CC BY
104
УДК: 616.72-002.775]-08
ДОНА (ГЛЮКОЗАМИН СУЛЬФАТ) -ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ
Е. С. Цветкова, Н. Г. Иониченок ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Международное десятилетие костно-мышечных нарушений 2000-2010 гг - глобальная акция, направленная на реализацию основной задачи - улучшение качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата [1].
Остеоартроз (ОА) - самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара, являясь одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидности, уступая в этом только ишемической болезни сердца. Современная ревматология рассматривает ОА как "гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящим к полной потере хряша и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц" [12, 15, 22].
Сложность патогенеза ОА определяется особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. Гиалиновый суставной хрящ на 98% состоит из соединительнотканного матрикса, обеспечивающего уникальные адаптационные свойства хряща, основными компонентами которого являются аркадообразно расположенные коллагеновые волокна (в основном И типа). Все остальное пространство заполнено сульфатирован-ными протеогликанами (белками с ковалентно прикрепленной по крайней мере одной цепью гликозаминоглика-на) и гиалуроновой кислотой [24]. Ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами отводится клеточным элементам хряща - хондроцитам [4, 24|. При возникновении ОА баланс нарушается в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими [24]. Значительную роль при этом играют провоспалитель-ные цитокины, прежде всего интерлейкин (ИЛ) - 1, под действием которого хондроциты продуцируют протеолити-ческие ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. При ОА происходит гиперпродукция хондроцитами циклооксигена-зы (ЦОГ) - 2, фермента, индуцирующего синтез простаг-ландинов. принимающих участие в развитии воспаления, и индуцибельной формы синтетазы оксида азота, фермента, регулирующего образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и индуцирующего апоптоз хондроцитов [7,14]. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют наличие гиперплазии и мононуклеар-ной инфильтрации синовиальной оболочки, не отличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспре-сии онкопротеинов и фактора транскрипции ^-кВ, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов; определенная связь между стойким повышением уровня СРБ и прогрессированием ОА [3. 4]. Выделение особого типа "воспалительного" ОА [37], для которого характерны стойкие утренняя скованность и синовит (нередко с выпотом в полость сустава), хроническая (в том числе ночная) боль умеренной и даже выраженной интенсивности, свилетель-
Адрес: 115552, г. Москва, Каширское шоссе 34-а, ГУ Институт ревматологии РАМН. Тел.: 114-07-12
ствуют о необходимости проведения адекватной антивоспа-лительной терапии [2. 5].
Традиционные методы лечения ОА, прежде всего, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), по-видимому, не замедляют прогрессирование болезни: в связи с чем в последние годы особое внимание уделяется изучению специфических соединений, которые могут повлиять на патогенетические механизмы, лежащие в основе развития ОА, замедлить прогрессирование болезни и отсрочить наступление инвалидности [8, 10, 14. 15, 18, 35, 381- Современное направление в терапии ОА - применение естественных компонентов матрикса, а именно гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата и глюкозаминсульфата.
Глюкозамин сульфат (ГС) - химически чистое соединение с небольшой молекулярной массой (456,42 дальтон). ГС является солью естественного аминомоносахарида гли-козамина и представляет собой ключевую молекулу в синтезе гликозаминогликанов (ГАГ) и гиалуроновой кислоты, которые в совокупности составляют протеогликаны (ПГ). В исследованиях in vitro показано, что экзогенный гликоза-мин стимулирует включение 35S4 - маркера синтеза ГАГ в хондроциты, а также усиливает синтез ГАГ в культуре клеток хряща, стимулируя in vitro и ex vivo захват 35S4 и 3Н -пролина суставным хрящом. Сульфатные эфиры боковых цепей ГАГ в составе ПГ имеют большое значение для поддержания эластичности и способности матрикса хряща удерживать воду [31].
