Mopиoн, 2000. - 320 c.

6. Moxopт M. A. no0yi< тa eкcпepимeнтaльнe вивчeння фapмaкoлoгiчниx peчoвин, якi пpoпoнyютьcя як нeнapкoтичнi aнaльгeтики / M. A. Moxop^ Л. В. Я<oвлeвa, O. M. Шaпoвaл // Дo<лiнiчнi дocлiджeння лiкapcькиx зacoбiв. Meтoдичнi pe<oмeндaцiÏ. - ^Гв, 2001. - C. 307-320.

7. Maш<oвc<ий M. Д. Лe<apcтвeнныe cpeдcтвa / M. Д. Maш<oвc<ий. - [15-e изд., пepepaб., иcпp. и дoп.]. - M. : OOO Изд^ Hoвaя вoлнa, 2009. -1206 c.

8. Hacoнoв E. Л. Ceгoдня в изyчeнии пaтoгeнeзa peвмaтичecкиx бoлeзнeй нa пepвый плaн выедят иccлeдoвaния мexa-низмoв xpoничec<oгo вocпaлeния / E. Л. Hacoнoв // Фapмaтeкa. - 2005. - № 7 - C. 10-14.

9. Hayкoвo-пpaктичнi pe<oмeндaцiÏ з yтpимaння лaбopaтopниx твapин тa poбoти з ними / Ю. M. Koжeм'якiн, O. C. Xpo-мoв, M. A. Фiлoнeнкo, Г. A. Caйфeтдiнoвa. - K. : Aвiцeннa, 2002. - 156 c.

10. Пoбoчнoe дeйcтвиe лe<apcтв / C. M. Дpoгoвoз, A. П. Гyдзeн<o, Я. A. Бутю [тa iн.]. - X. : «CÈM», 2010. - 480 c.

11. Copoцкaя В. H. Жeлyдoчнo-<ишeчныe ocлoжнeния oднa из пpичин cмepти бoльныx peвмaтичec<ими зaбoлeвaниями /

B. H. Copoцкaя, A. E. Kapaтeeв и дp. // Hayчнo-пpaктичecкaя peвмaтoлoгия. - 2005. - № 4. - C. 34-37.

КЛ1Н1ЧНА ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

12. Crofford L. J. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors / L. J. Crofford, P. E. Lipsky, P. Brooks [et al.] // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43 - P. 4-13.

13. Gislason G. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction / G. Gislason, S. Jacobsen, J. Rasmussen [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113, № 25. - P. 2906-2913.

14. Graham D. J. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclooxygenase 2 selective and non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs : nested case-control study / D. J. Graham, D. Campen, R. Hui [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 475-481.

15. Hudson M. Risk of congestive heartfailure with nonsteroidal antiinflammatory drugs and selective Cyclooxygenase 2 inhibitors : a class effect? / M. Hudson, E. Rahme, H. Richard, L. Pilote [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 57, № 33. -P. 516-523.

16. Nicola P. J. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. A population-based cohort study / H. Maradit-Kremers, C. S. Crowson [et al.] // Arthr. Rheum. - 2005. - Vol. 52. - P. 402-411.

УДК 615. 011:547. 857. 4

ДОСЛ1ДЖЕННЯ ПРОТИЗАПАЛЬНОТ ТА АНАЛЬГЕТИЧНОТ АКТИВНОСТ1 ПОХ1ДНИХ 7-Ы-ХЛОРБЕНЗИЛ-8-ЗАМ1ЩЕНИХ ТЕОФ1Л1НУ

Григор'ева Л. В., Самура Б. А., Самура I. Б., Романенко М. I.

Резюме. Виконано експериментальне дослщження залежност протизапально! та анальгетично! активное^ вщ х1м1чно1 структури у ряд1 7-п-хлорбензил-8-замщених теофтЫу. Найбтьший протизапальний i анальгетичний ефекти проявила сполука № 5 - 7-п-хлорбензил-8-п-гщрокЫфентетилщенпдразинотеофт шу, яка в дозi 14,2 мг/кг пригычуе розвиток каррагеншового набряку лапки у щурiв на 46,8 % i виявляе зне-болюючу дю в межах 45,8 %.

Похщы 7- п -хлорбензт-8-замщених теофтЫу е перспективною групою оргаычних речовин для подаль-шого проведення цтеспрямованого синтезу i достдження фармаколопчно! активной з метою створення на !х основi субстанцiй для приготування нових лкарських препаратiв.

Ключов1 слова: запалення, антиексудативна та анальгетична активнють, похщы 7-п-хлорбензил-8-замiщених теофiлiну.

УДК 615. 011:547. 857. 4

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 7-И-ХЛОРБЕНЗИЛ-8-ЗАМЕ-ЩЕННЫХ ТЕОФИЛЛИНА

Григорьева Л. В., Самура Б. А., Самура И. Б., Романенко Н. И.

