CC BY
176
ф
ТОМ 3 • НОМЕР 4 • ОКТЯБРЬ - ДЕКАБРЬ 2010
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Ф
Long-term outcome of CML patient with mutation T315I. Case report and literature review
E.G. Lomaia1, E.G. Romanova1, E.N. Goryunova1,
N.T. Siordia1, E.R. Machulaitene2, AY. Zaritskey12
SUMMARY
Chronic myeloid leukemia is treated successfully with tyrosine kinase inhibitors, providing patients long-term event-free survival and an adequate quality of life. However, mutations of the gene BCR/ABL leads to the formation of resistance to tyrosine kinase inhibitors therapy. Panresistance mutation T315I forms the impossibility of eradicating leukemic clone, at the same time it seems, that this mutation does not reduce the time to progression to acceleration phase and blast crisis. The article presents a review on biology of T315I mutation, and a describes a case of a patient with T315I mutation, and long-term progression-free survival (more than 2,5 years).
Keywords:
chronic myelogenous leukemia, mutation T315I.
1 Federal Center of Heart, Blood and Endocrinology named after V.A. Almazov, St.-Petersburg
2 St.-Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov
Длительное течение заболевания у больного хроническим миелолейкозом с мутацией T315I гена BCR-ABL. Клиническое наблюдение и обзор литературы
Е.Г. Ломаиа1, Е.Г. Романова1, Е.Н. Горюнова1, Н.Т. Сиордия1,
Е.Р. Мачюлайтене2, А.Ю. Зарицкий1,2
____________________РЕФЕРАТ_________________________
Хронический миелолейкоз в эру развития ингибиторов тирозинкиназ успешно поддается лечению у большинства пациентов, обеспечивая длительные сроки бессобытийной выживаемости и адекватное качество жизни. Однако в ряде случаев появление мутаций гена BCR/ABL ведет к формированию резистентности к проводимой терапии и необходимости поиска новых стратегий лечения. При этом мутация T315I, хотя и обусловливает резистентность ко всем известным ингибиторам тирозинкиназ, однако, вероятно, не приводит к уменьшению времени до прогрессии болезни в фазы акселерации и бластного криза. В статье представлены литературные данные о биологии мутации T315I, а также описание клинического случая пациента с документированной мутацией T315I и длительным сроком беспрогрессивной выживаемости (более 2,5 года).
Ключевые слова
хронический миелолейкоз, мутация T315I.
Контакты: lomelza@rambler.ru Принято в печать: 5 декабря 2010 г.
ВВЕДЕНИЕ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — клональное онкогематологическое заболевание, развивающееся в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 в гемопоэтической стволовой клетке. Вследствие произошедшей транслокации в клетке образуется химерный ген BCR/ABL, кодирующий образование белка BCR/ABL, в котором ABL-тирозинкиназа вследствие произошедших при транслокации структурных изменений оказывается постоянно активированной. Это ведет к активации сигнальных путей, ответственных за пролиферацию клеток, к подавлению апоптоза и уменьшению фиксации клеток к строме.
Клинически эти молекулярные нарушения приводят к гиперлейкоцитозу, появлению в крови незрелых форм лейкоцитов (сдвигу лейкоцитарной формулы влево, иногда до бластных форм), закономерному прогрессиро-
ванию заболевания из хронической фазы (ХФ) в плохо контролируемые терапией фазы акселерации (ФА) и бластного криза (БК). Основная задача терапии заключается в максимальной редукции опухолевой массы. Это снижает риск прогрессии в ФА и БК и увеличивает общую выживаемость пациентов [1]. Степень данной редукции можно оценивать по быстроте достижения гематологического ответа и уменьшения экспрессии клона, содержащего Ph-хромосому (цитогенетический ответ) или ген BCR/ABL (молекулярный ответ). На основании многочисленных исследований доказано, что степень эрадикации опухолевой массы служит прогностическим статистически значимым фактором для общей (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) пациентов [2—4].
Терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) кардинально изменила прогноз больных ХМЛ. Уже результаты первых клинических исследова-
1 Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург
2 Санкт-петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова
375
ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:375
Ф
24.02.2011
Ф
16:37:28
ф
Е.Г. Ломаиа и др.
