Дорожная карта на пути управления качеством химико-фармацевтического производства Текст научной статьи по специальности «Прочие технологии»

Дорожная карта на пути управления качеством химико-фармацевтического производства

Обсуждается вопрос актуальности организации локального производства химико-фармацевтической продукции в целях уменьшения зависимости от импорта. Показана необходимость сочетания базовых инструментов менеджмента качества для управления качеством производства и увеличения производственных мощностей

Ю.Н. Карпова1

АО «Р-Фарм», yulia_karpova@inbox.ru

Е.Г. Хомутова2

ФГБОУ ВО «Российский технологический университет», канд. хим. наук, доцент, khomutova@mail.ru

1 специалист по клиническим исследованиям, Москва, Россия

2 профессор кафедры метрологии и стандартизации, Москва, Россия

Для цитирования: Карпова Ю.Н., Хомутова Е.Г. Дорожная карта на пути управления качеством химико-фармацевтического производства // Компетентность / Competency (Russia). — 2019. — № 5

ключевые слова

критические контрольные точки (ККТ), фармацевтическая субстанция, QFD-методология, алгоритм выявления ККТ

2013 году стартовала правительственная программа «Фарма-2020». Ее стратегическая цель — возрождение в стране фармацевтической отрасли [1, 2]. Сложно поставить под сомнение актуальность задачи обеспечения населения продуктами фармацевтического производства. Помимо присутствия на рынке необходимой номенклатуры препаратов требуется постоянно расширять их ассортимент для лечения различных заболеваний. Для этого нужно использовать научный потенциал предприятий отрасли как один из ресурсов с обязательным инвестированием в него со стороны государства и привлечением частных вложений.

Фармацевтическое производство готовых лекарственных форм напрямую зависит от качества, ассортимента и объема фармацевтических субстанций, а также вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата (лактоза, тальк, крахмал). К сожалению, до сих пор сохраняется зависимость отрасли от импортного сырья и полупродуктов. Основными экспортерами сырья являются Китай и Индия. Подорожание китайских субстанций в 5-10 раз в связи с ужесточением требований к экологической безопасности подталкивает российских производителей к организации собственного производства. В последнее время благодаря определенной господдержке ситуация улучшилась. Инвестиции позволяют фармацевтическим компаниям расширять производство за счет строительства новых площадок, реконструкции, переориентации, перевооружения цехов и инженерной инфраструктуры. Согласно данным [3-15] новые площадки по производству готовых лекарственных форм и фармацевтических субстан-

ций появятся в Пушкинском районе Санкт-Петербурга, Самарской, Тульской, Калужской, Брянской, Московской областях. Диапазон капитальных вложений в отраслевое строительство составляет от одного до шести миллиардов рублей.

Говоря о российских фармацевтических субстанциях, мы зачастую подразумеваем соединения поздних стадий синтеза или вещества, перекристаллизованные из импортного сырья [16]. Организацию полного цикла производства в рамках одной компании могут позволить себе только крупные предприятия, выпускающие высокомаржинальные препараты. Под полным циклом производства понимается выпуск и субстанции, и готового продукта одним производителем.

Опыт прошлого столетия показывает, что организовать производство полного цикла на территории одного завода крайне сложно. Для этого необходимо просчитать множество нюансов на этапе проектирования, в том числе учесть все точки улавливания выбросов, обезвреживания стоков, утилизации отходов. Примером может служить Белгородский витаминный комбинат, где реализован и синтез субстанций, и производство готовых лекарственных средств. Одна его часть — химическое предприятие, взрывоопасное производство, другая — производство готовых форм, к которому предъявляются принципиально иные требования. При этом соседство цехов с разнородными требованиями к технологическому процессу нежелательно [17].

Таким образом, наладить производство всех интермедиатов, полупродуктов в формате непрерывного процесса на одной площадке в рамках одного предприятия — задача трудная и, ско-

Компетентность / Competency (Russia) 5/2019

МЕНЕДЖМЕНТ 41

рее всего, нерентабельная. Для решения вопроса необходимо рассмотреть возможность интеграции продуктов смежных производств, в частности продуктов малотоннажной химии, для получения целевого продукта. По мнению Игоря Наркевича, привязывать производство фармсубстанции к фармацевтическому производству — тупиковый путь [16].

Фармацевтические субстанции — это продукты, полученные в ходе химического синтеза. Принимая во внимание природу продукта, производство фармацевтической субстанции можно рассматривать как организацию синтеза. Ввиду близкого родства областей целесообразно использовать объединенный термин «химико-фармацевтическое производство». В начале пути синтез проводят в условиях лаборатории, затем масштабируют и в конечном счете переносят на производственную площадку. На каждом этапе происходит изучение процесса, подбор условий, анализ влияния различных факторов. Благодаря накопленным знаниям о процессе удается выявить параметры, изменения в которых влекут за собой изменения в целевом продукте. Эти изменения могут быть как обратимыми, так и необратимыми. Мониторинг параметров процесса — важная составляющая получения качественного продукта. В ходе мониторинга происходит накопление данных, по результатам их обработки принимаются управленческие решения. Современные технологии позволяют оптимизировать процесс обработки информации, полученной из разных точек процесса.

Под точками контроля процесса понимаются те параметры, которые можно контролировать. Однако контролировать все параметры невозможно. Тотальный и абсолютный контроль приведет к рассеянию внимания и потере критических данных. Таким образом, параметры нужно дифференцировать. Принцип дифференцирования заключается в выделении параметров процесса в одну из групп: контрольные точки или критические контрольные

Параметры Процесс процесса

Точки , контроля '

CN СО ю СО

1

2

3

4

5

6

Критические контрольные точки

точки. Критические контрольные точки (ККТ) могут находиться как внутри самого процесса, так и вне его.

