Научная статья на тему 'Доклинические исследования лекарственных средств на основе органического диспиропроизводного для терапии колоректального рака'

Доклинические исследования лекарственных средств на основе органического диспиропроизводного для терапии колоректального рака Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
74
17
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Белоглазкина А.А., Котовский Г.А., Барашкин А.А., Кунин М.А., Карпов Н.А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Доклинические исследования лекарственных средств на основе органического диспиропроизводного для терапии колоректального рака»

10

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

щее время является оптимизация метода ФДТ с целью увеличения его эффективности.

Цель исследования — оптимизировать применение фотосенсибилизатора (ФС) на основе фталоцианина цинка водорастворимых мицеллярных, липосомальных и смешанных форм, изучение их фотофизических и фотодинамических свойств.

Материалы и методы. Изготовление различных форм фталоцианина цинка: липосомальных на основе фосфоли-пидов, мицелярных на основе водорастворимых неиноген-ных полимеров и смешанных форм на основе сочетания (фосфолипидов и водорастворимых неиногенных полимеров) осуществляли методом гидратации пленки. Для экспериментов in vitro были приготовлены гомогенаты тканей головного мозга мышей (поставщик — УНУ «Питомник и виварий» ИПХФ РАН) и перевиваемой опухоли АКАТОЛ.

Результаты. Показано, что для липосомальной формы фталлоцианина цинка PcZn характерно формирование максимума поглощения со сдвигом в более длинноволновую область — 740 нм. Для смешанной формы выявлено формирование нового максимума поглощения при длине волны ближнего ИК диапазона 820 нм. Установлено, что различные формы фталлоцианина цинка имеют существенные отличия в их физико-химических свойствах, что непосредственно сказывается на их фотоактивности. Данный эффект связан со значительным влиянием поверхностно-активных веществ (ПАВ) на способность PcZn формировать разные по структуре, а значит и по свойствам агрегаты. В ходе эксперимента in vitro был обнаружен до-зозависимый эффект увеличения фотоокислительной активности в зависимости от дозы облучения и концентрации ФС. Сделано предположение о возможности получения ФС, удовлетворяющего критериям 3-го поколения, изменяя сольватную оболочку PcZn с помощью различных сочетаний ПАВ.

Заключение. Таким образом показана возможность повышения фотодинамической активности ФС в дальнем красном диапазоне спектра с помощью влияния ПАВ на структуру агрегатов ФС на примере PcZn.

А.А. Белоглазкина, Г.А. Котовский, А.А. Барашкин, М.А. Кунин, Н.А. Карпов, М.Е. Кукушкин, А.Г. Мажуга, Е.К. Белоглазкина, Н.В. Зык ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ОРГАНИЧЕСКОГО ДИСПИРОПРОИЗВОДНОГО ДЛЯ ТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия

Введение. Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смерти и инвалидизации населения развитых, а в последние годы и развивающихся стран. Несмотря на множество вариантов химиотерапии онкологических заболеваний, остается открытой задача разработки эффективной и доступной таргетной терапии. Наш подход заключается в разработке перспективной инновационной лекарственной молекулы, которая представляет собой ингибитор белок-белкового взаимодействия p53-MDM2. В клетках р53 выполняет роль регулятора жиз-

ненного цикла и отвечает за апоптоз, являясь тем самым опухолевым супрессором. MDM2 при нормальном функционировании клетки связывается с p53, ограничивая его действие, однако в опухолях имеет аномально высокую активность, в связи с чем является онкобелком. Для индукции апоптоза в раковых клетках необходимо наличие свободногор53, высвобождения которого можно достичь, если блокировать образование связи p53-MDM2.

Цель исследования — провести доклинические исследования лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний на основе ингибитора p53/MDM2.

Материалы и методы. Все целевые диспиросоединения на основе различных N-, O-содержащих гетероциклических производных легко получены на 2-й — 3-й синтетической стадии. Структуры полученных соединений установлены с помощью комплекса физико-химических методов (ЯМР, ИК, масс-спектроскопия, в случае необходимости — РСА). Биологическая активность синтезируемых ингибиторов определена в стандартном МТТ-тесте на цитотоксичность на клеточных линиях LNCap, PC3 и HCT p53 (+/+), HCT p53 и ЛЭЧ, биотестирование по проникновению соединения в клетку произведено на клеточной линии HEK с использованием красителя diSulfoCy5.

Результаты. По итогам работы разработаны синтетические подходы к созданию диспиропроизводных на основе различных гетероциклических производных, а именно: 2-тиогидантоинов, их 5-алкилированных производных, гидантоинов и оксазолонов. Получена библиотека соединений с различными заместителями, которая была исследована на цитотоксичность на клеточных линиях LNCap, PC3 и HCT p53 (+/+) и HCT p53 (-/-), а также на клеточной линии нормальных фибробластов ЛЭЧ. Исследовано проникновение данных соединений в клетку и изучен механизм гибели клетки под их воздействием.

Заключение. В рамках данной работы создана библиотека диспиропроизводных на основе гетероциклических соединений различных классов, произведено ее биотестирование. На основании связи «структуры — активность» выявлено соединение-лидер.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант № 16-33-60166.

А.П. Бер, А. Э. Мачулкин, Н. С. Воробьева,

Е.К. Белоглазкина, С.В. Ковалев, В.Э. Котелянский,

А.Г. Мажуга

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ КОНЪЮГАТОВ ПАКЛИТАКСЕЛА ДЛЯ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия

Введение. По данным мировой статистики на 2012 г., рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место по распространенности среди мужского населения (1,1 млн новых случаев). Несмотря на широкий спектр подходов к лечению этого заболевания, ни один из них не позволяет проводить эффективное лечение опухолей, имеющих метастазы, и многие из современных методов лечение обладают спектром побочных действий. Одно из решений дан-

Спецвыпуск / том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.