Ф
ний иматиниба мезилата (ИМ) показали высокую частоту достижения не только полного гематологического (ПГО), но и полного цитогенетического (ПЦО) ответа [5].
По данным исследования IRIS (International Randomized Study of Interferon vs STI571 — международное рандомизированное исследование эффективности интерферона в сравнении с ИМ), у пациентов в ХФ ХМЛ, получающих ИМ в качестве первой линии терапии, ОВ в течение 8 лет наблюдения составила 85 %, а при учете только случаев смерти от ХМЛ — 93 %. В группе пациентов, получавших ИМ в качестве первой линии терапии (304 пациента, 55 % от исходного числа пациентов, продолжающих терапию ИМ через 8 лет от начала исследования), вероятность прогрессии болезни в ФА или БК составила 8 %, а у больных, когда-либо достигших ПЦО и большой молекулярный ответ, — всего 3 и 0 % соответственно [1].
Несмотря на высокую эффективность ИМ, некоторые пациенты в ХФ и значительно большее количество пациентов в ФА и БК оказываются к нему резистентными [6—8]. В исследовании IRIS за время наблюдения 23 % пациентов прекратили терапию ИМ из-за развития резистентности [1]. Еще выше частота случаев резистентности, определенных как субоптимальный ответ или неудача терапии по критериям European LeukemiaNet (ELN) [9].
В настоящее время известно несколько механизмов, приводящих к формированию лекарственной резистентности к ИМ: 1) BCR/ABL-зависимые, включающие амплификацию гена BCR/ABL и появление мутаций BCR/ABL; 2) BCR/ABL-независимые (альтернативные сигнальные пути, эпигенетические модификации, механизмы, влияющие на накопление препарата в клетке и его концентрацию в плазме) [10].
МУТАЦИИ ГЕНА BCR/ABL И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНГИБИТОРАМ ТИРОЗИНКИНАЗ
Наиболее важный из обсуждаемых механизмов резистентности к ИМ — возникновение точечных мутаций в киназном домене АВL-тирозинкиназы, которые выявляются у 35—45 % больных с резистентностью к ИМ. При этом было показано, что мутации значимо чаще определяются у пациентов в поздней ХФ, до начала лечения ИМ длительно получавших терапию интерфероном, по сравнению с пациентами, получающими ИМ в качестве первой линии терапии: 31 и 14 % соответственно [11].
Мутации гена BCR/ABL и патогенез резистентности к ИТК
Функциональная активность ABL-тирозинкиназы определяется взаимным расположением входящих в ее состав доменов. Основными участками молекулы, оказывающими влияние на состояние киназного домена, служат домены SH2 и SH3. Для стабилизации киназы в неактивном состоянии, не способном обеспечивать фосфорилирование, действуют следующие механизмы: 1) взаимодействие домена SH3 с аминокислотной цепочкой (линкером) домена SH2; 2) определенное взаимодействие SH2 и киназного доменов, 3) участие N-концевого участка киназы в стабилизации молекулы [12].
Формирование при ХМЛ слитного белка BCR/ABL приводит к утрате ABL-киназой элементов, обеспечивающих ее полное нативное самоингибирование. Кроме того, присоединение к тирозинкиназе участка BCR ведет к постоянной нерегулируемой активации слитного белка за счет олигомеризации пептида с превращением его в тетрапептид.
Киназный домен структурно состоит из двух фрагментов: N-концевой и С-фрагмент, между которыми
376
располагается функциональная часть киназного домена ABL. В составе последнего выделяют следующие участки: активационная петля, обеспечивающая конформационное состояние (открытая, активная конформация и закрытая, неактивная), АТФ-связывающий участок, субстратсвязы-вающий участок и аминокислотная последовательность, обеспечивающая непосредственный перенос фосфата молекулы АТФ на субстрат. Конформационное состояние киназы обусловлено консервативной последовательностью аминокислот: аспарагин, фенилаланин, глутамин (DFG-мотиф). Определяющим в этой последовательности считается остаток аспарагина, который при ротации на 180 ° пространственно перекрывает сайт связывания АТФ, приводя к невозможности присоединения АТФ к киназе [13]. Активная и неактивная конформации находятся в состоянии динамического равновесия.
