CC BY
28
Основные результаты исследования
Гликированный гемоглобин (НЬА Средний уровень НЬА1с во всей группе пациентов (п=458) статистически значимо снизился с 8,8% на момент перевода на НПИИ до 8,1% на момент проведения исследования (рис. 2). Таким образом, средняя разница между исходным и текущим уровнями составила 0,7% [95% ДИ 0,5-0,9]. Схожая тенденция в виде статистически значимого снижения уровня НЬА1с на момент исследования относительно исходных значений наблюдалась при анализе пациентов во всех возрастных подгруппах. Так, средняя разница между исходным и текущим уровнями НЬА1с составила: у пациентов в возрасте <6 лет (п=127) —с0,9% [95% ДИ 0,4-1,4]; у пациентов в возрасте 6-12 лет (п=211) — 0,5%
[95% ДИ 0,2-0,8]; у пациентов в возрасте 12-18 лет (п=120) — 0,8% [95% ДИ 0,5-1,1].
Число пациентов с уровнем НЬА1с<7,5% в общей группе увеличилось более чем в 2 раза, с 17 до 36%. Число пациентов с уровнем НЬА1с<7,5% у пациентов в возрасте <6 лет (п=127) увеличилось с 20 до 50%, у пациентов в возрасте 6-12 лет (п=211) — с 19 до 34%, у пациентов в возрасте 12-18 лет (п=120) — с 11 до 26%.
Изменение НЬА1с после перевода на НПИИ зависело в значительной степени от исходного уровня НЬА1с. Так, динамика НЬА1с на момент исследования по сравнению с исходным уровнем была следующей: у пациентов с НЬА1с>9% — снижение на 2,0% [95% Ди 1,7-2,4]; у пациентов с НЬА1с 7,5-9% — снижение на 0,2% [95% ДИ 0,0-0,3]; у пациентов с НЬА1с<7,5%—увеличение на 0,8% [95% ДИ 0,5-1,1].
<
13 -i 12 11 -10 -9 8
7 -| 6
Возраст 0-18 лет(n=458) p<0,05
8,2
<
13 12 11 10 9 8 7
Возраст <6 лет (n=127) p<0,05
7,7
До
Аудит
До
Аудит
<
13 12 11 10 9 8 7
6
Возраст 6-12 лет (n=211) p<0,05
8,2
До
Аудит
<
13 12 11 10 9 8 7
Возраст 12-18 лет (n=120) p<0,05
9,3
8,5
До
Аудит
Рисунок 2. Изменение уровня гликированного гемоглобина на момент исследования (непрерывная подкожная инфузия инсулина) относительно исходного уровня (исходно) у пациентов в разных возрастных группах. Данные представлены в виде: М/Ме/01-03/10-90 перцентиль. Р<0,05 — статистически значимые различия по сравнению с уровнем гликированного гемоглобина до перевода на помпу.
6
6
<
13 12 11 ,1° 9 8 7 6
Возраст 0-18 лет(п=458)
8,°
8,0
8J_
I У V
8,1
8,°
8,3
¥ V Т
8,°
1-Г"
До 1
n=458 n=38
23456789 1°
n=347 n=360 n=372 n=324 n=204 n=125 n=70 n=41 n=31
Годы помповой терапии (кол-во пациентов)
13
12
11
<Т £ 9
8,1
Возраст <6 лет (п=127)
8,5
I
т
8,°
т
7,9
I
7,7
т
7,7
т
I
7,7
-,-7,9-t
I
8,°
1
7,8
I
-TAf"
Т
7,9
т
До 1 23456789 10
>1=127 (1=114 >1=106 п=112 п=114 п=95 п=57 п=37 п=23 >1=17 п=30
Годы помповой терапии (кол-во пациентов)
<
13 12 11 ,1° 9 8 7 6
8,7
т
8,°
Возраст 6-12 лет(п=211)
I
8,°
8А-
Возраст 12-18 лет (п=120)
13 12 11 1° 9 8 7 6
9,3
8,4
8,3
8,3
8,3
т
8,2
т
7,9
Т
8,4
т
9,°
До 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
п=211 п=177 п=163 п=168 п=176 п=153 п=97 п=57 п=34 п=18 п=13
Годы помповой терапии (кол-во пациентов)
До 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
п=120 п=97 п=78 п=80 п=82 п=76 п=50 п=31 п=13 п=6 п=5
Годы помповой терапии (кол-во пациентов)
Рисунок 3. Изменение уровня гликированного гемоглобина в зависимости от длительности помповой терапии у пациентов в разных возрастных группах. Данные представлены в виде: М/Ме/01-03/10-90 перцентиль. * — статистически значимые различия по сравнению с уровнем
гликированного гемоглобина до перевода на помпу.
*
*
8
7
6
*
*
*
Динамика НЬА1с за время использования инсули-новой помпы во всей группе пациентов и в разных возрастных подгруппах представлена на рис. 3. В общей группе пациентов (п=458) в течение 7 лет после перевода на НПИИ показатели НЬА1с были статистически значимо ниже исходного (перед НПИИ) уровня. В схожей манере показатели НЬА1с были статистически значимо ниже: у пациентов в возрасте <6 лет (п=127) в первые 6 лет и на 8-м году НПИИ; у пациентов в возрасте 6-12 лет (п=211) — только в первые 4 года НПИИ; у пациентов в возрасте 12-18 лет (п=120) показатели НЬА1с были статистически значимо ниже в первые 7 лет НПИИ.
Частота компенсации углеводного обмена, определяемая по уровню НЬА1с менее 7,0 и 7,5% для всех пациентов, составила 36% и 18% соответственно. При этом число пациентов с уровнем НЬА1с менее 7,0 и 7,5% статистически значимо (р<0,05), по сравнению с другими
возрастными подгруппами, было больше в подгруппе пациентов, переведенных на помповую инсулинотера-пию в возрасте <6 лет, и составило соответственно 50% и 25% против 34% и 18% у пациентов в возрасте 6-12 лет; 26% и 12% у пациентов в возрасте 12-18 лет.
