ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА СПЕЦИФИЧЕСКИХ ЛЕГОЧНЫХ ВАЗОДИЛАТАТОРОВ У ВЗРОСЛЫХ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

|(CC)]BY-NC-SA 4.0| ОБЗОР

Доказательная база специфических легочных вазодилататоров у взрослых с врожденными пороками сердца

А.А. ШмальцИ1'2, С.В. Горбачевский1'2

1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия;

2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация

После рассмотрения современных определений и классификации легочной гипертензии (ЛГ), ассоциированной с врожденными пороками сердца (ВПС), на основе анализа 59 клинических исследований (из них 14 - рандомизированные контролируемые исследования) зарегистрированных в Российской Федерации препаратов приводится доказательная база терапии ЛГ у взрослых с ВПС. Наличие рандомизированного контролируемого исследования бозентана BREATHE-5 и неконтролируемых исследований других препаратов стало основанием для более высокого класса и уровня доказательности бозентана (IB) по сравнению с другими препаратами (IIaC) при синдроме Эйзенменгера в действующих Европейских (ERS/ESC 2015) и обновленных Российских (2020 г.) рекомендациях по ЛГ. Согласно обновленным Европейским (ESC 2020) рекомендациям по ВПС у взрослых «пациентам с синдромом Эйзенменгера и сниженной переносимостью физической нагрузки (дистанция теста 6-минутной ходьбы <450 м) показана монотерапия антагонистами рецепторов эндотелина, а при отсутствии эффективности - комбинированная терапия (IIaB)», «пациентам низкого и промежуточного риска с корригированными простыми ВПС и прекапиллярной ЛГ рекомендуется пероральная начальная или последовательная комбинированная терапия, пациентов же высокого риска следует лечить начальной комбинацией, включающей парентеральные простаноиды (IA)», и «антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 могут быть рассмотрены у отдельных пациентов после операции Фонтена с повышенным давлением в легочной артерии/легочным сосудистым сопротивлением при отсутствии повышения конечного диастолического давления системного желудочка (IlbC)». Лишь 3 (бозентан, мацитентан и селексипаг) из 7 зарегистрированных в РФ специфических легочных вазодилататоров имеют показания «легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с ВПС и синдромом Эйзенменгера», или «легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с корригированными простыми ВПС», в инструкциях по применению.

Ключевые слова: легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, врожденные пороки сердца, специфические легочные вазодилататоры

Для цитирования: Шмальц А.А., Горбачевский С.В. Доказательная база специфических легочных вазодилататоров у взрослых с врожденными пороками сердца. Терапевтический архив. 2021; 93 (9): 1106-1116. DOI: 10.26442/00403660.2021.09.201022

_REVIEW

Evidence base for specific pulmonary vasodilators in adults with congenital heart disease

Anton A. ShmaltsH1,2, Sergey V. Gorbachevsky1,2

'Bakulev National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery, Moscow, Russia; 2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia

Abstract

After reviewing the current definitions and classification of pulmonary hypertension (PH) associated with congenital heart disease (CHD), based on an analysis of 59 clinical trials (of which 14 are randomized controlled trials) drugs registered in the Russian Federation, the evidence base for PH therapy in adults with CHD is provided. The presence of a randomized controlled trial of bosentan BREATHE-5 and uncontrolled trials of other drugs became the basis for a higher class and level of evidence of bosentan (IB) compared to other drugs (IIaC) for Eisenmenger syndrome in the current European (ERS/ESC 2015) and updated Russian (2020) guidelines. According to the updated European (ESC 2020) guidelines for congenital heart disease in adults, "in Eisenmenger patients with reduced exercise capacity (6MWT distance <450 m), a treatment strategy with initial endothelin receptor antagonist monotherapy should be considered followed by combination therapy if patients fail to improve (IIaB)", "in low- and intermediate-risk patients with repaired simple lesions and pre-capillary PH, initial oral combination therapy or sequential combination therapy is recommended and high-risk patients should be treated with initial combination therapy including parenteral prostanoids (IA)" and "endothelin receptor antagonists and phosphodiesterase 5 inhibitors may be considered in selected patients with elevated pulmonary pressure/resistance in the absence of elevated ventricular end diastolic pressure (IIbC)". Only three (bosentan, macitentan and selexipag) out of seven specific pulmonary vasodilators registered in the Russian Federation have indications for "pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease and Eisenmenger syndrome" or "pulmonary arterial hypertension associated with corrected simple congenital heart disease" in the instructions for use.

Keywords: pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension, congenital heart disease, specific pulmonary vasodilators

For citation: Shmalts AA, Gorbachevsky SV. Evidence base for specific pulmonary vasodilators in adults with congenital heart disease.

Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021; 93 (9): 1106-1116. DOI: 10.26442/00403660.2021.09.201022

Информация об авторах / Information about the authors

иШмальц Антон Алексеевич - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния хирургического лечения заболеваний сердца с прогрессирующей легочной гипертензией ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева», доц. каф. сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО. Тел.: +7(495)414-79-33; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-8937-1796

Горбачевский Сергей Валерьевич - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием хирургического лечения заболеваний сердца с прогрессирующей легочной гипертензией ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева», проф. каф. сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-4193-3320

^Anton A. Shmalts. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-8937-1796

Sergey V. Gorbachevsky. ORCID: 0000-0002-4193-3320

Согласно обновленным в 2020 г. российским и евразийским клиническим рекомендациям легочная гипертензия (ЛГ) - гемодинамическое и патофизиологическое состояние, характеризующееся повышением среднего давления в легочной артерии (ДЛА)>25 мм рт. ст. при катетеризации сердца в покое [1, 2]. Прекапиллярная ЛГ (легочная артериальная гипертензия - ЛАГ) у пациентов с бивентрику-лярной гемодинамикой - состояние, при котором среднее ДЛА>25 мм рт. ст., давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА)<15 мм рт. ст., а легочное сосудистое сопротивление (ЛСС)>3 ед. Вуда [1-5]. Посткапиллярная ЛГ при бивентрикулярной гемодинамике - состояние, при котором среднее ДЛА>25 мм рт. ст., а ДЗЛА>15 мм рт. ст. [1-5].

При врожденных пороках сердца (ВПС) с артериовеноз-ным сбросом повышенное давление в системе ЛА само по себе никак не характеризует морфологические изменения легочных сосудов, а среднее ДЛА>25 мм рт. ст. может иметь место как при увеличенном, так и при нормальным ЛСС [4, 5]. Во втором случае повышенное ДЛА не сопровождается легочной сосудистой болезнью и после коррекции ВПС нормализуется. Легочная сосудистая болезнь - состояние, проявляющееся патологическим ремоделированием с уменьшением суммарного внутреннего просвета легочных сосудов [4-9].

После операций «обхода» правых отделов сердца (двунаправленный кавопульмональный анастомоз и операция Фонтена) легочный кровоток осуществляется за счет прямого поступления крови из системных вен без участия желудочковой нагнетательной камеры, и низкое ЛСС критически важно. Общепринятого определения ЛГ при унивентрикулярной гемодинамике нет, легочной же сосудистой болезнью после операций «обхода» правых отделов сердца считают состояние, при котором ЛСС>3 ед. Вуда, а средний транспульмональный градиент (среднее ДЛА минус давление в левом предсердии) >6 мм рт. ст. [4, 5, 7, 8].