Для четкого понимания механизмов формирования резистентности BCR/ABL-тирозинкиназы к ИТК, в частности к ИМ, посредством мутаций различных участков киназы, необходимо представлять основные моменты пространственных физических взаимодействий киназного домена ABL и ИМ.
Структурной основой молекулы ИМ служит 2-фениламинопиримидин. ИМ способен присоединяться только к неактивной (закрытой) конформации ABL, стабилизируя ее в таком состоянии. Это присоединение осуществляется за счет формирования водородных и ван-дер-ваальсовых связей между атомами в составе пиримидинового и пуринового колец ингибитора с несколькими стратегическими аминокислотными остатками (Tyr253, Asn322, Met318, Thr315, Phe382, Met290, Ile313). Перечисленные аминокислоты не входят в состав активационной петли, и прямого взаимодействия между активационной петлей и ИМ не происходит [14, 15].
Роль мутации T315I в резистентности к ИТК
На сегодня T315I считается единственной мутацией, вызывающей резистентность лейкозных клеток ко всем известным ИТК I и II поколения. Частота ее встречаемости в зависимости от чувствительности применяемых методов детекции колеблется от 4 до 20 % у пациентов с резистентностью к терапии ИТК. При этом наиболее часто мутация T315I выявляется в ФА и БК ХМЛ, а также у больных Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом [9, 16, 17].
Клетки с мутацией T315I демонстрируют наибольшую устойчивость к терапии из всех известных мутаций BCR/ ABL за счет комбинации нескольких механизмов, включающих формирование пространственной преграды для связывания с ИМ, потерю водородной связи с боковой гидроксильной группой треонина и увеличение внутренней киназной активности ABL. В работе R.E. Jakob и соавт. при исследовании конформационных изменений, возникающих в киназе при мутации T315I, было показано, что помимо непосредственного нарушения расположения аминокислотных остатков в пределах киназного домена происходят отдаленные изменения в пределах STO-домена молекулы, что в эксперименте приводит к увеличению активности киназы за счет устранения самоингибирующих механизмов регуляции [18]. Кроме того, отмечается, что резистентность больных с T315I к ИМ в определенной степени обусловлена нарушением взаимодействия препарата с соседними аминокислотными остатками — Е286 и М290 [17]. Эти аминокислоты входят в состав спирали за пределами киназного домена ABL и участвуют в формировании водородной связи — одной из точек фиксации ИМ. Замена треонина на изолейцин приводит к ослаблению
Клиническая онкогематология
Ф
ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:376
Ф
24.02.2011 16:37:28
ф
Мутация T315I при ХМЛ
Ф
формирующейся водородной связи. Подобный механизм, вероятно, может быть также рассматриваться как один из возможных механизмов нечувствительности клеток с T315I к нилотинибу за счет необходимости взаимодействия нилотиниба с боковым радикалом глутамина Е286 при формировании фиксирующей водородной связи [19, 20]. При применении дазатиниба не наблюдается непосредственного контакта с аминокислотным остатком Е286, но как возможные механизмы резистентности рассматриваются позиционные изменения в непосредственном окружении Т315 [19].
С учетом формирования абсолютной резистентности к ИТК при выявлении мутации T315I проводились неоднократные исследования с целью оценить влияние данной мутации на прогноз для жизни и вероятность прогрессии заболевания. Так, в многоцентровом исследовании французской группы было оценено течение болезни у 89 пациентов с резистентностью к терапии ИМ на фоне разнообразных мутаций BCR/ABL, при этом T315I была выявлена у 18 из 89 пациентов. Мутация T315I преимущественно определялась у пациентов в ФА и БК. При медиане наблюдения 39 мес. с начала терапии ИМ ОВ была статистически значимо ниже у пациентов с мутациями P-петли и T315I в сравнении с другими мутациями. В ХФ значительно хуже оказались показатели ВБП пациентов с T315I [21].