В первых фармакологических исследованиях было показано, что глюкозамин, меченный С14, вступая в реакции биосинтеза ГАГ, стимулирует образование полноценных ПГ [30]. In vitro данный эффект был продемонстрирован на культуре хондроцитов человека [26]. Добавление ГС в культуральную среду приводило к стимуляции хондроцитов и усилению ими синтеза ПГ с нормальной полимерной структурой и образованию макромолекулярных соединений с гиалуроновой кислотой, что подтверждено исследованиями с применением методов генной технологии. В опытах по исследованию влияния ГС на экспрессию генов в хонд-роцитах было показано, что ГС почти в два раза увеличивал стабильные уровни мРНК перлекана и аггрекана, что коррелировало с повышением синтеза ПГ и коллагена [26, 30]. В недавних исследованиях установлено, что ГС дозозависимо подавляет стимулированный ИЛ-1 синтез ПГ фиб-робластами синовии, отменяет ИЛ-1 зависимую ингиби-цию синтеза гиалуроновой кислоты, коллагеназы и аггре-коназы. Получены подтверждения, что ГС подавляет индуцированный N0 апоптоз хондроцитов. В серии экспериментов in vitro на культуре клеток хряща пациента с ОА установлено, что ГС существенно увеличивал ослабленную адгезию клеток хряща с фибронектином, что представляет особый интерес, т. к. при ОА адгезия хондроцитов фибри-лированного хряща значительно снижена по сравнению с макроскопически нормальным хряшом [9,13,25,26,30].
В опытах in vitro было доказано, что хондроциты реагируют на экзогенно вводимый ГС, что было подтверждено in vivo в экспериментах с использованием цитологической системы. После парентерального и перорального применения ГС наблюдалось повышение содержания его уровня в тканях хряша. При использовании ультраструктурной тест-системы было обнаружено защитное действие ГС на хондро-
ииты - сохранение их метаболической активности. На экспериментальных моделях воспаления установлено, что ГС подавляет развитие коллагенового артрита, в том числе за счет снижения образования супероксидных радикалов макрофагами [9.11,13,16,25,30.31,39].
Анаболические и антикатаболические свойства ГС, выявленные в сериях экспериментальных исследований, дали основание для рассмотрения гипотезы о том, что ГС способен стабилизировать метаболические процессы в хряше при ОА.
Фармакокинетические свойства ГС были изучены как в экспериментальных условиях, так и у здоровых добровольцев, в результате чего было показано, что при приеме внутрь ГС хорошо всасывается (более 90%) в желудочнокишечном тракте, и абсолютная биодоступность ГС после первого прохождения через печень составляет 26%. Свободный ГС не обнаруживался в плазме в период исследования, а уровень препарата, связанного с белками плазмы, достигал пика через 8-10 часов. Период полувыведения ГС, как показали исследования, составил 6-8 часов. Концентрация ГС в плазме при внутримышечном введении в 5 раз превышала таковую при пероральном приеме [21, 31-34].
Клиническая эффективность ГС была подробно изучена в многочисленных краткосрочных исследованиях, результаты которых легли в основу мета-анализа, опубликованного Т.Е. Мс. А1ш(1оп и Т.Е. ТоууИеес! Т.Е. с соавт. [17,36]. Симптоматическое действие ГС подтверждено у более чем 6000 больных с ОА различной локализации (коленные, тазобедренные, плечевые, мелкие суставы кистей, позвоночник) при анализе 20 опубликованных (с 1966 по 1999 гг) исследований. В клинических испытаниях, где ГС использовался как монотерапия или в комбинации с НПВП, ГС достоверно превосходил плацебо и по эффект)' был сопоставим со "стандартными" НПВП [6,19,20,23,27-29]. Особенностью действия ГС в упомянутых исследованиях является быстрое начало лечебного действия и наличие последействия (до 8 нед.).
.ГУ. 1^ШБ1ег с соавт. [27] представили результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования влиянии ГС на основные клинические симптомы ОА коленных суставов и динамику рентгенологического прогрессирования у 212 больных на протяжении 3-х лет. Рентгенограммы выполнялись при полностью выпрямленном под нагрузкой веса тела суставе, в переднезаднем направлении, до исследования, через год и 3 года. Изучалась средняя цифровая оценка ширины суставной шели в медиальном отделе тибио-феморального сочленения, дополнительно с помощью лупы измеряли ширину суставной щели в самом узком месте. Клинические симптомы анализировались по индексу \VOMAC. На фоне приема плацебо наблюдалось прогрессирующее сужение суставной щели (-0,31 мм; от -0,48 до -0,13 мм, при доверительном интервале 95%). У 106 больных гонартрозом (ГА) в результате применения ГС значительного сужения суставной шели не выявлено: -0,06 мм (от -0,22 до 0,09 мм). Аналогичные результаты были получены при анализе минимальной ширины суставной щели. При оценке клинических проявлений артроза индекс \VOMAC улучшился у пациентов, принимавших ГС, в отличие от плацебо (р<0,05). Данное исследование показало, что ГС достоверно уменьшает клинические проявления ОА и предотвращает сужение суставной щели, что позволило утверждать, что ГС - препарат, модифицирующий течение заболевания.