Согласно обновленной классификации VI Всемирного симпозиума (Ницца, 2018) [6, 10, 11] ЛГ при ВПС включена в четыре основные группы ЛГ из пяти выделенных (рис. 1). При ЛАГ, ассоциированной с ВПС, в зависимости от наличия и тяжести легочной сосудистой болезни на дефектах может быть артериовенозный, двунаправленный или веноартериальный (синдром Эйзенменгера) сброс [1-13]. Отдельную подгруппу составляет «ЛАГ при малых/сопутствующих дефектах», которая характеризуется тяжелой легочной сосудистой болезнью при дефектах малого размера и несущественно увеличенном легочном кровотоке. ЛАГ также может сохраняться или прогрессировать после хи-

1. ЛАГ

1.1. Идиопатическая ЛАГ

1.2. Наследуемая ЛАГ

1.3. ЛАГ, индуцированная лекарствами и токсинами

1.4. ЛАГ, ассоциированная с:

1.4.1. Заболеваниями соединительной ткани

1.4.2. ВИЧ-инфекцией

1.4.3. Портальной гипертензией

1.4.4. ВПС

1.4.5. Шистосомозом

1.5. ЛАГ с долгосрочным ответом на антагонисты кальция

1.6. ЛАГ с явными признаками венозного/капиллярного поражения

1.7. Синдром персистирующей ЛГ новорожденных 2. ЛГ при заболеваниях левых отделов сердца

2.1. ЛГ при сердечной недостаточности с сохранной ФВ ЛЖ

2.2. ЛГ при сердечной недостаточности со сниженной ФВ ЛЖ

2.3. Заболевания клапанов сердца

2.4. Врожденные/приобретенные сердечно-сосудистые заболевания с посткапиллярной ЛГ

3. ЛГ при заболеваниях легких или гипоксемии

3.1. Обструктивные заболевания легких

3.2. Рестриктивные заболевания легких

3.3. Другие заболевания легких со смешанным рестриктивным/ обструктивным характером

3.4. Гипоксия без заболеваний легких

3.5. Нарушения развития легких

4. ЛГ при обструкции ЛА 4.1. ХТЭЛГ

1. Синдром Эйзенменгера

2. ЛАГ при лево-правом сбросе

• Операбельные

• Неоперабельные

3. ЛАГ при малых/сопутствующих дефектах

4. ЛАГ после коррекции ВПС

Стенозы легочных вен

Изолированные Ассоциированные (с БЛД, недоношенностью) Трехпредсердное сердце ТАДЛВ с обструкцией оттока Митральный/аортальный стеноз (включая над-/подклапанный) Коарктация аорты

4.2.5. Врожденные стенозы ЛА

4.2. Другая обструкция ЛА

5. ЛГ с неясными и/или мультифакторными механизмами

5.1. Гематологические нарушения

5.2. Системные и метаболические заболевания

5.3. Другое

5.4. Сложные ВПС

Сегментарная ЛГ

• Отхождение ЛА от ОАП

• Отсутствие ЛА

• АЛА с ДМЖП и БАЛКА

• Гемитрункус

• Другое ЕЖС

• Неоперабельный

• Операбельный

Синдром ятагана

Рис. 1. Классификация ЛГ, ассоциированной с ВПС (по материалам VI Всемирного симпозиума по ЛГ, Ницца, 2018) [6, 10, 11].

Примечание. ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, БЛД - бронхолегочная дисплазия, ТАДЛВ - тотальный аномальный дренаж легочных вен, АЛА - атрезия легочной артерии, ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки, БАЛКА - большие аорто-легочные коллатеральные артерии.

Fig. 1. Classification of pulmonary hypertension (PH) associated with congenital heart defects (CHD) (based on the materials from the VI World Symposium on PH, Nice, 2018) [6, 10, 11].

рургической коррекции ВПС. Это возможно при поздней радикальной или паллиативной коррекции, сохраняющихся резидуальных дефектах и обусловливающей ЛАГ генетической патологии [4, 5, 7, 9, 13]. Агрессивные системно-легочные анастомозы (Ватерстоуна-Кули, центральный и др.), наложенные больным с исходно обедненным легочным кровотоком, при длительном функционировании также нередко приводят к легочной сосудистой болезни. Патогенез и клиническое течение ЛАГ при малых/сопутствующих дефектах и резидуальной ЛАГ после радикальной коррекции ВПС схожи с идиопатической ЛАГ [3-5, 9, 12, 13].

Сегментарная ЛГ может иметь место при сложных ВПС и характеризуется поражением отдельных долей и/ или сегментов легких [4, 5, 7-10, 14]. После операции Фонтена при циркуляции, обеспечиваемой единственной желудочковой камерой в двух последовательно замкнутых кругах кровообращения, легочный кровоток осуществляется за счет прямого поступления крови из системных вен, а давление в системных венах равно ДЛА [4, 5, 7-10, 12, 13]. В этих условиях даже небольшое повышение ЛСС приводит к специфическим осложнениям.

К настоящему времени завершено значительное число клинических исследований специфических легочных вазо-дилататоров у пациентов с ВПС и прекапиллярной ЛГ и/ или легочной сосудистой болезнью (табл. 1). Наибольшую доказательную базу имеет бозентан - первый зарегистрированный в мире пероральный специфический легочный вазодилататор. В обзоре будут рассмотрены наиболее значимые исследования ЛАГ-специфических препаратов у взрослых пациентов с ВПС и ЛГ. Небольшие по численности исследования в детской популяции, а также исследования, рассматривающие незарегистрированные в РФ препараты, исключены из анализа.

В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) BREATHE-5 бозентан продемонстрировал снижение ЛСС (первичная конечная точка), среднего ДЛА и увеличение дистанции теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ) у пациентов с синдромом Эйзенменгера III функционального класса (ФК) [15]. Открытая расширенная фаза исследования BREATHE-5 подтвердила прирост дистанции Т6МХ [16]. В проспективных, ретроспективных и небольших контролируемых исследованиях показана эффективность бозентана, силденафила, амбризентана, ингаляционного илопроста и селексипага у пациентов с синдромом Эйзен-менгера при «простых» и «сложных» ВПС (см. разделы 1-3 в табл. 1) [17-37]. К сожалению, РКИ MAESTRO, изучавшее у пациентов с синдромом Эйзенменгера мацитен-тан, не достигло первичной конечной точки [38].

K. Dimopoulos и соавт., 2010 [39], наблюдая 229 пациентов с синдромом Эйзенменгера в среднем 4 года, сообщили о существенно лучшей выживаемости при наличии ЛАГ-специфической терапии по сравнению с ее отсутствием. G. Diller и соавт., 2016 [40], при анализе 153 взрослых с синдромом Эйзенменгера из немецкого национального регистра подтвердили, что терапия бозентаном и/или силденафи-лом повышала выживаемость. При анализе 340 пациентов с синдромом Эйзенменгера из центров Франции S. Hascoet и соавт., 2017 [41], выявили снижение событий прогрессирова-ния ЛАГ на фоне терапии антагонистами рецепторов эндо-телина (АРЭ), ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (иФДЭ-5) и простаноидами. В метаанализе 15 клинических исследований (из них 4 РКИ) различных, в том числе незарегистрированных в РФ, ЛАГ-специфических препаратов у пациентов с синдромом Эйзенменгера Q. Li и соавт., 2019 [42], показали улучшение Т6МХ, индекса одышки по Боргу, ФК, среднего

ДЛА и ЛСС в течение 1-го года от начала терапии; для более длительной терапии аналогичные данные получены только для бозентана. Опасения относительно возможно большего снижения периферического сосудистого сопротивления по сравнению с легочным и усиления вследствие этого право-левого сброса и гипоксемии при синдроме Эйзенменгера не подтвердились [15, 23, 43, 44].