Внутренние ККТ могут представлять физические параметры процесса, такие как температура, давление, степень загрязнения катализатора, и химические: концентрацию основного компонента, остаточное количество растворителя, подлинность и другие. Внешние ККТ могут находиться в разных группах ресурсов, являющихся неотъемлемой частью производства в целом. В числе основных ресурсов — сырье, упаковочные материалы, персонал, помещения, оборудование, инженерные системы.

Выявление ККТ — ответственная задача. Для ее решения рекомендуется использовать доступный инструментарий, а также опыт, накопленный инженерами и специалистами в области контроля качества. На рис. 1 представлена модель, включающая два последовательных процесса: первый — сопоставление параметров мониторинга (параметры процесса) с точками контроля, второй — установление ККТ через QFD-методологию [18-22]. Данный процесс представляет собой план действий или дорожную карту для выявления ККТ.

Химико-фармацевтическую продукцию, в частности фармацевтическую субстанцию, можно отнести к товару, требования к которому определены производителем и потребителем.

На рис. 2 изображена матрица, адаптированная к химико-фармацевтическому продукту [23]. Заполнение матриц основано на теории рисков, применительно к изучаемому объекту:

Рис. 1. Дорожная карта выявления ККТ [Roadmap to identify CCP]

справка

QFD-методология (Quality Function Deployment) —

технология развертывания функции качества, основанная на построении матрицы связей, названной в соответствии со своей формой «дом качества». Структурирование функции качества является гибким методом принятия решений, использующимся при разработке товаров или услуг. По мнению создателей, QFD может помочь организации сосредоточить внимание на важнейших характеристиках новых или существующих товаров (услуг) с точки зрения отдельного клиента, сегмента рынка, компании или технологии развития. Результатами применения методики становятся понятные схемы и матрицы, которые могут быть повторно использованы для будущих товаров либо услуг

Номенклатура ИЮПАК —

система наименований химических соединений и описания науки химии в целом. Развивается и поддерживается в актуальном состоянии Международным союзом теоретической и прикладной химии — ИЮПАК (IUPAC). Правила номенклатуры органических и неорганических соединений содержатся в официальных изданиях ИЮПАК

Матрица связей:

Параметры процесса — показатели качества Центральная комната — матрица связей критических показателей качества и параметров процесса (внутренние параметры: температура, давление, скорость...)

Матрица связей:

другие параметры е ы

процесса — н в

показатели качества и

Боковая комната* ят лы ул

уа

Кумулятивные баллы

* матрица связей критических показателей качества и факторы, отличные от параметров процесса, влияющих на продукт (оборудование, персонал, инженерные системы.)

Рис. 2. Дом качества определения ККТ в технологической схеме производства химико-фармацевтической продукции [Quality house of the CCP determination in the technological scheme of chemical-pharmaceutical products production]

1 Food and Drug Administration — Агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США

это будет выражаться в оценке степени влияния параметров процесса, эквивалентного уровню риска в баллах, на показатели качества.

При заполнении матрицы 1 используется трехточечная шкала, в которой баллы — это параметры:

► 1 — незначительно влияющие на уровень риска /слабая сила взаимосвязи;

► 3 — умеренно влияющие на уровень риска / средняя сила взаимосвязи;

► 9 — сильно влияющие на уровень риска / сильная сила взаимосвязи.

Для матрицы 2 используется двухбалльная шкала:

► 1 — есть влияние / взаимосвязь;

► 0 — нет влияния / взаимосвязи.

Матрица 3, треугольная, позволяет выявить взаимосвязь и взаимовлияние внутри параметров, для нее, как и для матрицы 1, используется трехточечная шкала:

► +1 — есть влияние, увеличивающее степень риска / есть взаимосвязь;

► 0 — нет влияния / нет взаимосвязи;

► 1 — есть влияние, уменьшающее степень риска / есть взаимосвязь.

После заполнения матриц взаимосвязей переходим к расчету кумулятивных баллов. Для расчета используем формулу 1.

Максимальный уровень риска (в баллах) свидетельствует, что данный параметр оказывает значитель-

ное влияние на качество продукта. Параметры с максимальными баллами относим к критическим контрольным точкам.

Важным фактором при анализе является взаимное влияние процессов или стадий друг на друга внутри всей технологической схемы, а также параметров внутри анализируемого процесса. Если взаимное влияние параметров анализируется в треугольной матрице дома качества, то взаимное влияние процессов учитывается отдельно. Для этого в формулу расчета вводится дополнительное слагаемое. Таким образом, предлагаемая формула имеет вид:

n n

X = S(«) + S(Y) + k, (!)

i=1 i=l

где Х — уровень риска, выраженный в баллах;

а — балл из матрицы 1; Y — балл из матрицы 3; k — коэффициент влияния на процесс (1 — есть влияние / взаимосвязь и 0 — нет влияния / взаимосвязи).

По результатам анализа предлагается список параметров, которые могут быть отнесены к ККТ. В дальнейшем требуется систематический мониторинг каждого такого параметра.

Степень важности установления критических контрольных точек продемонстрируем на примере препарата «Валсартан» (препарат для лечения артериальной гипертензии) и его фармацевтической субстанции. Валсартан

(брутто-формула — C24H29N5O3) —

гетероциклическое производное,

относится к нециклическим соединениям, название по ИЮПАК — (5)-^-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-^-пентаноил-^-[2-(1Д-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил-метил]амин. Препарат был отозван с рынка из-за поступившей информации о возможном присутствии в нем канцерогенных примесей. В результате расследования агентства FDA1 в фармацевтической субстанции были выявлены примеси, которые могли возникнуть вследствие повторного использования растворителей [24]. В принципе повторное использование