К. Рауе1ка с соавт. [23] изучили возможность ГС влиять на течение ОА и основные симптомы болезни у 202 пациентов пациентов с гонартрозом (ГА) по критериям АСЯ, которые были рандомизированы на две группы в рамках 3х летнего плацебо-контролируемого двойного слепого исследования. Основные клинические параметры изучались по индексам ЬеяиеБпе и \VOMAC, минимальную ширину суставной щели измеряли в медиальном отделе тибио-фе-морального сочленения. Тяжесть ОА при включении в ис-
следование определялась как слабая или умеренная, средняя ширина суставной щели составляла менее 4 мм. При использовании плацебо прогрессивное сужение суставной щели за 3 года составило -0,19 мм (от -0,29 до -0,09 мм при 95% доверительном интервале). В группе ГС среднее значение ширины суставной щели не изменилось и разница между группами была значительная (р=0,001). Кроме того, сильное сужение суставной щели (>0,5 мм) в группе ГС составило 5%, а в группе плацебо 14% (р=0,05). Улучшение в группе ГС по индексу 1_едие$пе, суммарному показателю \VOMAC и его подшкалам боли, скованности и функции было значительным. При оценке переносимости ГС был признан безопасным препаратом. Авторы приходят к выводу, что долгосрочный пероральный прием ГС в течение 3-х лет может задержать естественное прогрессирование ГА.
Эффективность и безопасность внутримышечного введения ГС у 155 пациентов с ОА коленных суставов изучили А. КлНсЬеи с соавт. [28] в рандомизированном, плацебо контролируемом двойном слепом исследовании в течение 6 нед. Критерии оценки результатов основывались на индексе Ьедцевпе. Через 6 нед лечения на фоне в/м введения ГС отмечалось достоверное уменьшение симптомов по индексу Ьециевпе на 3,3 пункта (плацебо -2,0), р<0,05. Эффективность лечения в группе ГС отмечалась в 51% по сравнению с 30% в фуппе плацебо (р=0,015). Переносимость ГС была сопоставима с плацебо.
Сравнению эффективности монотерапии ГС в дозе 1500 мг/сут в сравнении с монотерапией пироксикамом в дозе 20 мг/сут, плацебо и с комбинацией ГС 1500 мг/сут и пи-роксикама 20 мг/сут было посвящено исследование Ь. С. Яоуа^ с соавт. [29] у 319 пациентов с ОА коленных суставов в течение 12 нед, с контрольным обследованием через 8 недель. Клинические параметры изучались по индексу Ьеяиевпе и боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). В результате исследования отмечено достоверное улучшение симптомов ОА в группе ГС, индекс Lequesne уменьшился на 47% на 12 нед лечения. Клиническое улучшение наступало через 2 нед лечения ГС. Достоверных различий в эффективности монотерапии ГС и комбинации ГС и пи-роксикама не отмечалась. Монотерапия пироксикамом оказалась менее эффективна, чем ГС (уменьшение индекса Ьециеэпе соответственно на 32% и 47% (р<0,005). Эффект ГС сохранялся после прекращения лечения в течение 8 нед. При оценке побочных явлений не отмечалось их существенного увеличения в группе ГС по сравнению с плацебо (14,8% и 23,7 % соответственно (р=0,16)), более выраженные неблагоприятные явления отмечались как в группе пи-роксикама в 40,9%, так и в группе с комбинацией препаратов ГС+пироксикам в 34,6% по сравнению с группой плацебо (р<0, 0001 и р=0,0023 соответственно).
При анализе переносимости ГС установлено, что по частоте и спектру побочных реакций препарт не отличается от плацебо [20, 23, 27, 29], но превосходит традиционные НПВП [19, 29]. \ЛЛ 1^оаск с соавт. изучали эффективность и безопасность ГС при лечении ОА коленных суставов у 252 пациентов в рандомизированном плацебо контролируемом двойном слепом испытании в течение 4-х нед [20]. ГС значительно превосходил плацебо в уменьшении симптомов ОА; не наблюдалось достоверных различий в развитии побочных явлений между группами. Н. Мц11ег-РазБЬепскг с соавт. в рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивался ГС в дозе 1500 мг/сут и ибупро-фен в дозе 1200 мг/сут в течение 4 нед у 199 пациентов с ОА коленных суставов. Показано, что и ГС, и ибупрофен снизили индекс Ьедиевпе на 40% после 4 нед лечения. Однако в группе ГС отмечалась гораздо лучшая перносимость, чем в группе ибупрофена. Побочные явления выявлены у 6% пациентов, принимавших ГС, по сравнению с 35% пациентов, принимавших ибупрофен (р<0, 0001) [19].