Спорным остается вопрос о целесообразности ЛАГ-специфической терапии у больных с ВПС, ЛАГ и преимущественно лево-правым сбросом. При очевидных противопоказаниях к ЛАГ-специфической терапии у операбельных пациентов (ввиду увеличения лево-правого сброса, потенцирования недостаточности кровообращения и темпов развития легочной сосудистой болезни) противоречива возможность такой терапии и у неоперабельных больных [4, 5, 9, 45]. С одной стороны, некоторое увеличение лево-правого сброса в покое и у неоперабельных пациентов может иметь отрицательные последствия; с другой стороны, рост легочного кровотока при физической нагрузке может способствовать улучшению функционального состояния и качества жизни. При наличии сообщений об успешной хирургической коррекции ранее неоперабельных или «пограничных» ВПС у взрослых после курса ЛАГ-специфической терапии (так называемый treat-and-repair подход) отношение к этой тактике остается критическим [4, 5, 7, 8, 12, 13, 39, 44, 46].

Эффективность специфической терапии при ЛАГ после радикальной бивентрикулярной коррекции «простых» ВПС показана в ходе базовых регистрационных РКИ, а также при анализе подгрупп с ВПС из этих РКИ (см. раздел 4 в табл. 1). Так, в РКИ бозентана EARLY [47] продемонстрированы снижение ЛСС (первичная конечная точка), среднего ДЛА, N-концевого фрагмента мозгового натрийуретическо-го пептида (NT-proBNP), повышение сердечного индекса (СИ) и удлинение времени до клинического ухудшения; в РКИ мацитентана SERAPHIN [48] - снижение риска про-грессирования ЛАГ (первичная конечная точка), улучшение Т6МХ и ФК, а также удлинение времени до фатального исхода или госпитализации вследствие ЛАГ. Пациенты с ре-зидуальной ЛАГ после радикальной коррекции ВПС были включены в РКИ силденафила SUPER [49], показавшее улучшение Т6МХ (первичная конечная точка), ФК, среднего ДЛА и ЛСС на фоне терапии. Улучшение Т6МХ (первичная конечная точка), индекса одышки по Боргу, ФК, ЛСС, NT-proBNP и удлинение времени до клинического ухудшения продемонстрированы в регистрационном РКИ риоци-гуата PATENT [50, 51], а снижение риска прогрессирования ЛАГ (первичная конечная точка), снижение NT-proBNP и улучшение Т6МХ - в регистрационном РКИ селексипага GRIPHON [52]. Анализ подгрупп больных с корригированными «простыми» ВПС из исследований PATENT-1 и GRIPHON подтвердил эти выводы [53, 54].

Многими авторами ЛАГ-специфическая терапия оценивалась в смешанных группах пациентов с разными формами ЛГ при ВПС (см. раздел 5 в табл. 1) [32, 36, 55-69]. В систематическом обзоре 27 исследований ЛАГ-специфических препаратов (в том числе незарегистрированных в РФ) у взрослых с ВПС D. Varela и соавт., 2018 [43], показали, что риоцигуат, бозентан, эпопростенол и силденафил улучшали функциональное состояние и гемодинамику без увеличения право-левого сброса и снижения сатурации; влияние на смертность не продемонстрировано. Метаанализ 17 исследований (из них 1 РКИ) подтвердил улучшение среднего ДЛА, ЛСС, Т6МХ, ФК и уровня насыщения крови кислородом при терапии бозентаном у пациентов с разными формами ЛАГ при ВПС (H. Kuang и соавт., 2018) [70].

Таблица 1. Клинические исследования специфических легочных вазодилататоров у взрослых с прекапиллярной ЛГ при ВПС

Table 1. Clinical studies of specific pulmonary vasodilators in adults with precapillary PH in CHD

Исследование, авторы, год публикации, дизайн

Число пациентов

Средний возраст, лет

Препарат

Фоновый препарат

Продол-житель-

ность терапии

Эффективность препарата

Раздел

BREATHE-5, N. Galiè и соавт., 2006 [15], РКИ

Продленная фаза BREATHE-5, M. Gatzoulis и соавт., 2008 [16]

M. Gatzoulis и соавт.,

2005 [17], проспективное

E. Kotlyar и соавт.,

2006 [18], проспективное

M. Kaya и соавт., 2012

[19], проспективное

Z. Zhang и соавт., 2011

[20], проспективное

E. Chau и соавт., 2007

[21], проспективное

1. Пациенты с синдромом Эйзенменгера при «простых» (ДМЖП и ДМПП) ВПС

54 37,2-44,2** Бозентан 13% - БКК 16 нед

Улучшились ЛСС****, среднее ДЛА и Т6МХ

37

10

23

23

84

37,2-45,9**

42

7 (54%)*

37

31

28

37

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Силденафил

Силденафил

Нет данных

Нет

74% - нет, 26% переключение с трепростинила или берапро-

Нет

40 нед

3 мес

*** 15мес

24 мес

Нет

Нет

12,3 мес

6 мес

Улучшился Т6МХ

Улучшились Т6МХ, Sat02 и ЭхоКГ-показатели

Улучшились ФК и SatО2, у ранее не получавших терапию - Т6МХ

Улучшились систолическое ДЛА, Т6МХ, ФК, SatО2 и функция ПЖ Улучшились Т6МХ, индекс одышки по Боргу, SatО2, ДЛА и ЛСС Улучшились систолическое и среднее ДЛА, ЛСС, ФК и 8аЮ„, Т6МХ не изменился

Раздел 2. Пациенты с синдромом Эйзенменгера при «сложных» (полная форма АВК, ТМА, ОАС, АЛА,

функционально ЕЖС) ВПС

E. Diaz-Caraballo и

соавт., 2009 [22], про- 10 36 Бозентан Нет 25 мес Улучшились Т6МХ и ФК

спективное

Раздел 3. Смешанные группы пациентов с синдромом Эйзенменгера при «простых» (ДМЖП, ДМПП, ОАП) и «сложных» (АДЛВ, полная форма АВК, ДОС от ПЖ, ТМА, КТМС, АЛА с ДМЖП и/или ОАП, дАлП, ОАС, функционально ЕЖС, цианотичные пороки после системно-легочных анастомозов или реконструкции путей оттока из ПЖ) ВПС

MAESTRO,

M. Gatzoulis и соавт., 226 32

2019 [38], РКИ

R. Ibrahim и соавт.,

2006 [23], проспек- 11 31,9

тивное

D. Poindron и соавт.,

2006 [24], ретроспек- 11 34 тивное

M. D'Alto и соавт.,

2007 [25], проспек- 22 38 тивное

O. Monfredi и соавт.,

2011 [26], ретроспек- 39 40,7 тивное

R. Williams и соавт.,

2012 [27], проспек- 24 38,5-40,8** тивное

M. D'Alto и соавт.,

2013 [28], проспек- 74 38 тивное

Мацитентан 27% - иФДЭ-5 4 мес

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

16 нед

6 мес

12 мес

2,1 года

Т6МХ**** и ФК не изменились, улучшились ЛСС и ЭТ-ргоВ№ Улучшились Т6МХ и индекс одышки по Боргу, качество жизни не улучшилось

Улучшились Т6МХ, индекс одышки по Боргу, ФК и SatО2

Улучшились ФК, SatО2, Т6МХ, индекс одышки по Боргу, ЛСС, СВ

Улучшился Т6МХ у пациентов без синдрома Дауна

При «сложных» ВПС улуч-38-40 мес шился Т6МХ; BNP, VO2peak и Sat02 не изменились

Улучшились ФК, Т6МХ, 13,6 мес J _ „„и

легочный кровоток и ЛСС

Таблица 1. Клинические исследования специфических легочных вазодилататоров у взрослых с прекапиллярной ЛГ при ВПС (Продолжение)

Исследование, авторы, год публикации, дизайн Число пациентов Средний возраст, лет Препарат Фоновый препарат Продол-житель- ность терапии Эффективность препарата