Дополнительные результаты исследования
Ответ на помповую инсулинотерапию
Среди всех пациентов 53% (243) ответили, согласно принятым критериям (НЬА1с менее 7,5% и/или снижение на 1%), на терапию НПИИ. По сравнению с пациентами, не ответившими на НПИИ на момент исследования, они были младше и имели более низкий исходный уровень НЬА1с (табл. 2).
Пациенты, ответившие на помповую терапию, на момент перевода на НПИИ были младше, имели более высокий уровень НЬА1с, при этом длительность СД1 значимо не различалась по сравнению с пациентами,
Таблица 2. Клиническая характеристика и показатели, ассоциированные с ответом на помповую инсулинотерапию
Не ответили Положительный Логистическая регрессия
n=215 (47%) эффект на НПИИ n=243 (53%) p одномерная многомерная
Пол, муж. 47% 48% н/з
На момент исследования
Возраст, годы 15,2 (11,7-18,2) 13,8 (9,9-17,6) <0,05
Длительность СД, годы 8,3 (6,2-10,6) 7,6 (5,6-10,6) н/з
Длительность помповой терапии, годы 5,2 (4,1-6,5) 4,9 (3,8-6,5) н/з
НЬА1, % 1с' 8,6 (8-10) 7,1 (6,7-7,6) <0,05
Средняя частота самоконтроля 5 (4-7) 5 (4-8) н/з **
ДКА*** 8,1 4,8 <0,05 *
Тяжелые гипогликемии*** 2,8 2,3 н/з
Обеспечение расходными материалами 74% 73% н/з
Использование дополнительных базальных функций 60% 77% <0,05 * **
Использование дополнительных болюсов 50% 64% <0,05 *
Использование НМГ 25% 45% <0,05 * **
На момент перевода на НПИИ
Возраст, годы 9,6 (6,5-12,5) 8,2 (4,6-11,9) <0,05 *
Возраст <6 лет 20% 35% <0,05 *
Возраст 6-12 лет 52% 41% <0,05 *
Возраст 12-18 лет 28% 24% н/з
Длительность СД, годы 2,4 (1,3-4,5) 2,2 (1-4,2) н/з
НЬА1с, % 8,3 (7,8-8,8) 8,7 (7,7-10,3) <0,05 * **
НЬА <7,5% 1с 16% 18% н/з
НЬА >9% 1с 19% 46% <0,05 *
Примечание. Данные представлены в виде Ме (01-03)/%; * и ** — уровень статистической значимости <0,05 для одномерной и многомерной логистической регрессии соответственно; *** — эпизодов на 100 пациентов в год или наличие/отсутствие для логистической регрессии.
не ответившими на НПИИ. Среди пациентов, ответивших на НПИИ, преобладали дети в возрасте менее 6 лет с уровнем НЬА1с более 9%, использовавшие дополнительные базальные и болюсные функции инсулиновой помпы и регулярно использовавшие НМГ. Из 147 пациентов, исходно имевших НЬА1с более 9%, на помповую инсулинотерапию ответили 107 (73%), при этом уровень НЬА1с снизился у 120 (82%) из них.
По данным одномерного логистического регрессионного анализа, ответ на помповую инсулиноте-рапию был статистически значимо связан с меньшим возрастом в целом (ОШ 0,95 [95% ДИ 0,91-0,99]; р=0,02) и в частности с возрастом до 6 лет до перевода на НПИИ (ОШ 2,2 [95% ДИ 1,4-3,4]; р<0,001), более высоким уровнем НЬА1с до перевода на НПИИ (ОШ 1,3 [95% ДИ 1,2-1,5]; р<0,001), уровнем НЬА1с>9% до перевода на НПИИ (ОШ 3,7 [95% ДИ 2,4-5,6]; р<0,001), использованием дополнительных базальных (ОШ 2,1 [95% ДИ 1,4-3,1]; р<0,001) и болюсных (ОШ 1,7 [95% ДИ 1,2-2,5]; р=0,01) функций инсулиновой помпы, регу-
лярным использованием НМГ (ОШ 2,5 [95% ДИ 1,7-3,8]; р<0,001). По данным многомерного логистического регрессионного анализа, ответ на помповую инсулинотерапию был статистически значимо связан с более высоким уровнем НЬА1с до перевода на помпу (ОШ 1,5 [95% ДИ 1,3-1,7]; р<0,001), большей частотой самоконтроля (ОШ 1,1 [95% ДИ 1-1,2]; р=0,01), использованием дополнительных базальных функций инсулиновой помпы (ОШ 1,8 [95% ДИ 0,9-3,7]; р=0,04) и регулярным использованием НМГ (ОШ 3,2 [95% ДИ 1,9-5,4]; р<0,001).
Анализ причин и факторов, ассоциированных с прекращением помповой инсулинотерапии у детей с СД1
Анализ структуры причин и факторов, ассоциированных с прекращением НПИИ, проводился у 112 пациентов, не вошедших в основной анализ, которые на момент проведения исследования не использовали инсулино-вую помпу. Сравнительная характеристика пациентов, прекративших и продолжающих использование НПИИ, представлена в табл. 3.