В то же время в исследовании на базе центра M.D. Anderson наблюдали 27 пациентов с мутацией T315I, при оценке выживаемости не было выявлено достоверных различий в популяции больных с мутацией T315I, другими мутациями киназного домена и при отсутствии мутаций. Так, по данным настоящего исследования, ОВ составила 41, 38 и 39 % среди пациентов с мутацией T315I, другими мутациями в киназном домене и при неизмененной структуре BCR/ABL соответственно [22]. Причиной таких противоречивых наблюдений, скорее всего, служит малое количество оцениваемых случаев и, соответственно, статистическая незначимость данных применительно ко всей популяции больных с T315I.
В исследовании F.E. Nicolini и соавт., включившем 222 больных ХМЛ, было статистически значимо показано, что ОВ и ВБП зависят от фазы заболевания на момент верификации мутации [23].
Можно предположить, что появление мутации в гене BCR/ABL меняет биологические свойства лейкозной клетки. На сегодня известно, что мутация T315I не дает клетке пролиферативного преимущества по сравнению с лейкозной клеткой дикого типа. Подобная закономерность наблюдается как в исследованиях in vitro, так и на биологических моделях [19]. На основании этих исследований можно предположить, что риск прогрессии в продвинутые фазы ХМЛ у пациентов с мутацией T315I не выше по сравнению с больными также с резистентностью к ИМ, но без мутаций или с другими видами мутаций. При этом продолжение терапии ИТК в этой группе пациентов просто ведет к селекции клеток, экспрессирующих мутацию T315I, что было показано в исследованиях in vitro и in vivo
[24]. Резистентность ко всем ИТК делает этих пациентов некурабельными путем современной консервативной терапии и закономерно ведет к прогрессии в ФА и БК. Хотя единственным способом эрадикации лейкозных клеток с мутацией T315I признана аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), в литературе встречаются отдельные описания динамики величины клона с мутацией T315I на фоне терапии интерфероном и гомогаррингтонином. Так, отмечено уменьшение экспрес-
www.medprint.ru
сии клона T315I на фоне проводимой терапии при сроке наблюдения 10 мес. у пациентов, ранее получавших терапию ИТК I и II поколения [25]. При этом проводимая терапия гомогаррингтонином и интерфероном позволила достичь ПГО и уменьшить уровень экспрессии Ph-позитивного клона, несмотря на присутствие мутации T315I. Таким образом, можно предположить, что при доказанном отсутствии пролиферативного преимущества у клеток с мутацией T315I по сравнению с клетками с диким фенотипом BCR/ABL со временем возможно вытеснение мутантного клона диким, независимо от отсутствия чувствительности клеток с T315I к проводимой терапии. Однако следует учитывать, что BCR/ABL способствует развитию в клетке геномной нестабильности, поэтому длительная персистенция лейкозных клеток при ХМЛ со временем может привести к накоплению в них других мутаций гена BCR/ABL или появлению новых хромосомных аберраций, что может существенно усилить онкогенный потенциал клетки и ускорить прогрессию болезни в ФА и БК [26—30].
Приводим собственное наблюдение длительного течения ХМЛ с мутацией T315I.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Пациент В.А.П., 1949 г. р., впервые обратился к гематологу в 2003 г. в возрасте 54 лет в связи с изменениями в гемограмме. Диагноз ХФ ХМЛ был установлен в апреле 2003 г. на основании данных гемограммы (гиперлейкоцитоз до 150 х 109/л, тромбоцитоз до 608 х 109/л, базофиль-но-эозинофильная ассоциация: базофилы — 8 %, эозинофилы — 6,5 %; цитогенетического обследования (100 % Ph-позитивных клеток в гемограмме), картины миело-граммы (сдвиг влево до бластных форм: бласты — 2,8 %, промиелоциты — 0,4 %, миелоциты — 40,2 %, метамиелоциты — 7,8 %, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты — 37,2 %, базофильно-эозинофильная ассоциация: базофилы — 5 %, эозинофилы — 6,6 %). На момент постановки диагноза у пациента отмечалась выраженная спленомегалия (пальпаторно +10 см из-под реберной дуги), 3-я группа риска по критериям Sokal.