W. Zuckerman и соавт., 2011 [29], ретроспек- TTJliTJilP 17 32,2 Амбризентан 12% - нет, 88% -переключение с бозентана или 2,5 года Улучшились Т6МХ, ФК и Sat02

IJrlbrUJC ситаксентана***

N. Garg и соавт., 2007 [30], про спективно е 21 (48,3%)* 25,9 Силденафил Нет 18,7 мес Улучшились ФК, Т6МХ, среднее ДЛА, ЛСС, СИ и Sat02

K. Iversen и соавт., 2010 [31], РКИ 21 42 Бозентан, затем силде-нафил Нет 9 мес Бозентан улучшил Т6МХ****, легочный кровоток и ЛСС. Добавление силденафила дополнительно не улучшило Т6МХ****, но повысило Sat02

M. Abd El Rahman и соавт., 2014 [33], проспективное 40 35,5 Бозентан Нет 24 нед Улучшились Т6МХ, NT-proBNP, функция ПЖ, ПП и ЛЖ

E. Tay и соавт., 2011 [34], проспективное 12 34,3 Силденафил Нет 3 мес Улучшились Т6МХ, ФК и качество жизни

Y. Sun и соавт., 2013 [35], ретроспективное 121 30 Силденафил Нет 35,8 мес Улучшились выживаемость, Т6МХ, ФК, легочный кровоток и ЛСС

M. Chon и соавт., 2017 [36], проспективное 11 44,2 Ингаляционный илопрост 18% - БКК 48 нед Улучшились систолическое и среднее ДЛА, ЛСС, Т6МХ, ФК, Sat02 и функция ПЖ 2

K. El-Kersh и соавт., 2018 [37], проспективное 4 20-66 Селексипаг 100% -АРЭ+иФДЭ-5 Нет данных Улучшился ФК

Раздел 4. Пациенты с ЛАГ после радикальной коррекции «простых» (ДМЖП, ДМПП и ОАП) ВПС

EARLY, N. Galiè и соавт., 2008 [47], РКИ

32 44 2-45 2** Бозентан 31% " БКК' 15% "

/ л Г—1 (\ / \ I I - I ^¿-à LJ V/ l l Ci I 1 1

(17,3%)* силденафил

COMPASS-2,

V. McLaughlin и со- 20 (6%)* авт., 2015 [85], РКИ

53,9

Бозентан

100% - силдена-фил

SERAPHIN, T. Pulido и соавт., 2013 [48], РКИ

SUPER, N. Galiè и соавт., 2005 [49], РКИ

PATENT-1, H. Ghofrani и соавт., 2013 [50], РКИ

Post-hoc-анализ подгруппы ВПС из PATENT-1,

S. Rosenkranz и соавт., 2015 [53]

62 (8,4%)*

61,4% - иФДЭ-5, 44,5-46,7** Мацитентан 5,4% - простано-

иды

18 (6,5%) 47-51*

35 (7,9%)*

35

49-51**

38

Силденафил

Риоцигуат

Риоцигуат

Нет

44% - АРЭ, 6% -простаноиды

34% - АРЭ, 9% -простаноиды

6 мес

39,738 мес

103,9 нед

12 нед

12 нед

12 нед

Улучшились ЛСС****, среднее ДЛА, СИ, NT-proBNP, время до клинического ухудшения, Т6МХ**** не изменился Риск прогрессирования ЛАГ**** и NT-proBNP не изменились, Т6МХ улучшился

Снизился риск прогресси-рования ЛАГ****, улучшились Т6МХ, ФК, время до фатального исхода или госпитализации вследствие ЛАГ

Улучшились Т6МХ****, ФК, среднее ДЛА и ЛСС Улучшились Т6МХ****, индекс одышки по Боргу, ФК, ЛСС, NT-proBNP и время до клинического ухудшения

Улучшились Т6МХ****, ФК, ЛСС и NT-proBNP

Таблица 1. Клинические исследования специфических легочных вазодилататоров у взрослых с прекапиллярной ЛГ при ВПС (Продолжение)

Исследование, авторы, год публикации, дизайн Число пациентов Средний возраст, лет Препарат Фоновый препарат Продол-житель- ность терапии Эффективность препарата

PATENT-2, продленная фаза PATENT-1, L. Rubin и соавт., 2015 [51] 33 (8,3%)* 50 Риоцигуат 50% - АРЭ или простаноиды 2 года Улучшились Т6МХ и ФК

GRIPHON, O. Sitbon и соавт., 2015 [52], РКИ 110 (9,5%)* 48,1 Селексипаг 20,4% - нет, 14,7% - АРЭ, 32,4% -иФДЭ-5, 32,5% -АРЭ+иФДЭ-5 70,7 нед Снизился риск прогресси-рования ЛАГ****, улучшились Т6МХ и ОТ-ргоВ№

Post-hoc-анализ 31,8% - нет, 16,4% - АРЭ, 33,6% -иФДЭ-5, 18,2% -АРЭ+иФДЭ-5

подгруппы ВПС из GRIPHON, M. Beghetti и соавт., 2019 [54] 110 40,3 Селексипаг 76,9 нед Снизился риск прогрессиро-вания ЛАГ****

Раздел 5. Смешанные группы пациентов с синдромом Эйзенменгера, ЛАГ с лево-правым сбросом, малыми/сопутствующими дефектами или состоянием после коррекции при «простых» (ДМЖП ДМПП, ОАП) и «сложных» (полная форма АВК, ДОС от ПЖ, ТМА, КТМС, АЛА с ДМЖП и/или оАп, ДАЛП, ОАС, гемитрункус, функционально ЕЖС, цианотичные пороки после системно-легочных анастомозов) ВПС

I. Schulze-Neick и соавт., 2005 [55], проспективное

O. Sitbon и соавт., 2006

[56], ретроспективное

R. Benza и соавт., 2006

[57], ретроспективное

S. Apostolopoulou и соавт., 2007 [58], продленная фаза исследования S. Apostolopoulou и соавт., 2005 [59], проспективные G. Diller и соавт., 2007 [60], ретроспективное K. Durongpisitkul и соавт., 2008 [61], ретроспективное M. Duffels и соавт., 2009 [62], ретроспективное

J. Vis и соавт., 2013 [63], проспективное

R. Baptista и соавт., 2013 [64], проспективное

W. Ye и соавт., 2014 [65], проспективное

S. Herbert и соавт., 2017 [66], проспективное

I. Blok и соавт., 2017 [67], проспективное

33

27

24

19

18

11

58

64

14

24

15

40

43

35

50

22

41

51,1

42

36-46**

37,1

23,8

38

45

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Бозентан

Мацитентан

Мацитентан

Нет

15% - простано-иды

33% - простано-иды

Нет

2,1 года

18,3 мес

12 мес

16 нед [59], 2 года [58]

Улучшились Т6МХ, ФК и систолическое ДЛА

Улучшились Т6МХ и ФК, легочный кровоток и ЛСС Улучшились систолическое и среднее ДЛА, давление в ПП, ЛСС и ФК ФК улучшился через 16 нед и 2 года; Т6МХ, индекс одышки по Боргу, У02реак и время физической нагрузки улучшились через 16 нед, но через 2 года вернулись к исходным

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

60% - переключение с бозентана, 33% - силдена-фил, 7% - тадала-фил***

100% - переключение с бозентана

29 мес Улучшились Т6МХ и ФК

У пациентов с синдромом 6 мес Эйзенменгера улучшились Т6МХ и SatО2 У пациентов без синдрома 22 мес Дауна улучшились Т6МХ и качество жизни При отсутствии синдрома 3,5 года Дауна улучшились Т6МХ и УО