Таблица 3. Показатели, ассоциированные с прекращением использования помповой инсулинотерапии
Показатели Не используют п=112 Используют n=458 p Логистическая регрессия одномерная многомерная
Пол, муж. 48% 47% н/з
Возраст (до помпы), годы 10,4 (6,8-13,3) 8,9 (5,7-12,2) <0,05 * **
Возраст <6 лет (до помпы) 21 28 н/з
Возраст 6-12 лет (до помпы) 39 46 н/з
Возраст 12-18 лет (до помпы) 40 26 <0,05 *
Длительность СД (до помпы), годы 2,4 (1,1-5,3) 2,2 (1,2-4,4) н/з
НЬА1с (до помпы), % 8,5 (7,6-9,7) 8,5 (7,7-9,5) н/з
НЬА1с <7,5% (до помпы) 21% 17% н/з
НЬА1с >9% (до помпы) 40% 33% н/з
Частота самоконтроля 5 (4-8) 5 (4-8) н/з
ДКА за время помповой терапии*** 8,5 6,4 н/з
Тяжелые гипогликемии за время 4,5 2,5 <0,05
помповой терапии***
Использование НМГ 28% 38% <0,05 *
Примечание. Данные представлены в виде Ме (01-03)/%; * и ** — уровень статистической значимости <0,05 для одномерной и многомерной логистической регрессии соответственно; *** — эпизодов на 100 пациентов в год или наличие/отсутствие для логистической регрессии.
Недостаточная приверженность
Неудобство постоянного ношения внешнего устройства
0,9% 1,8%
Стоимость расходников
Летний период
Рисунок 4. Структура причин и частота прекращения использования помповой инсулинотерапии.
Нет специалиста по НПИИ Неудобство при физ. нагрузках
Без определенной причины
Технические проблемы
Отсутствие эффекта
Частые осложнения (окклюзия, загибы, ДКА, пузыри, гипогликемия
Из 112 пациентов, прекративших использование НПИИ, 18 человек (16,1%) сняли инсулиновую помпу временно, на летнее время, и в дальнейшем планировали вернуться к ней. Таким образом, исходя из числа прекративших и продолжавших использовать помповую инсулинотерапию, общая частота отказа от НПИИ составила 19,6% (16,5% без учета снявших помпу на время). С учетом длительности поповой терапии до момента ее прекращения, частота прекращения НПИИ составила 3,9 случая на 100 пациентов в год (3,4 случая на 100 пациентов в год без учета снявших помпу на время). Чаще всего пациенты прекращали использовать НПИИ в возрасте от 12 до 18 лет. На момент проведения исследова-
ния пациенты, прекратившие использование инсулино-вой помпы, были старше и имели более высокий уровень НЬА1с по сравнению с пациентами, продолжающими использование НПИИ.
Структура причин, по которым пациенты прекратили использовать инсулиновую помпу, представлена на рис. 4. Основными причинами прекращения использования инсулиновой помпы в 47,4% случаев являлось неудобство ее использования (неудобство постоянного ношения внешнего устройства — 26,8%, неудобство в летнее время — 15,2% и при физических нагрузках — 5,4%). Другими причинами прекращения использования инсулиновой помпы были: стоимость
расходных материалов (нет возможности приобретать самостоятельно, не получали бесплатно) — 19,6%; нежелательные явления при использовании помпы, такие как частые закупорки инфузионного набора, загибы катетера, эпизоды ДКА, гипогликемии — 14,3%; отсутствие эффекта — 11,6%; технические проблемы — 9,8%; отсутствие специалиста по НПИИ по месту жительства; недостаточная приверженность ребенка к лечению — 0,9%. Кроме того, в 8,9% случаев пациенты не указали определенной причины прекращения использования НПИИ.
Пациенты, прекратившие использование помповой терапии, на момент перевода на НПИИ были старше, и у них была выше частота тяжелой гипогликемии за время использования помпы (табл. 3). Среди пациентов, прекративших использование помповой терапии, преобладали дети в возрасте 12-18 лет, не использующие на регулярной основе НМГ.
По данным одномерного логистического регрессионного анализа, прекращение помповой терапии было статистически значимо связано с большим возрастом в целом (ОШ 1,1 [95% ДИ 1-1,1]; р=0,02) и в частности с возрастом 12-18 лет на момент перевода на НПИИ (ОШ 1,9 [95% ДИ 1,2-2,9]; р<0,01). В то же время регулярное использование НМГ было связано с меньшей вероятностью прекращения использования НПИИ (ОШ 0,6 [95% ДИ 0,4-1]; р=0,046) (приложение 3).
По данным многомерного логистического регрессионного анализа, прекращение помповой терапии было статистически значимо связано только с большим возрастом на момент перевода на НПИИ (ОШ 1,1 [95% ДИ 1-1,1]; р=0,04) (приложение 4).
ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам проведенного исследования было показано, что НПИИ является эффективным методом инсулинотерапии, который позволяет достигнуть более низкого уровня НЬА1с по сравнению с исходными значениями (-0,7%), что сопровождается увеличением числа пациентов, достигших целевого уровня НЬА1с (<7,5%), с 17 до 36%. После инициации НПИИ отмечается в целом длительная положительная динамика в течение 7 лет, при этом большая длительность положительного эффекта от перевода на помповую инсулинотерапию отмечается у пациентов, которые были переведены в возрасте 0-6 и 12-18 лет. Данные результаты во многом согласуются с результатами исследования, проведенного в 2016 г. [6], за исключением несколько большей длительности эффекта от НПИИ, показанного по результатам настоящего исследования.
Лучший ответ на НПИИ отмечался у пациентов, переведенных на помповую инсулинотерапию в возрасте до 6 лет и с уровнем НЬА1с более 9%, а также использовавших дополнительные базальные и болюсные функции помпы, применявшиеся на регулярной основе НМГ. Данные результаты указывают, с одной стороны, на необходимость перевода на НПИИ в более раннем возрасте и, с другой стороны, подчеркивают тот факт, что сам по себе уровень НЬА1с не должен являться основанием для отказа от перевода на помповую инсулинотерапию. Использование НМГ и больших возможностей
инсулиновых помп являются хорошо известными факторами лучшего гликемического контроля [9-12], что указывает на необходимость обучения и мотивирования пациентов, родителей и врачей на использование этих возможностей.