В течение 2 лет проводилась терапия гидроксимоче-виной (Гидреа) в дозе 500—2500 мг/сут с достижением частичного гематологического ответа. Сохранялась ХФ. Терапия ИМ в дозе 400 мг/сут была начата 20.05.2005 г. На момент начала терапии ИМ в гемограмме сохранялся тромбоцитоз до 744 х 109/л, в миелограмме: бласты —
1,2 %, промиелоциты — 0,6 %, миелоциты — 13 %, метамиелоциты — 5,2 %, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты — 34,6 %, базофилия — до 15,4 %, эозинофилы — 4,8 %, лимфоциты — 13,8 %. При цитогенетическом исследовании в 100 % митозов обнаруживался Ph-позитивный клон, впервые была зафиксирована дополнительная хромосомная аномалия — моносомия хромосомы 21. Ответ на терапию ИМ: при обследовании в динамике к 3 и 6 мес. лечения ПГО не был достигнут (сохранялся незначительный тромбоцитоз). При стандартном цитогенетическом исследовании 11.2005 г. (после 6 мес. лечения) какой-либо цитогенетический ответ не был получен, отмечено появление новых хромосомных аберраций (табл. 1). У пациента сохранялись признаки ХФ, за исключением клональной эволюции (ФА — по критериям M.D. Anderson, ХФ — по критериям ELN). Доза ИМ была увеличена до 600 мг, однако отмечалась дальнейшая цитогенетическая прогрессия в виде появления новых клональных хромосомных изменений в Ph-позитивных клетках (см. табл. 1). ПГО также не был достигнут.
377
ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:377
Ф
24.02.2011
Ф
16:37:28
ф
Е.Г. Ломаиа и др.
Таблица 1. Результаты цитогенетических исследований костного мозга у пациента В.А.П. за весь период наблюдения
Дата Ph-клетки,% Число метафаз Кариотип
29.04.2003 100 20 46,XY, t(9;22)(q34;q11)
19.05.2005 100 30 46,XY, t(9;22)(q34;q11)
22.11.2005 100 14 45,XY, t(9;22)(q34;q11), -21
16.01.2006 100 20 45,XY, t(9;22)(q34;q11), -21
31.05.2006 100 30 45,XY, t(9;22)(q34;q11), -21 [20] / 48-49,XY, t(9;22)(q34;q11), +5, +8, +16 [7]
27.03.2007 100 20 45,X0, t(9;22)(q34;q11), -Y [15] / 42-44,Х0, t(9;22)(q34;q11), -Y, -4, -21, -22 [5]
23.11.2007 100 19 45,Х, t(9;22)(q34;q11), -Y [15] / 45,XY, t(9;22)(q34;q11), -21 [4]
12.02.2010 100 20 45,Х0, t(9,22)(q34,q11), der22, +8, iso17q, -Y [20]
Ф
В связи с гематологической и цитогенетической резистентностью ИМ был отменен с 07.2006 г. Была возобновлена терапия гидроксимочевиной. Препараты ИТК нового поколения к тому времени не были зарегистрированы в России, и только в октябре 2006 г. появилась возможность включить пациента в клиническое исследование. Далее с 10.2006 г. по 08.2007 г. (в течение 11 мес.) проводилась терапия нилотинибом в дозе 800 мг/сут. Однако не было достигнуто не только какого-либо цитогенетического ответа, но и стабильного ПГО. Сохранялись дополнительные хромосомные аберрации (см. табл. 1).
С учетом зарегистрированной клинической резистентности к терапии ИТК I и II поколения был выполнен анализ мутационного статуса гена BCR-ABL методом прямого секвенирования, в ходе которого выявлена мутация Т315I (07.2007 г.). Более того, данная мутация ретроспективно определена и в пробе крови, взятой в июле 2006 г. на момент окончания терапии ИМ.
Учитывая наличие панрезистентной мутации гена BCR-ABL, обсуждалась возможность аллоТГСК как радикального метода терапии для данной категории больных. По шкале Gratwohl у него определялся высокий риск аллоТГСК (5 баллов). Эта шкала оценивает в баллах риск аллоТГСК при ХМЛ и включает в себя фенотип донора, фазу ХМЛ, возраст реципиента, пол донора и реципиента, длительность ХМЛ от диагноза до трансплантации. Тем не менее, учитывая наличие мутации T315I, клональной эволюции и, следовательно, высокий риск клинической прогрессии болезни в ФА/БК, пациенту была предложена аллоТГСК. Пациент от начала поиска HLA-совместимого донора стволовых клеток с целью выполнить аллоТГСК категорически отказался.