6 мес Улучшились Т6МХ и ФК

6 мес

Улучшились среднее ДЛА, Т6МХ и ФК

289 дней Улучшились Т6МХ и Sat02

Улучшились ФК, 6 мес NT-proBNP, TAPSE; Т6МХ не улучшился

Таблица 1. Клинические исследования специфических легочных вазодилататоров у взрослых с прекапиллярной ЛГ при ВПС (Окончание)

Исследование, авторы, год публикации, Число пациентов Средний возраст, лет Препарат Фоновый препарат Продол-житель-ность Эффективность препарата

дизайн терапии

M. D'Alto и соавт., 2012 [44], проспективное 32 37,1 Силденафил 100% - бозентан 6 мес Улучшились ФК, Т6МХ, индекс одышки по Боргу, SatО2, Ж-ргоВ№, легочный кровоток и ЛСС

X. Lu и соавт., 2010 [68], проспективное 60 >18 Силденафил Нет 12 нед Улучшились Т6МХ****, индекс одышки по Боргу, ФК, среднее ДЛА, СИ и ЛСС

W. Zeng и соавт., 2011 [32], проспективное 55 23,7-32,2** Силденафил Нет 12 нед Улучшились Т6МХ и ЛСС

EIGER, K. Cha и соавт., 2013 [69], проспективное 13 45 Ингаляционный илопрост Нет 24 нед Улучшились Т6МХ, функция ПЖ и качество жизни; ДЛА и ЛСС не изменились

Раздел 6. Пациенты с сегментарной ЛГ

M. Schuuring и соавт., 2013 [71], проспек- 7 32 Бозентан Нет 12 мес Улучшились ФК, Т6МХ

тивное

Z. Lim и соавт., 2008 [72], проспективное 5 28 Силденафил Нет 3-6 мес Улучшился Т6МХ

TEMPO, A. Hebert и соавт., 2014 [73], РКИ

S. Bowater и соавт.,

2012 [74], проспективное

M. Schuuring и соавт.,

2013 [77], РКИ

G. Derk и соавт., 2015 [75], проспективное G. Agnoletti и соавт., 2017 [78], проспективное

A. Cedars и соавт., 2016 [79], РКИ

A. Giardini и соавт., 2008 [80], РКИ

A. Van De Bruaene и соавт., 2014 [81], проспективное

J. Rhodes и соавт., 2013 [82], РКИ

75

Раздел 7. Пациенты с ЛГ после операции Фонтена

20,3 Бозентан Нет 14 нед

42

10 8

28

27 10

18

32,7

28

34

Бозентан

Бозентан

Бозентан

25,5 Мацитентан

18-35 Амбризентан

22,2 Силденафил

19,6 Силденафил

17 Ингаляцион-

ный илопрост

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

6 мес

6 мес

Улучшились У02реак****, продолжительность нагрузки и ФК Улучшились систолическая функция системного желудочка и ФК У02реак****, физическая активность, качество жизни и ЭТ-ргоВЫР не улучшились

4 мес Улучшились Т6МХ и СВ

6 мес Улучшились ЛСС, СИ и ФК

12 нед

Однократный прием Однократный прием Однократная ингаляция

Улучшились У02реак**** и соотношение эквивалента вентиляции для кислорода; качество жизни не изменилось

Улучшились У02реак****, легочный кровоток и СИ

Улучшались ЛСС и СИ в покое и при физической нагрузке

Улучшился кислородный пульс при пиковой нагрузке**** и У02реак****

Примечание. Жирным шрифтом выделены наиболее значимые РКИ, курсивом - исследования, не показавшие эффективность препарата.

*Процент пациентов с ВПС от общего числа (если в исследование включались пациенты с ЛАГ другой этиологии); "колебания среднего возраста в разных подгруппах; ***препарат не зарегистрирован в РФ; ****первичные конечные точки исследований (при наличии). АВК -атриовентрикулярный канал, БКК - блокаторы кальциевых каналов, ДАЛП - дефект аорто-легочной перегородки, ДМПП - дефект межпред-сердной перегородки, ДОС - двойное отхождение сосудов, КТМС - корригированная транспозиция магистральных сосудов, ОАС - общий артериальный ствол, ПЖ - правый желудочек, ПП - правое предсердие, СВ - сердечный выброс, ТМА - транспозиция магистральных артерий, УО - ударный объем, ЭхоКГ - эхокардиография, BNP - мозговой натрийуретический пептид, SatO2 - сатурация капиллярной крови кислородом, TAPSE - систолическая экскурсия фиброзного кольца трикуспидального клапана.

8

Накапливаются сообщения о ЛАГ-специфической терапии у взрослых с сегментарной ЛАГ - больших аорто-легочных коллатеральных артериях, отхождении ветвей ЛА от восходящей аорты или открытого артериального протока - ОАП (см. раздел 6 в табл. 1) [71, 72]. Однако эффективность терапии остается предметом дискуссий [7, 14]. При улучшении переносимости физической нагрузки увеличение легочного кровотока теоретически может усилить объемную перегрузку системного желудочка и потенцировать легочную сосудистую болезнь.

Завершено несколько РКИ, показавших эффективность ЛАГ-специфической терапии у взрослых после операции Фонтена (см. раздел 7 в табл. 1). В наиболее значимом РКИ TEMPO, 2014 [73], показаны прирост пикового потребления кислорода - VO2peak (первичная конечная точка), продолжительности физической нагрузки и улучшение ФК у пациентов, получавших бозентан. Положительное влияние бозентана на состояние взрослых после операции Фонтена продемонстрировано в проспективных исследованиях S. Bowater и соавт., 2012 [74], и G. Derk и соавт., 2015 [75]. Бозентан является единственным ЛАГ-специфическим препаратом, положительное влияние которого на ФК после операции Фонтена подтверждено в метаанализе [76]. В то же время РКИ M. Schuuring и соавт., 2013 [77], не выявило улучшения VO2peak (первичная конечная точка), физической активности, качества жизни и уровня NT-proBNP при терапии бозентаном. В проспективном исследовании G. Agnoletti и соавт., 2017 [78], и небольшом РКИ A. Cedars и соавт., 2016 [79], представлен опыт применения мацитентана и ам-бризентана у взрослых после операции Фонтена.

В РКИ A. Giardini и соавт., 2008 [80], продемонстрировано увеличение VO2peak (первичная конечная точка), легочного кровотока и СИ в покое и при физической нагрузке у перенесших операцию Фонтена взрослых уже при однократном приеме силденафила. Схожие данные получили A. Van De Bruaene и соавт., 2014 [81]. По данным небольшого РКИ J. Rhodes и соавт., 2013 [82], при однократной ингаляции илопроста увеличивались кислородный пульс на пике физической нагрузки (первичная конечная точка) и VO2peak.

Противоречивой остается возможность ЛАГ-специфической терапии у пациентов с функционально единственным желудочком сердца (ЕЖС) и противопоказанием к «обходу» правых отделов сердца ввиду ЛАГ [4, 5, 9]. В этой ситуации специфическая терапия способствует снижению среднего ДЛА, ЛСС и повышает вероятность гемодинами-ческой коррекции [83, 84], а также увеличивает сатурацию артериальной крови и толерантность к физической нагрузке (ввиду увеличения легочного кровотока) [9]. Однако она может приводить и к увеличению объемной перегрузки ЕЖС, а при длительном применении - к прогрессированию легочной сосудистой болезни [9].