При анализе причин и факторов, ассоциированных с прекращением использования помповой инсулинотерапии, показано, что число детей, отказавшихся от инсулиновых помп за все время с момента перевода на НПИИ, в исследованной выборке составило 20%. В пересчете на длительность помповой терапии частота прекращения НПИИ составила 3,9 случая на 100 пациентов в год. В структуре причин прекращения использования помповой инсулинотерапии преобладало неудобство использования и ношения инсулиновой помпы (47,7%). Факторами риска прекращения помповой инсулинотерапии были подростковый возраст (12-18 лет) на момент перехода на НПИИ и частые эпизоды тяжелой гипогликемии. В свою очередь, использование НМГ снижало риски отказа от помпы. Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными регистра и отражают общемировые тенденции [6, 7]. По сравнению с предыдущими результатами частота прекращения использования НПИИ стала меньше (3,9 против 4,6 случая на 100 пациентов в год), хотя структура причин не претерпела значительных изменений.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У детей и подростков с СД1 перевод на НПИИ сопровождался снижением уровня НЬА1с на 0,7% и увеличением числа компенсированных пациентов с 17 до 36%. Лучший ответ отмечался при переводе на помповую инсулинотерапию пациентов в возрасте до 6 лет, с НЬА1с более 9%, а также у пациентов, регулярно использующих дополнительные болюсные и базальные функции и НМГ. Число детей, прекративших использование НПИИ, составило 20%, в среднем через 5,6 года. Основной причиной прекращения использования инсулиновой помпы являлось неудобство использования и ношения — в 47,7% случаев. Были выявлены факторы риска отказа от помпы: старший возраст перевода на НПИИ и частые эпизоды тяжелой гипогликемии.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена в рамках национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альфа-Эндо» при финансовой поддержке фонда «КАФ».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Петеркова В.А. — научное руководство, дизайн и планирование исследования; Лаптев Д.Н. — выгрузка данных из регистра, анализ и статистическая обработка полученных данных, написание текста; Емельянов А.О. — ведение регистра помповой инсулинотерапии, выгрузка данных из регистра, написание и редактирование текста; Медведева Е.Д. — ведение регистра помповой инсулинотерапии, выгрузка данных из регистра; Переверзева С.В. — ведение регистра помповой инсулинотерапии, выгрузка данных из регистра.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Приложение 1. Результаты одномерной логистической регрессии. Данные представлены в виде регрессионных коэффициентов (В), отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ)
Показатели B S.E. Wald df p ОШ 95% ДИ
Пол, муж. 0,012 0,187 0,004 1 0,95 1,0 0,7 1,5
На момент исследования
Частота самоконтроля 0,04 0,03 1,43 1,00 0,23 1,0 1,0 1,1
ДКА за время помповой терапии -0,652 0,229 8,099 1 <0,01 0,5 0,3 0,8
Тяжелые гипогликемии за время помповой терапии -0,289 0,315 0,844 1 0,36 0,7 0,4 1,4
Обеспечение расходными материалами 0 0,214 0,075 1 0,78 0,9 0,6 1,4
Использование дополнительных базальных функций 0,719 0,206 12,147 1 <0,01 2,1 1,4 3,1
Использование дополнительных болюсов 0,533 0,192 7,667 1 0,01 1,7 1,2 2,5
Использование НМГ 1 0,204 20,512 1 <0,01 2,5 1,7 3,8
На момент перевода на НПИИ
Возраст (до помпы), годы -0,05 0,02 5,15 1,00 0,02 0,95 0,9 1,0
Возраст <6 лет (до помпы) 0,796 0,218 13,277 1 <0,01 2,2 1,4 3,4
Возраст 6-12 лет (до помпы) -0,458 0,189 5,89 1 0,02 0,6 0,4 0,9
Возраст 12-18 лет (до помпы) -0,211 0,213 0,986 1 0,32 0,8 0,5 1,2
Длительность СД (до помпы), годы -0,017 0,031 0,298 1 0,59 1,0 0,9 1,0
НЬА1с (до помпы), % 0,28 0,07 18,63 1,00 <0,01 1,3 1,2 1,5
НЬА1с <7,5% (до помпы) 0,15 0,25 0,34 1,00 0,56 1,2 0,7 1,9
НЬА1с >9% (до помпы) 1,30 0,22 35,21 1,00 <0,01 3,7 2,4 5,6
Приложение 2. Результаты многомерной логистической регрессии. Данные представлены в виде регрессионных коэффициентов (В), отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ)
Показатели B S.E. Wald df p ОШ 95% ДИ
Пол, муж. 0,11 0,21 0,26 1,00 0,61 1,1 0,7 1,7
На момент исследования
Использование дополнительных базальных функций 0,61 0,35 3,02 1,00 0,04 1,8 0,9 3,7
Использование дополнительных болюсов 0,09 0,33 0,08 1,00 0,77 1,1 0,6 2,1
Использование НМГ 1,17 0,26 20,32 1,00 <0,01 3,2 1,9 5,4
Обеспечение расходными материалами -0,10 0,25 0,16 1,00 0,69 0,9 0,6 1,5
Частота самоконтроля 0,09 0,04 6,22 1,00 0,01 1,1 1,0 1,2
На момент перевода на НПИИ
Возраст (до помпы), годы -0,01 0,03 0,18 1,00 0,67 1,0 0,9 1,1
Длительность СД (до помпы), годы 0,02 0,04 0,25 1,00 0,62 1,0 0,9 1,1
НЬА1с (до помпы), % 0,40 0,08 27,14 1,00 <0,01 1,5 1,3 1,7
Константа -4,75 0,90 28,13 1,00 <0,01 0,0
Приложение 3. Результаты одномерной логистической регрессии. Данные представлены в виде регрессионных коэффициентов (В), отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ)
Показатели B S.E. Wald df p ОШ 95% ДИ
Пол, муж. -0,01 0,21 0,00 1,00 0,96 1,0 0,7 1,5
Возраст (до помпы), годы 0,06 0,03 5,97 1,00 0,02 1,1 1,0 1,1
Возраст <6 лет (до помпы) -0,40 0,26 2,38 1,00 0,12 0,7 0,4 1,1
Возраст 6-12 лет (до помпы) -0,28 0,22 1,67 1,00 0,20 0,8 0,5 1,2
Возраст 12-18 лет (до помпы) 0,64 0,22 8,39 1,00 <0,01 1,9 1,2 2,9
Длительность СД (до помпы), годы 0,03 0,03 0,54 1,00 0,46 1,0 1,0 1,1
НЬА1с (до помпы), % -0,01 0,06 0,03 1,00 0,87 1,0 0,9 1,1