Порошок ГС для приема внутрь содержит аспартам и поэтому противопоказан пациентам с фенилкетонурией. Раствор для инъекций содержит лидокаин, поэтому проти-
вопоказан пациентам с аритмиями, острым коронарным синдромом и больным с гиперчувствительностью к лидока-ину. По результатам мета-анализа показана хорошая переносимость ГС. В основных исследованиях неблагоприятные явления возникали не более чем у 15 % пациентов при лечении ГС и плацебо, они были преходящими, слабой интенсивности и включали желудочный дискомфорт, диарею, метеоризм, тошноту. В отдельных случаях наблюдалась ги-
ЛИТЕРА ТУРА.
1. Насонова В. А., Халтаев Н. Г. Международное десятилетие болезней костей и суставов (The bone and joint Decade). Тер. архив, 2001, 5, 5-7.
2. Насонова В. А. Рациональное применение НПВП в ревматологии. РМЖ. 2002. 10, 6, 302-307.
3. Насонов Е. Л. НПВП (перспективы применения в медицине). М, 2000.
4. Насонов Е. Л. Современные направления фармакотерапии остеоартроза. Consilium medicum, 2001. 3. 9. 409414.
5. Насонов Е. Л., Насонова В. А. Фармакотерпаия боли: взгляд ревматолога. Consilium medicum, 2001. 2, 12, 509-514.
6. Цветкова Е. С.. Насонов Е. Л., Бадокин В. В. Дона-перспективный препарат для лечения остеоартроза. Российская ревматология, 1999. 5, 34-38.
7. Amin A. R., Abramson S. В. The role of nitric oxide in articular cartilaae breakdown in ostoarthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 1998, 10, 263-268.
8. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guadelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthr. Rheum.. 2000, 43, 1905-1915.
9. Bassleer C.. Rovati L,, Franchimont P. Stimulation of proteoglycan production by chondroitin sulfates in chondrocytes isolate from human osteoarthritis articular cartilage in vitro. Osteoarthrit. Cartilage, 1998, 6, 427-434.
10. Brooks P., Emery P., Evants J. F. et al. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Rheumatol.. 1999,
38. 779-788.
11. Conrozier Т.. Mathieu P.. Piperno M. et al. Glucosamin sulfate significantly reduced cartilage destruction in a rabbit model of osteoarthrotis. Arthr. Rheum.,1998, 41, 147.
12. Cremer P.. Hochberg М. C. Osteoarthritis. Lancet. 1997, 350. 503-508.
13. Dodge G. R., Hawkins D. F„ Jienez S. A. Modulation of agggrecan, MM PI, and MMP3 production by glucosamin sulfate in cultured human osteoarthritic articular chondrocytes labstract], Arthr. Rheum., 1999, 42 (suppl), S253.
14. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L. et al. Cyclooxygenase in biology and medicine. FASEB J.. 1998, 12, 1063-1073.
15. Felson D. Т.. Lawrence R. C., Dieppa P. A. et al. Osteoarthritis: new insights, part 16 the disease and its risk factors. Ann. Intern. Med., 2000, 133, 635-646.
16. Gouze J. N.. Bodji K„ Gulberti S. et al. Interleukin -1 down-regulates the expression ofglucuronosulftransferase I, a key enzyme priming glycosaminoglican biosynthesis: influence of glucosamine on interleukin -I -mediated effects in rat chondrocytes. Arthr. Rheum., 2001, 44, 351 -360.
17. Me Alindon Т. E., La Valley M. P., Gulin J. P. et al. Glucosamin and chondroitin for the treatment of osteoarthritis. A systematic qualify assessment and metaanalysis. JAMA. 2000, 283, 1469-1475.
18. Me Alindon Т. E. Glucosamine for osteoarthritis: dawn of a new era? Lancet. 2001. 357, 247-248.
19. Muller-Fassbender H., Bach G. L., Haase W. et al. Glucosamin sulfate compered to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Osteoarthrit. Cartilage, 1994, 2, 61-69.
20. Noack W.. Fischer М., Forster К. K. et al. Glucosamin sul-fat in osteoarthritis of the knee. Osteoarthrit. Cartilage. 1994, 2, 51-59.