Накапливаются сведения о последовательной комбинации и замене ЛАГ-специфических препаратов (см. разделы 3-5 в табл. 1). РКИ K. Iversen и соавт. [31] и COMPASS-2 [85] не подтвердили эффективность комбинации бозентана с

Список сокращений

АЛА - атрезия легочной артерии

АРЭ - антагонисты рецепторов эндотелина

ВПС - врожденный порок сердца

ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии

ДЛА - давление в легочной артерии

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ЕЖС - единственный желудочек сердца

иФДЭ-5 - ингибиторы фосфодиэстеразы 5

ЛА - легочная артерия

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

силденафилом, а РКИ SERAPHIN [48], PATENT-1 [50] и GRIPHON [52], напротив, продемонстрировали эффективность комбинаций силденафила с мацитентаном, бозентана с риоцигуатом и АРЭ и иФДЭ-5 с селексипагом. В проспективных исследованиях S. Herbert и соавт. [66] и I. Blok и соавт. [67] показали возможность успешной замены бозентана на мацитентан. Переносимость специфических легочных вазодилататоров и спектр нежелательных явлений у пациентов с ЛГ при ВПС в целом схож с таковыми в регистрационных исследованиях [15-38, 47-69, 71-75, 77-82, 85].

Наличие РКИ бозентана BREATHE-5 и неконтролируемых исследований других ЛАГ-специфических препаратов стало основанием для более высокого класса и уровня доказательности бозентана (IB) по сравнению с другими препаратами (ЛяС) при синдроме Эйзенменгера в действующих Европейских (ERS/ESC 2015) [3] и обновленных российских (2020 г) [1] рекомендациях по ЛГ. В евразийских рекомендациях (2019 г) [2] ЛАГ-специфическая терапия при ВПС рассматривается в общих рамках терапии ЛАГ. Согласно же обновленным Европейским (ESC 2020) [7] рекомендациям по ВПС у взрослых «пациентам с синдромом Эйзенменгера и сниженной переносимостью физической нагрузки (Т6МХ<450 м) показана монотерапия АРЭ, а при отсутствии эффективности - комбинированная терапия (IIaB)». Кроме того, «пациентам низкого и промежуточного риска с корригированными простыми ВПС и прекапиллярной ЛГ рекомендуется пероральная начальная или последовательная комбинированная терапия, пациентов же высокого риска следует лечить начальной комбинацией, включающей парентеральные простаноиды (IA)» [7].

Безусловно важным и нерешенным остается вопрос о показаниях к ЛАГ-специфической терапии после операции Фонтена. Предположение M. Beghetti о том, что в идеале ЛАГ-специфическая терапия может быть полезна всем пациентам после операции Фонтена для профилактики повышения ЛСС и улучшения переносимости физической нагрузки [86], не имеет доказательной базы. Согласно обновленным Европейским (ESC 2020) [7] рекомендациям по ВПС у взрослых «АРЭ и иФДЭ-5 могут быть рассмотрены у отдельных пациентов после операции Фонтена с повышенным ДЛА/ЛСС при отсутствии повышения конечного диастолического давления системного желудочка (IIbC)».

Лишь 3 (бозентан, мацитентан и селексипаг) из 7 зарегистрированных в РФ специфических легочных вазодила-таторов имеют показания «ЛАГ, ассоциированная с ВПС и синдромом Эйзенменгера», или «ЛАГ, ассоциированная с корригированными простыми ВПС», в инструкциях по применению. Специфическая терапия в других подгруппах ЛГ при ВПС и другими препаратами при наличии достаточной доказательной базы пока остается off-label.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

ЛГ - легочная гипертензия

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

ОАП - открытый артериальный проток

РКИ - рандомизированное контролируемое исследование

СИ - сердечный индекс

Т6МХ - тест 6-минутной ходьбы

ФК - функциональный класс

NT-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

VO2peak - пиковое потребление кислорода

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболиче-ская легочная гипертензия. Российские клинические рекомендации. 2020. Режим доступа: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/137. Ссылка активна на 19.08.2021 [Pulmonary hypertension, including chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Russian clinical guidelines. 2020. Available at: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ recomend/137. Accessed: 19.08.2021 (in Russian)].

2. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С., и др. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал. 2020;1:78-124 [Chazova IE, Martyniuk TV, Valieva ZS, et al. Eurasian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Evraziiskii kardiologicheskii zhurnal. 2020;1:78-124 (in Russian)]. D0I:10.24411/2076-4766-2020-10002

3. Galié N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119. D0I:10.1093/eurheartj/ehv317

4. Бокерия Л.А., Горбачевский С.В., Шмальц А.А. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца у взрослых. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2016 [Bokeriia LA, Gorbachevskii SV, Shmal'ts AA. Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart defects in adults. Moscow: Bakoulev National Medical Research Center for Cardiovascular Surgery, 2016 (in Russian)].

5. Бокерия Л.А., Горбачевский С.В., Шмальц А.А. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца у взрослых (клиническая рекомендация). Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2017;59(2):135-47 [Bokeriia LA, Gorbachevskii SV, Shmal'ts AA. Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart defects in adults (clinical recommendation). Grudnaia i serdechno-sosudistaia khirurgiia. 2017;59(2):135-47 (in Russian)]. D0I:10.24022/0236-2791-2017-59-2-135-147

6. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. D0I:10.1183/13993003.01913-2018

7. Baumgartner H, De Backer J, Babu-Narayan SV, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. Eur Heart J. 2021;42(6):563-645. D0I:10.1093/eurheartj/ehaa554

8. Kaemmerer H, Apitz C, Brockmeier K, et al. Pulmonary hypertension in adults with congenital heart disease: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018;272S:79-88. D0I:10.1016/j.ijcard.2018.08.078

9. Dimopoulos K, Wort SJ, Gatzoulis MA. Pulmonary hypertension related to congenital heart disease: a call for action. Eur Heart J. 2014;35(11):691-700. D0I:10.1093/eurheartj/eht437

10. Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, et al. Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management. Eur Respir J. 2019;53(1):1801916. D0I:10.1183/13993003.01916-2018

11. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(Suppl. 25):D34-41. D0I:10.1016/j.jacc.2013.10.029

12. D'Alto M, Diller GP. Pulmonary hypertension in adults with congenital heart disease and Eisenmenger syndrome: current advanced management strategies. Heart. 2014;100(17):1322-8. D0I:10.1136/heartjnl-2014-305574

13. Brida M, Gatzoulis MA. Pulmonary arterial hypertension in adult congenital heart disease. Heart. 2018;104(19):1568-74. D0I:10.1136/heartjnl-2017-312106

14. Dimopoulos K, Diller GP, Opotowsky AR, et al. Definition and Management of Segmental Pulmonary Hypertension. J Am Heart Assoc. 2018;7(14):e008587. D0I:10.1161/JAHA.118.008587

15. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al.; Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006;114(1):48-54. D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.106.630715

16. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galiè N, et al.; BREATHE-5 Investigators. Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Int J Cardiol. 2008;127(1):27-32. D0I:10.1016/j.ijcard.2007.04.078

17. Gatzoulis MA, Rogers P, Li W, et al. Safety and tolerability of bosentan in adults with Eisenmenger physiology. Int J Cardiol. 2005;98(1):147-51. D0I:10.1016/j.ijcard.2004.08.025

18. Kotlyar E, Sy R, Keogh AM, et al. Bosentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with congenital cardiac disease. Cardiol Young. 2006;16(3):268-74. D0I:10.1017/S1047951106000114

19. Kaya MG, Lam YY, Erer B, et al. Long-term effect of bosentan therapy on cardiac function and symptomatic benefits in adult patients with Eisenmenger syndrome. J Card Fail. 2012;18(5):379-84. D0I:10.1016/j.cardfail.2012.02.004

20. Zhang ZN, Jiang X, Zhang R, et al. Oral sildenafil treatment for Eisenmenger syndrome: a prospective, open-label, multicentre study. Heart. 2011;97(22):1876-81. D0I:10.1136/heartjnl-2011-300344

21. Chau EM, Fan KY, Chow WH. Effects of chronic sildenafil in patients with Eisenmenger syndrome versus idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2007;120(3):301-5. D0I:10.1016/j.ijcard.2006.10.018

22. Díaz-Caraballo E, González-García AE, Reñones M, et al. Long-term bosentan treatment of complex congenital heart disease and Eisenmenger's syndrome. Rev Esp Cardiol. 2009;62(9):1046-9. D0I:10.1016/s1885-5857(09)73271-2

23. Ibrahim R, Granton JT, Mehta S. An open-label, multicentre pilot study of bosentan in pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease. Can Respir J. 2006;13(8):415-20. D0I:10.1155/2006/746176

24. Poindron D, Godart F, Duhamel A, et al. The effect of an endothelin receptor antagonist in Eisenmenger syndrome: a single-center experience of 11 patients. Arch Mal Coeur Vaiss. 2006;99(5):457-62.