НЬА1с <7,5% (до помпы) 0,26 0,27 0,93 1,00 0,34 1,3 0,8 2,2
НЬА1с >9% (до помпы) 0,32 0,22 2,12 1,00 0,15 1,4 0,9 2,1
Частота самоконтроля 0,00 0,04 0,00 1,00 0,95 1,0 0,9 1,1
ДКА за время помповой терапии 0,13 0,48 0,07 1,00 0,79 1,1 0,4 2,9
Тяжелые гипогликемии за время помповой терапии 1,27 0,92 1,91 1,00 0,17 3,6 0,6 21,5
Использование НМГ -0,47 0,24 3,97 1,00 0,046 0,6 0,4 1,0
Приложение 4. Результаты многомерной логистической регрессии. Данные представлены в виде, регрессионных коэффициентов (В), отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ)
Показатели B S.E. Wald df p ОШ 95% ДИ
Пол, муж. -0,03 0,23 0,02 1,00 0,88 1,0 0,6 1,5
Возраст (до помпы), годы 0,06 0,04 3,30 1,00 0,04 1,1 1,0 1,1
Длительность СД (до помпы), годы -0,07 0,05 1,98 1,00 0,16 0,9 0,9 1,0
HbA1c (до помпы), % 0,01 0,07 0,01 1,00 0,94 1,0 0,9 1,1
Частота самоконтроля 0,00 0,04 0,00 1,00 0,96 1,0 0,9 1,1
ДКА за время помповой терапии 0,02 0,48 0,00 1,00 0,97 1,0 0,4 2,6
Тяжелые гипогликемии за время помповой терапии 1,49 0,99 2,26 1,00 0,13 4,4 0,6 30,9
Использование НМГ -0,37 0,29 1,62 1,00 0,20 0,7 0,4 1,2
Constant -1,90 0,79 5,73 1,00 0,02 0,2
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
Zinman B, Genuth S, Nathan DM. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study: 30th Anniversary Presentations. Diabetes Care. 2014;37(1):8-8. doi: https://doi.org/10.2337/dc13-2111 Sherr JL, Tauschmann M, Battelino T, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Diabetes technologies. Pediatr Diabetes. 2018;19:302-325. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12731 Дедов И.И. и др. Инсулиновая помпа (помощь врачу и пациенту для эффективного управления диабетом). — М.; 2014. 126 с. [Dedov II et al. Insulinovaya pompa (pomocsh vrachu ipacientu dlya effektivnogo upravlenia diabetom). Moscow; 2014. 126 p. (In Russ.)]. Benkhadra K, Alahdab F, Tamhane SU, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections in individuals with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2017;55(1):77-84. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-016-1039-x Pankowska E, Btazik M, Dziechciarz P, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion vs. multiple daily
injections in children with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Pediatr Diabetes. 2009;10(1):52-58. doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-5448.2008.00440.x Лаптев Д.Н., Переверзева С.В., Емельянов А.О., Петеркова В.А. Мониторинг применения помповой инсулинотерапии у детей, подростков и молодых пациентов с сахарным диабетом 1 типа в Российской Федерации // Проблемы эндокринологии. — 2018. — Т. 64. — №2. — С. 85-92. [Laptev DN, Pereverzeva SV, Emelyanov AO, Peterkova VA. Monitoring of insulin pump therapy in children, adolescents, and young adults with type 1 diabetes mellitus in the Russian Federation. Probl Endocrinol. 2018;64(2):85-92. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/probl8756 Tanenbaum ML, Hanes SJ, Miller KM, et al. Diabetes Device Use in Adults With Type 1 Diabetes: Barriers to Uptake and Potential Intervention Targets. Diabetes Care. 2017;40(2):181-187. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-1536
8. Overgaard Ingeholm I, Svensson J, Olsen B, et al. Characterization 11 of metabolic responders on CSII treatment amongst children and adolescents in Denmark from 2007 to 2013. Diabetes Res Clin Pract. 2015;109(2):279-286. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2015.05.027
9. Pankowska E, Szypowska A, Lipka M, et al. Application of novel dual
wave meal bolus and its impact on glycated hemoglobin A1c level 12
in children with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2009;10(5):298-303. doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-5448.2008.00471.x
10. Ramotowska A, Golicki D, Dzygato K, Szypowska A. The Effect of
Using the Insulin Pump Bolus Calculator Compared to Standard 13
Insulin Dosage Calculations in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus - Systematic Review. Exp Clin Endocrino! Diabetes. 2013;121(05):248-254. doi: https://doi.org/10.1055/s-0032-1331708
Pankowska E, Btazik M, Groele L. Does the Fat-Protein Meal Increase Postprandial Glucose Level in Type 1 Diabetes Patients on Insulin Pump: The Conclusion of a Randomized Study. Diabetes Technol Ther. 2012;14(1):16-22. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2011.0083 Langendam M, Luijf YM, Hooft L, et al. Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2012;19:75-83. doi: https://doi.org/10.1002/14651858.CD008101.pub2 Phelan H, Lange K, Cengiz E, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Diabetes education in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018;19:75-83. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12762
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
"Емельянов Андрей Олегович, к.м.н. [Andrey O. Emelyanov, PhD]; адрес: Россия, 117036, г. Москва,
ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova str., 117036, Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3742-0231;
e-library SPIN: 8110-5540; e-mail: [email protected]
Лаптев Дмитрий Никитич, д.м.н. [Dmitry N. Laptev, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4316-8546; e-library SPIN: 2419-4019; e-mail: [email protected]
Медведева Елена Джоновна [Elena D. Medvedeva, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6892-1963; e-library SPIN: 4829-2175; e-mail: [email protected]