Резюме. Выполнено экспериментальное исследование зависимости противовоспалительной и анальгетической активности от химической структуры в ряду 7-п-хлорбензил-8-замещенных теофил-лина. Наибольший противовоспалительный и анальгетический эффекты проявило соединение № 5 -7-п-хлорбензил-8-п-гидроксифенилэтилиденгидразинотеофиллина, которое в дозе 14,2 мг/кг угнетает развитие каррагенинового отека лапки у крыс на 46,8 % и обнаруживает обезболивающее действие в пределах 45,8 %.

Производные 7-п-хлорбензил-8-замещенных теофиллина являются перспективной группой органических веществ для последующего проведения целенаправленного синтеза и исследования фармакологической активности с целью создания на их основе субстанций для приготовления новых лекарственных препаратов.

Ключевые слова: воспаление, антиэкссудативная и анальгетическая активность, производные 7-п-хлорбензил-8-замещенных теофиллина.

UDC 615. 011:547. 857. 4

Study Anti-Inflammatory and Analgesic Activity of Derivatives of 7-P-Chlorobenzyl-8-Substituted Theophylline

Grigorieva L. V., Samura B. A., Samura I. B., Romanenko N. I.

Abstract. The presented results indicate that the most pronounced effect was antie x udative compound number 5 - 7-p-chlorobenzyl-8-p-hydroxyphenylethylidenhydrazinotheophylline, is a dose of 14.2 mg/kg 4 hours after administration caused a reduction in the e x perimental rat paw edema by 46.8 %. Moving in the 8th position of the molecule 7-p-chlorobenzyl-8-p- hydroxyphenylethylidenhydrazinotheophylline (comp. 5) hydroxyphenylethylidenhydrazine p-fragment of o-hydroxyphenylethylidenhydrazine (comp. 6) reduced the anti-e x udative activity.

Because replacement 8th position p-chlorobenzylidenhydrazine (comp. 5) on the o-radical hydroxybenzyliden hydrazine (comp. 1), (a-methyl)-p-chlorobenzyliden hydrazine (comp. 2) substituents inflammatory activity was 37.9 % and 32.8 % respectively. Antie x udative less pronounced effect is the substance contained in the 8th position of the molecule p-methoxybenzylidenhydrazine (comp. 3), p-nitrophenylethylidenhydrazine (comp. 4) and p-chlorobenzylidenhydrazine (comp. 8) substituents which inhibits the development of e x perimental carrageenan paw edema in rats on average 28.1 %, 25.1 % and 21.7 % respectively.

KniHIHHATA EKCnEPMMEHTA^bHA MEflMUMHA

Compounds 7 and 9 showed a tendency to inhibition of paw edema in rats of between 8. 9 % and 17.9 % respectively. Antie x udative active comparator diclofenac in a dose of 8 mg/kg was 45. 5 % (p < 0.05).

Thus, among the studied 7-p-chlorobenzyl-8-substituted theophylline appeared most active comm. 5, anti-e x udative activity of which can be compared with the comparison drug diclofenac.

The study of the analgesic activity of derivatives of 7-p-chlorobenzyl-8-substituted theophylline acetic conducted writhing model. Analysis of the results showed that 7-p-chlorobenzyl-8-substituted theophylline (comp. 1-9) rats reduce manifestations refle x reaction to a chemical stimulus in the range from 5.8 % to 45.8 %.

The greatest analgesic activity manifested compound number 5 - 7-p-chlorobenzyl-8-p-hydroxyphenylethy-lidenhydrazinotheophylline, that at a dose of 14. 2 mg/kg, caused a decrease in the amount of acetic writhing on 45.8 % (p < 0.05). Substitution in the eighth position of the molecule 7-p-chlorobenzyl-8-substituted theophylline p-hydroxyphenylethylidenhydrazine (comp. 5) on the o-substituent hydroxyphenylethylidenhydrazine (comp. 6) and (a-methyl)-p-chlorobenzylidenhydrazine (comp. 2) leads radicals to reduce analgesic activity.

Compounds 4 and 7 tendency to be found the refle x response to a chemical stimulus. The analgesic effect of these substances is in the range from 5.8 % to 14.4 %.

It can be assumed that the anti-inflammatory and analgesic effects of newly synthesized derivatives of 7-p-chlorobenzyl-8-substituted theophylline sold by inhibiting e x pression of genes responsible for the synthesis of pro-inflammatory cytokines and decrease emissions inflammatory mediators from mast cells.

Thus, among the studied 7-p-chlorobenzyl-8-substituted theophylline appeared most active comp. 5, anti-e x udative and analgesic activity which can perform compared with diclofenac.

Derivatives of 7-p-chlorobenzyl-8-substituted theophylline is a promising group of organic compounds for the subsequent conduct of purposeful synthesis and study of pharmacological activity in order to create on their basis of substances for the preparation of new drugs.

Keywords: inflammation, analgesic and anti-e x udative activity, derivatives of 7-p-chlorobenzyl-8-substituted theophylline.

Pe^H3eHT - npo$. KipeeB I. B.

CTarm Haflmw.a 27. 02. 2015 p.