25. D'Alto M, Vizza CD, Romeo E, et al. Long term effects of bosentan treatment in adult patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease (Eisenmenger physiology): safety, tol-erability, clinical, and haemodynamic effect. Heart. 2007;93(5):621-5. D0I:10.1136/hrt.2006.097360

26. Monfredi O, Griffiths L, Clarke B, Mahadevan VS. Efficacy and safety of bosentan for pulmonary arterial hypertension in adults with congenital heart disease. Am J Cardiol. 2011;108(10):1483-8. D0I:10.1016/j.amjcard.2011.07.006

27. Williams R, Houser L, Miner P, Aboulhosn J. Efficacy and safety of bosen-tan in adults with simple and complex Eisenmenger's syndrome. Congenit Heart Dis. 2012;7(1):12-5. D0I:10.1111/j.1747-0803.2011.00606.x

28. D'Alto M, Romeo E, Argiento P, et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease and Down's syndrome. Int J Cardiol. 2013;164(3):323-6. D0I:10.1016/j.ijcard.2011.07.009

29. Zuckerman WA, Leaderer D, Rowan CA, et al. Ambrisentan for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease. Am J Cardiol. 2011;107(9):1381-5. D0I:10.1016/j.amjcard.2010.12.051

30. Garg N, Sharma MK, Sinha N. Role of oral sildenafil in severe pulmonary arterial hypertension: clinical efficacy and dose response relationship. Int J Cardiol. 2007;120(3):306-13. D0I:10.1016/j.ijcard.2006.10.017

31. Iversen K, Jensen AS, Jensen TV, et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur Heart J. 2010;31(9):1124-31. D0I:10.1093/eurheartj/ehq011

32. Zeng WJ, Lu XL, Xiong CM, et al.; Sildenafil Therapy on Pulmonary Arterial Hypertension Associated With Different Types of Congenital Heart Disease Study Group. The efficacy and safety of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension associated with the different types of congenital heart disease. Clin Cardiol. 2011;34(8):513-8. D0I:10.1002/clc.20917

33. Abd El Rahman MY, Rentzsch A, Scherber P, et al. Effect of bosentan therapy on ventricular and atrial function in adults with Eisenmenger syndrome. A prospective, multicenter study using conventional and Speckle tracking echocardiography. Clin Res Cardiol. 2014;103(9):701-10. D0I:10.1007/s00392-014-0703-5

34. Tay EL, Papaphylactou M, Diller GP, et al. Quality of life and functional capacity can be improved in patients with Eisenmenger syndrome with oral sildenafil therapy. Int J Cardiol. 2011;149(3):372-6. D0I:10.1016/j.ijcard.2010.02.020

35. Sun YJ, Yang T, Zeng WJ, et al. Impact of sildenafil on survival of patients with Eisenmenger syndrome. J Clin Pharmacol. 2013;53(6):611-8. D0I:10.1002/jcph.78

36. Chon MK, Cho KI, Cha KS, et al. Effects of long-term iloprost treatment on right ventricular function in patients with Eisenmenger syndrome. J Cardiol. 2017;69(5):741-6. D0I:10.1016/j.jjcc.2016.07.002

37. El-Kersh K, Suliman S, Smith JS. Selexipag in Congenital Heart Disease-Associated Pulmonary Arterial Hypertension and Eisenmenger Syndrome: First Report. Am J Ther. 2018;25(6):e714-e715. D0I:10.1097/MJT.0000000000000727

38. Gatzoulis MA, Landzberg M, Beghetti M, et al.; MAESTRO Study Investigators. Evaluation of Macitentan in Patients With Eisenmenger Syndrome. Circulation. 2019;139(1):51-63. D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.033575

39. Dimopoulos K, Inuzuka R, Goletto S, et al. Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2010;121(1):20-5. D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.109.883876

40. Diller GP, Körten MA, Bauer UM, et al. German Competence Network for Congenital Heart Defects Investigators. Current therapy and outcome of Eisenmenger syndrome: data of the German National Register for congenital heart defects. Eur Heart J. 2016;37(18):1449-55. D0I:10.1093/eurheartj/ehv743

41. Hascoet S, Fournier E, Jaïs X, et al. 0utcome of adults with Eisen-menger syndrome treated with drugs specific to pulmonary arterial hypertension: A French multicentre study. Arch Cardiovasc Dis. 2017;110(5):303-16. D0I:10.1016/j.acvd.2017.01.006

42. Li Q, Kuang HY, Wu YH, et al. What is the position of pulmonary arterial hypertension-specific drug therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(20):e15632. D0I:10.1097/MD.0000000000015632

43. Varela DL, Teleb M, El-Mallah W. Advanced therapies for the management of adults with pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease: a systematic review. Open Heart. 2018;5(1):e000744. D0I:10.1136/openhrt-2017-000744

44. D'Alto M, Romeo E, Argiento P, et al. Bosentan-sildenafil association in patients with congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension and Eisenmenger physiology. Int J Cardiol. 2012;155(3):378-82. D0I:10.1016/j.ijcard.2010.10.051

45. Manes A, Palazzini M, Leci E, et al. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups. Eur Heart J. 2014;35(11):716-24. D0I:10.1093/eurheartj/eht072

46. Kijima Y, Akagi T, Takaya Y, et al. Treat and repair strategy in patients with atrial septal defect and significant pulmonary arterial hypertension. Circ J. 2016;80:227-34. D0I:10.1253/circj.CJ-15-0599

47. Galiè N, Rubin LJ, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9630):2093-100. D0I:10.1016/S0140-6736(08)60919-8

48. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369:809-18. D0I:10.1056/NEJMoa1213917

49. Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353:2148-57. D0I:10.1056/NEJMoa050010

50. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-40. D0I:10.1056/NEJMoa1209655

51. Rubin LJ, Galiè N, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur Respir J. 2015;45(5):1303-13. D0I:10.1183/09031936.00090614

52. Sitbon 0, Channick R, Chin KM, et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015;373(26):2522-33. D0I:10.1056/NEJMoa1503184

53. Rosenkranz S, Ghofrani HA, Beghetti M, et al. Riociguat for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Heart. 2015;101(22):1792-9. D0I:10.1136/heartjnl-2015-307832

54. Beghetti M, Channick RN, Chin KM, et al. Selexipag treatment for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease after defect correction: insights from the randomised controlled GRIPHON study. Eur J Heart Fail. 2019;21(3):352-9. D0I:10.1002/ejhf.1375

55. Schulze-Neick I, Gilbert N, Ewert R, et al. Adult patients with congenital heart disease and pulmonary arterial hypertension: first open prospective multicenter study of bosentan therapy. Am Heart J. 2005;150(4):716. D0I:10.1016/j.ahj.2005.07.005