Переверзева Светлана Владимировна [Svetlana V. Pereverzeva, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5104-7218; eLibrary SPIN: 3972-2831; e-mail: [email protected]
Петеркова Валентина Александровна, д.м.н., профессор, академик РАН [Valentina A. Peterkova, Phd, professor, academician of Russian Academy of Medical Sciences]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5507-4627; e-library SPIN: 4009-2463; e-mail: [email protected]
ЦИТИРОВАТЬ:
Лаптев Д.Н., Емельянов А.О., Медведева Е.Д., Переверзева С.В., Петеркова В.А. Длительный гликемический контроль и факторы, ассоциированные с ответом на помповую инсулинотерапию у детей // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №2. — С. 122-132. doi: https://doi.org/10.14341/DM12530
TO CITE THIS ARTICLE:
Laptev DN, Emelyanov AO, Medvedeva ED, Pereverzeva SV, Peterkova VA. Long-term glycemic control and factors, associated with response to pump insulin therapy in children. Diabetes Mellitus. 2021;24(2):122-132. doi: https://doi.org/10.14341/DM12530
ТЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА ВЗРОСЛОГО ТИПА У МОЛОДЫХ ЛИЦ СТАРШЕ 18 ЛЕТ, ОБУСЛОВЛЕННОГО МУТАЦИЕЙ ГЕНА ГЛЮКОКИНАЗЫ (GCK-MODY): ДАННЫЕ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ
© А.^ Овсянникова1,2*, Е.В. Шахтшнейдер1, Д.Е. Иванощук1, М.И. Воевода1, О.Д. Рымар1
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики», Новосибирск
2Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск
Несмотря на то что у большинства пациентов молодого возраста с гипергликемией диагностируется сахарный диабет 1 (СД1) и 2 типов (СД2), до 10% всех случаев заболевания приходятся на MODY (сахарный диабет взрослого типа у молодых). Опубликованные научные работы показывают особенности дебюта, лабораторные и генетические характеристики MODY в российской популяции. В Российской Федерации опубликованы единичные данные о клиническом течении данной нозологии.
ЦЕЛЬ. Изучить характеристики 3-летнего течения MODY, обусловленного мутацией гена глюкокиназы (GSK-MODY), диагностированного после 18 лет.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 85 пробандам и 46 родственникам первой и второй степени родства с клиническим диагнозом GCK-MODY проведены осмотр, биохимический и гормональный анализы крови, УЗИ, молекулярно-генетиче-ское исследование. Через 3 года после верификации патогенных мутаций, ассоциированных с GCK-MODY, пациенты были приглашены на повторный визит. При втором посещении всем участникам выполнены все клинические, биохимические, ультразвуковые и функциональные методы обследования, идентичные первому визиту.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Из 85 пациентов сибирского региона с фенотипом GCK-MODY диагноз был верифицирован молекуляр-но-генетическим методом у 25 пробандов (29,4%). У 33 из 46 (71,7%) родственников пациентов с GCK-MODY были диагностированы идентичные мутации. У 31 пациента с GCK-MODY, диагностированным после 18 лет, в течение 3 лет проводилось динамическое наблюдение. У большинства пациентов старше 18 лет отсутствовали клинические проявления нарушений углеводного обмена в момент диагностики GCK-MODY и через три года после верификации заболевания. Среди сопутствующих патологий превалировали высыпания на коже и аллергические реакции. У пациентов с GCK-MODY определялась сохраненная секреция ß-клеток, достигнуты целевые показатели HbA1c. При данном типе СД преобладает невысокая гипергликемия натощак, которая сохраняется даже после коррекции терапии. Среди характеристик углеводного обмена, биохимических, липидных и гормональных показателей при верификации GCK-MODY и через 3 года наблюдения достоверных различий не получено, что показывает стабильное течение заболевания. Половина пациентов достигают нормог-ликемии рациональным питанием, два пациента с GCK-MODY в течение трех лет после определения диагноза переведены с инсулинотерапии на пероральные сахароснижающие препараты (ПССП). Среди ПССП до верификации GCK-MODY большинство пациентов использовали метформин, после — ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные результаты трехлетнего наблюдения за группой пациентов с GCK-MODY демонстрируют непрогрессирующее течение данного типа СД со стабильными показателями углеводного обмена и сохраняющейся через 3 года наблюдения невысокой гипергликемией натощак. При верификации GCK-MODY и достижении рациональным питанием целевых показателей гликированного гемоглобина и постпрандиальной гликемии, даже при определении невысокого уровня гипергликемии натощак, назначение ПССП в большинстве случаев не показано.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет; MODY; GCK; молекулярно-генетическое исследование
GCK-MODY DIABETES COURSE IN PERSONS OVER 18 YEARS OF AGE: PROSPECTIVE OBSERVATION
© Alla K. Ovsyannikova1,2*, Elena V. Shakhtshneider1, Dinara E. Ivanoshchuk1, Mikhail I. Voevoda1, Oksana D. Rymar1
1Research Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia 2Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia
Most young patients with hyperglycemia have type 1 diabetes and type 2 diabetes but up to 10% of all cases of the disease occur in MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Published abstracts show features of the debut, laboratory and genetic characteristics of MODY in the Russian population. However there is a small amount of data on the clinical course of this nosology in the Russian Federation.