21. Noyszewski E. A., Wroblewski K., Dodge G. R. et al.Preferentioal incorporation of glucosamin moieties of
перчувствительность в виде кожной сыпи с зудом и эритемой, бронхиальной астмы.
Таким образом, ДОНА (ГС) - эффективный препарат для лечения ОА, который влияет на течение заболевания, позволяет снизить интенсивность боли, улучшить функциональную способность сустава и замедлить прогрессирование заболевания.
Поступила 2.02.2003
chondroitin sulfates in articular cartilage explants. Arthr. Rheum., 2001, 44. 1089-1095.
22. Osteoarthritis. Brandt K. D., Doherty M., Lohmander L. S. ed Oxford Univ Press. I99S.
23. Pavelka K, Gatterova S, Olejarova M. et al. Glucosamin sulfate and delav of progression of knee osteoarthritis. Arch. Intern. Med.. 2002, 162. 2113-2123.
24. Pelleter J. P.. Martel-Pelletier J., Howell D. S. In: Koopmen ed. Arthritis and Allied Conditions. Textbook of Rheumatology. Williams & Wikins. Baltimore. 1993, 2, 1969-1984.
25. Piperno M., Reboul P., Hellio L. et al. Glucosamin sulfate modulates dysregulated functions of humen osteoarthritic chondrocytes in vitro. Osteoarthrit. Cartilage., 2000, 8, 207212.
26. Piperno M., Reboul P., Hellio L. et al.Osteoarthritis cartilage fibrillation is associated with a decrease in chodrocyte adgesion to fibronectin. Osteoarthrit. Cartilage.. 1998, 6, 393-399.
27. Reginster J. Y, Deroisy R.. Paul I. et al. Long-term effects of glucosamin sulphat on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet, 2001, 357, 251-256.
28. Reichclt A.. Foster K. K., Ficher M. et ul. efficacy and safety in intramusculer glucosamin sulfat in osteoarthritis of the knee. Aiv.neim-Forsch/Drug Research.. 1994, 44, 75-80.
29. Rovati L. C. The clinical profile of glucosaminc sulfat as a selective symptom modifying drug in osteoarthritis: current data and perspectives [abstract!, Osteoarthrit. Cartilage, 1997, 5[suppll, 72.
30. Sundy J. D., Garnett D., Thompson V. et al. Chondrocyte-mediated catabolism of aggrecan; aggreganase-dependent clevage induced by interleukin-1 or retinoic acid can be inhibited by glucosamin. Biochem. J., 1998, 335, 59-66.
31. Setnikar I., Cereda R., Pacini A. et al. Antircactive Properties of glucosamine sulfate. Arzneim-Forsch/Drug Research., 1991. 4, 2. 157-161.
32. Setnikar I.,Giachetti C., Zanolo G. et al. Absorption, distribution and excretion of radioactivity after a single intravenous or oral administration of [14 C] glucosamin to the rat. Pharmacotherap.. 1984, 3, 538-550.
33. Setnikar f.Giachetti C., Zanolo G. et al. Pharmacokinetics of glucosamine in the dog and man. Arzneim-Forsch/Drug Research., 1986, 36, 729-735.
34. Setnikar I., Rovari L. C. Absorption, distribution, metabolism and excretion of glucosamine sulfate: a review. Arzneimittelforschung., 2001, 51, 699-725.
35. Smith C.J.. Zhang Y.. Kobold C.M. et al. Pharmacological analys of cyclooxigenase-1 in inflammation. Proc. Nat. Acad. Sci., 1998, 95, I3I3-I3IS.
36. Towheed T. E.. Anastassiades T. S. Glucosamin and chondroitin for treating symptoms of osteoarthritis: evidence is widely touted but incomplete. JAMA, 2000, 283, 14831484.
37. Wolfe F., Zhao S., Lane N. Preference for nonsteroidal antiinflammatory drugs over acetaminophen by rheumatic disease patients. Arthr. Rheum., 2000, 43, 378-385.
38. Whelton A., Fort J. J., Puma J. A. et al. Cyclooxigenase-2-specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized? Controlled trial of ceiecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am. J. Ther., 2001, 8, 85-96.
39. Yaron I., Shirazi I., Judovich R. et al. Glucosamin sulfate ingibits nitric oxide and stromelysin production in cartilage cultures and reverses IL-1 inhibition of osteoarthritis articular cartilage syntesis [abstract]. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60 (suppl), 50.