56. Sitbon O, Beghetti M, Petit J, et al. Bosentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart defects. Eur J Clin Invest. 2006;36(Suppl. 3):25-31. D0I:10.1111/j.1365-2362.2006.01685.x

57. Benza RL, Rayburn BK, Tallaj JA, et al. Efficacy of bosentan in a small cohort of adult patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease. Chest. 2006;129(4):1009-15. D0I:10.1378/chest.129.4.1009

58. Apostolopoulou SC, Manginas A, Cokkinos DV, Rammos S. Long-term oral bosentan treatment in patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease: a 2-year study. Heart. 2007;93(3):350-4. D0I:10.1136/hrt.2006.100388

59. Apostolopoulou SC, Manginas A, Cokkinos DV, Rammos S. Effect of the oral endothelin antagonist bosentan on the clinical, exercise, and haemodynamic status of patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease. Heart. 2005;91(11):1447-52. D0I:10.1136/hrt.2004.051961

60. Diller GP, Dimopoulos K, Kaya MG, et al. Long-term safety, tolerabil-ity and efficacy of bosentan in adults with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Heart. 2007;93(8):974-6. D0I:10.1136/hrt.2006.089185

61. Durongpisitkul K, Jakrapanichakul D, Sompradikul S. A retrospective study of bosentan in pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. J Med Assoc Thai. 2008;91(2):196-202

62. Duffels MG, Vis JC, van Loon RL, et al. Effect of bosentan on exercise capacity and quality of life in adults with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease with and without Down's syndrome. Am J Cardiol. 2009;103(9):1309-15. D0I:10.1016/j.amjcard.2009.01.021

63. Vis JC, Duffels MG, Mulder P, et al. Prolonged beneficial effect of bosentan treatment and 4-year survival rates in adult patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Int J Cardiol. 2013;164(1):64-9. D0I:10.1016/j.ijcard.2011.06.064

64. Baptista R, Castro G, da Silva AM, et al. Long-term effect of bosentan in pulmonary hypertension associated with complex congenital heart disease. Rev Port Cardiol. 2013;32(2):123-9. D0I:10.1016/j.repc.2012.02.023

65. Ye W, Li B, Sheng W, et al. Efficacy of oral bosentan for treatment of congenital heart disease-associated pulmonary arterial hypertension. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2014;34(12):1846-8.

66. Herbert S, Gin-Sing W, Howard L, Tulloh RMR. Early Experience of Macitentan for Pulmonary Arterial Hypertension in Adult Congenital Heart Disease. Heart Lung Circ. 2017;26(10):1113-6. D0I:10.1016/j.hlc.2016.12.011

67. Blok IM, van Riel ACMJ, van Dijk APJ, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: Further improvement? Int J Cardiol. 2017;227:51-2. D0I:10.1016/j.ijcard.2016.11.211

68. Lu XL, Xiong CM, Shan GL, et al. Impact of sildenafil therapy on pulmonary arterial hypertension in adults with congenital heart disease. Cardiovasc Ther. 2010;28(6):350-5. D0I:10.1111/j.1755-5922.2010.00213.x

69. Cha KS, Cho KI, Seo JS, et al. Effects of inhaled iloprost on exercise capacity, quality of life, and cardiac function in patients with pulmonary arterial hypertension secondary to congenital heart disease (the Eisenmenger syndrome) (from the EIGER Study). Am J Cardiol. 2013;112(11):1834-9. D0I:10.1016/j.amjcard.2013.08.003

70. Kuang HY, Wu YH, Yi QJ, et al. The efficiency of endothelin receptor antagonist bosentan for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(10):e0075. D0I:10.1097/MD.0000000000010075

71. Schuuring MJ, Bouma BJ, Cordina R, et al. Treatment of segmental pulmonary artery hypertension in adults with

congenital heart disease. Int J Cardiol. 2013;164(1):106-10. D01:10.1016/j.ijcard.2011.06.084

72. Lim ZS, VettukattiU JJ, Salmon AP, Veldtman GR. Sildenafil therapy in complex pulmonary atresia with pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2008;129(3):339-43. D01:10.1016/j.ijcard.2007.08.016

73. Hebert A, Mikkelsen UR, Thilen U, et al. Bosentan improves exercise capacity in adolescents and adults after Fontan operation: the TEMPO (Treatment With Endothelin Receptor Antagonist in Fontan Patients, a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study Measuring Peak Oxygen Consumption) study. Circulation. 2014;130(23):2021-30. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008441

74. Bowater SE, Weaver RA, Thorne SA, Clift PF. The safety and effects of bosentan in patients with a Fontan circulation. Congenit Heart Dis. 2012;7(3):243-9. D01:10.1111/j.1747-0803.2012.00635.x

75. Derk G, Houser L, Miner P, et al. Efficacy of endothelin blockade in adults with Fontan physiology. Congenit Heart Dis. 2015;10(1):E11-6. D01:10.1111/chd.12189

76. Shang XK, Lu R, Zhang X, et al. Efficacy of Bosentan in patients after Fontan procedures: a double-blind, randomized controlled trial. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2016;36(4):534-40. DOI:10.1007/s11596-016-1621-8

77. Schuuring MJ, Vis JC, van Dijk AP, et al. Impact of bosentan on exercise capacity in adults after the Fontan procedure: a randomized controlled trial. Eur J Heart Fail. 2013;15(6):690-8. D01:10.1093/eurjhf/hft017

78. Agnoletti G, Gala S, Ferroni F, et al. Endothelin inhibitors lower pulmonary vascular resistance and improve functional capacity in patients with Fontan circulation. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017;153(6):1468-75. D01:10.1016/j.jtcvs.2017.01.051

79. Cedars AM, Saef J, Peterson LR, et al. Effect of Ambrisentan on Exercise Capacity in Adult Patients After the Fontan Procedure. Am J Cardiol. 2016;117(9):1524-32. D0I:10.1016/j.amjcard.2016.02.024

80. Giardini A, Balducci A, Specchia S, et al. Effect of sildenafil on haemodynamic response to exercise and exercise capacity in Fontan patients. Eur Heart J. 2008;29(13):1681-7. D0I:10.1093/eurheartj/ehn215

81. Van De Bruaene A, La Gerche A, Claessen G, et al. Sildenafil improves exercise hemodynamics in Fontan patients. Circ Cardiovasc Imaging. 2014;7(2):265-73. D0I:10.1161/CIRCIMAGING.113.001243

82. Rhodes J, Ubeda-Tikkanen A, Clair M, et al. Effect of inhaled iloprost on the exercise function of Fontan patients: a demonstration of concept. Int J Cardiol. 2013;168(3):2435-40. D0I:10.1016/j.ijcard.2013.03.014

83. Mori H, Park IS, Yamagishi H, et al. Sildenafil reduces pulmonary vascular resistance in single ventricular physiology. Int J Cardiol. 2016;221:122-7. D0I:10.1016/j.ijcard.2016.06.322

84. Hirono K, Yoshimura N, Taguchi M, et al. Bosentan induces clinical and hemodynamic improvement in candidates for right-sided heart bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;140:346-51. D0I:10.1016/j.jtcvs.2010.03.023

85. McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani HA, et al. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2015;46(2):405-13. D0I:10.1183/13993003.02044-2014

86. Beghetti M. Fontan and the pulmonary circulation: a potential role for new pulmonary hypertension therapies. Heart. 2010;96:911-6. D0I:10.1136/hrt.2010.193912

Статья поступила в редакцию / The article received: 20.05.2021

-II -• k

omnidoctor.ru