© Endocrinology Research Centre, 2021_Received: 24.02.2020. Accepted: 26.02.2021._BY NC ND
AIM: To investigate the characteristics of the 3-year course of GCK-MODY diagnosed after 18 years.
MATERIALS AND METHODS: 85 probands and 46 relatives of the first and second degrees of kinship with a clinical diagnosis of GCK-MODY were examined: biochemical and hormonal blood tests, ultrasound, molecular genetic studies. Patients were invited for a follow-up visit 3 years after verification of the pathogenic mutations associated with GCK-MODY. Examination, biochemical and hormonalanalyzes , ultrasound were done in second visit.
RESULTS: The diagnosis GCK-MODY was verified by a molecular genetic study in 25 probands (29.4%). In 33 of 46 (71.7%) relatives of patients with GCK-MODY were diagnosed identical mutations. In 31 patients with GCK-MODY diagnosed after 18 years, a dynamic observation was performed for three years. Most patients over 18 years of age did not have clinical manifestations of carbohydrate metabolism disorders when diagnosing GCK-MODY and follow up visit. Skin rashes and allergic reactions prevailed among concomitant pathologies. Patients with GCK-MODY had preserved p-cell secretion, HbA1c targets were achieved. Low fasting hyperglycemia prevailed which persisted even after treatment correction. Among the characteristics of carbohydrate metabolism, biochemical, lipid and hormonal parameters during GCK-MODY verification and after three years of observation no significant differences were obtained, which indicates a stable course of the disease. Half of the patients achieved normoglycemia by rational nutrition, two people with GCK-MODY within three years after determining the diagnosis were transferred from insulin therapy to oral glucose-lowering drugs. Among oral glucose-lowering drugs prior to GCK-MODY verification most patients used metformin, 3 years later — dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.
CONCLUSION. The results of a three-year follow-up of a group of patients with GCK-MODY demonstrate a non-progressive course of this type of diabetes with stable indicators of carbohydrate metabolism and low fasting hyperglycemia that persists after 3 years of observation. With the verification of GCK-MODY and the achievement of the target values of glycated hemoglobin and postprandial glycaemia by rational nutrition, even if a low level of fasting hyperglycemia is determined, the prescription of oral glucose-lowering drugs is not indicated in most cases.
KEYWORDS: diabetes mellitus; MODY; genes; GCK; molecular genetic research
Достижения молекулярно-генетических исследований на современном этапе позволили по-новому взглянуть на патогенез сахарного диабета (СД) у пациентов молодого возраста. Несмотря на то что у большинства пациентов с СД диагностируется диабет 1 (СД1) и 2 типов (СД2), до 10% всех случаев заболевания имеют моногенную природу [1]. Сахарный диабет типа MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young, «диабет взрослого типа у молодых») — гетерогенная аутосомно-доминантно наследуемая группа заболеваний, обусловленных мутациями генов, приводящими к дисфункции ß-клеток поджелудочной железы [2]. На этапе медицинского обследования важно заподозрить моногенную форму диабета на основании особенностей течения заболевания, чтобы направить пациента на молекулярно-генетическое исследование. Клиническое течение может отличаться от типичной характеристики данной формы диабета; только у 50% пациентов с генетически подтвержденным MODY характеристики заболевания соответствуют его классическим критериям [3]. Подтверждение варианта MODY молекулярно-генетическими методами имеет принципиальное значение для выбора тактики лечения. Так, в случае с GCK-MODY компенсация углеводных нарушений может быть достигнута рациональным питанием, в случае с HNF1A-MODY, HNF4A-MODY, KCNJ11-MODY, ABCC8-MODY — эффективен прием пероральных саха-роснижающих препаратов (ПССП), а при мутациях в других генах может потребоваться назначение инсулинотерапии (ИТ) [3].
К настоящему времени известно 14 типов MODY, самыми частыми подтипами являются 2, 3 и 5, на которые приходится 90% выявленных случаев [4]. Во многих странах, таких как Великобритания, Нидерланды, Дания, наиболее распространенной формой моногенного диабета является HNF1A-MODY, однако в Испании, Италии, Франции, Германии, Чехии превалирует GCK-MODY [5].
По данным Кураевой Т.Л. и соавт. (2015), Зубковой Н.А. и соавт. (2017), Воеводы М.И. и соавт. (2019), в России превалирует GCK-MODY [2, 6, 7]. Опубликованные научные работы показывают особенности дебюта, лабораторные и генетические характеристики MODY в российской популяции [1, 2, 6, 8, 9]. В Российской Федерации опубликованы единичные данные о клиническом течении данной нозологии [10].
ЦЕЛЬ
Целью исследовательской работы было изучить характеристики 3-летнего течения GCK-MODY, диагностированного у лиц в возрасте старше 18 лет.
МАТЕРИАЛЫ
Дизайн исследования
Проведено одноцентровое интервенционное динамическое проспективное исследование. Сформирована группа пациентов для динамического наблюдения, у которых впервые выявлена гипергликемия и диагностирован GCK-MODY в возрасте старше 18 лет. Через 3 года после первого визита пробанды и их родственники с подтвержденным GCK-MODY были приглашены на второй визит.
Критерии соответствия
85 пробандов в возрасте от 5 до 40 лет были направлены с декабря 2013 по декабрь 2015 гг. в НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН врачами сибирского региона с клиническим диагнозом GCK-MODY для подтверждения/исключения GCK-MODY. Из них 3 (3,5%) пациента ранее наблюдались с диагнозом СД1, 40 (47,1%) — СД2, 29 (34,1%) — нарушенная гликемия натощак, 13 (15,3%) — нарушенная толерантность к глюкозе. Все пациенты
соответствовали следующим критериям включения для проведения молекулярно-генетического исследования: наличие в анамнезе диагностированного СД/гипергли-кемии, возраст на момент диагностирования до 40 лет включительно, отсутствие антител к ß-клеткам, глутамат-декарбоксилазе, инсулину, тирозинфосфатазе, сохраненная секреция инсулина ß-клетками при продолжительности СД не менее 1 года.
После верификации патогенных мутаций, ассоциированных с GCK-MODY у пробанда, определялись показатели углеводного обмена у родственников первой и второй степени родства, при обнаружении гипергликемии проводилось молекулярно-генетическое исследование идентичного гена. При отсутствии у них гипергликемии генетический анализ выполнен всем родственникам первой степени родства. Таким образом, по результатам молекулярно-генетического исследования была сформирована группа лиц с подтвержденным GCK-MODY.
Условия проведения
Исследование проведено в консультативно-диагностическом отделении НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН.
Продолжительность исследования
Обследование пациентов и проспективное наблюдение выполнялись с декабря 2013 по декабрь 2018 гг.
Описание медицинского вмешательства
Всем пациентам после подписания информированного согласия на первом визите в 2013-2015 гг. были проведены биохимический анализ крови, определение HbA1c, С-пептида, тиреоидного статуса, микроальбуминурии, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек, щитовидной железы, эхокардиография, дуплексное сканирование брахио-цефальных сосудов на экстракраниальном уровне, суточное мониторирование глюкозы крови. Молекуляр-но-генетическое исследование выполнено методом таргетного высокопроизводительного секвенирова-ния с использованием авторской панели, включающей гены, ассоциированные с MODY (NimbleGen SeqCap Target Enrichment, GS Junior, Roche) на приборе Illumina MiSeq 1500 (Illumina, San Diego, CA, USA) с последующим биоинформационным анализом. Пациентам, у которых были выявлены патогенные и вероятно патогенные варианты в гене GCK, проведена верификация вариантов прямым автоматическим секвенированием по Сэнгеру. После верификации мутации у пробанда определялись показатели углеводного обмена у родственников первой и второй степени родства, при обнаружении гипергликемии проводилось молекулярно-генетическое исследование идентичного гена. При отсутствии у них гипергликемии генетический анализ выполнен всем родственникам первой степени родства. Таким образом, молекулярно-генетическое исследование проведено 85 пробандам и 46 родственникам первой и второй степени родства.
Через 3 года (2016-2018 гг.) на втором визите всем участникам были выполнены все клинические, биохимические, ультразвуковые и функциональные методы обследования, идентичные первому визиту.
Статистический анализ
Обработка результатов исследования проводилась в программе SPSS 15. Определялся характер распределения количественных признаков методом Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения вычислялось среднее значение (М), стандартное отклонение (о). Данные представляли как М±о. При сравнении двух нормально распределенных выборок использовался t-тест Стьюдента. При отсутствии нормального распределения вычислялись медиана (Me), минимальное и максимальное значение, независимые выборки сравнивались с использованием теста Манна-Уитни. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05.
Этическая экспертиза
Проведенное исследование соответствует нормам GCP. Протокол исследования и информированный листок пациентов для участия в исследовании рассмотрены и одобрены в Этическом комитете «НИИТПМ», протокол №2 от 05.02.2013.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 85 пациентов сибирского региона с фенотипом GCK-MODY диагноз был верифицирован молекулярно-ге-нетическим методом у 25 пробандов (29,4%). У 10 (40,0%) пробандов ранее был диагноз СД2, у 12 (48,0%) — нарушенная гликемия натощак, у 3 (12,0 %) — нарушение толерантности к глюкозе. У 24 (96,0%) пробандов определялся отягощенный семейный анамнез по нарушениям углеводного обмена.
У 33 из 46 (71,7%) родственников пациентов с GCK-MODY были диагностированы идентичные мутации. У 5 (15,2%) из них нарушения углеводного обмена определены впервые после дополнительного обследования из-за определения мутаций в гене GCK у родственников.
Таким образом, в городе Новосибирске (в НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН) MODY2 был верифицирован у 58 пациентов из различных городов сибирского региона: 25 пробандов и 33 родственников. Из 58 пациентов с GCK-MODY 32 (55,2%) — женского пола и 26 (44,8%) — мужского (р=0,305). Самый ранний возраст определения патогенной мутации в гене GCK (MODY2) составил 6 мес (у ребенка пробанда). В возрасте до 18 лет у 27 (46,6%) человек была выявлена гипергликемия, у 31 (53,4%) — после 18 лет (р=0,280). Таким образом, в данный анализ включен 31 человек, у которых впервые выявлена гипергликемия и диагностирован GCK-MODY в возрасте старше 18 лет. В течение 3 лет проводилось динамическое наблюдение, полученные результаты представлены далее.
Данные проспективного наблюдения за группой пациентов с GCK-MODY. В г. Новосибирске 31 пациент с диагностированным GCK-MODY находился под динамическим наблюдением: 11 пробандов (35,5%) и 20 (64,5%) родственников пробандов. Данную группу составили 11 (35,5%) лиц мужского пола и 20 (64,5%) — женского (р=0,005). Медиана возраста пациентов на момент диагностирования гипергликемии составила 32,0 [23,0; 38,0] года, медиана продолжительности заболевания при первом осмотре — 2,0 [0,0; 10,0] года, при втором — 5,0 [3,0; 13,0] года.