В дальнейшем, с 08.2007 г. по 11.2007 г., в рамках клинического исследования пациенту проводилась терапия ингибитором Аврора-киназ (3 курса), который в исследованиях in vitro показал активность в отношении линии клеток ХМЛ, экспрессирующих мутацию T315I, что, вероятно, связано с блокированием препаратом ВСR-ABL-независимых сигнальных путей пролиферации. Данная терапия была прекращена в связи с повторной гематологической токсичностью IV степени с развитием генерализованных инфекционных осложнений. Кроме того, гематологический и цитогенетический ответы не были достигнуты, а при молекулярно-генетическом исследовании сохранялась мутация T315I.
С декабря 2007 г. пациенту проводилась терапия интерфероном по 5 млн единиц в сутки. ПГО не был достигнут, периодически к терапии добавляли гидроксимочевину в дозе 500 — 1000 мг/сут. При повторном молекулярном исследовании методом прямого секвенирования в 09.2009 г. и 02.2010 г. мутация T315I не выявлена.
На фоне терапии интерфероном в феврале 2010 г появились клинические признаки прогрессии болезни в
378
ФА (базофилия до 54 %, тромбоцитопения, не связанная с терапией интерфероном) с нарастающей слабостью, рецидивирующими носовыми кровотечениями. Постепенно нарастала анемия. При цитогенетическом исследовании выявлялись множественные дополнительные хромосомные поломки: дупликация хромосомы 22, трисомия 8, изосомия 17q—, моносомия Y (см. табл. 1). Продолжалась терапия гидроксимочевиной, интерферон был отменен.
При повторном обследовании в марте 2010 г. была зарегистрирована прогрессия заболевания в БК (31 % бластов по данным миелограммы). На фоне увеличения дозы циторедуктивной терапии гидроксимочевиной бла-стоз в костном мозге снизился, однако обращало на себя внимание сохранение в гемограмме практически тотальной базофилии. Наряду с тромбоцитопенией и анемией на фоне терапии гидроксимочевиной появилась глубокая нейтропе-ния, осложнившаяся развитием сепсиса. Терапия гидрок-симочевиной была прервана. При сохранении глубокой панцитопении повторно выполнили исследование костного мозга (пункция и трепанобиопсия) и выявили гипоплазию кроветворения и значительный ретикулиновый фиброз. В контрольной миелограмме (06.05.2010 г.) вновь зарегистрирован бластоз до 34 %, увеличилось количество лейкоцитов, сохранялась анемия и тромбоцитопения, требующие регулярных гемотрансфузий. С учетом отсутствия мутации T315I в повторных анализах пациенту с 8.05.2010 г. была начата специфическая терапия дазатинибом в дозе 140 мг/ сут, на фоне которой был получен положительный эффект в виде быстрого снижения лейкоцитоза, уменьшения количества бластных клеток и спленомегалии. Однако сохранялась выраженная тромбоцитопения и анемия. Через несколько дней (11.05.2010 г.) при продолжающейся терапии дазатинибом был выявлен перикардиальный выпот с частичным коллабированием правого желудочка сердца, но без значимых гемодинамических нарушений. С учетом тромбоцитопении IV степени, а также отсутствия гемодинамических осложнений пункцию перикарда не выполняли. Терапия дазатинибом была прекращена (11.05.2010 г.), проводилось сдерживающее лечение 6-меркаптопурином. На этом фоне отмечалось прогрессивное ухудшение состояния: нарастание интоксикации, полиорганной недостаточности, распространенного геморрагического синдрома, появление водно-электролитных, метаболических расстройств, общемозговой симптоматики (лабораторных признаков нейролейкоза не зарегистрировано). Несмотря на проведение интенсивной симптоматической терапии, 13.05.2010 г. пациент умер.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, у пациента с первичной гематологической и цитогенетической резистентностью к ИТК I и II по-
Клиническая онкогематология
ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:378
Ф
24.02.2011
Ф
16:37:28
$
Мутация T315I при ХМЛ
#
коления, несмотря на наличие мутации T315I, а также клональной эволюции, отмечалось длительное сохранение клинической ХФ заболевания. Через 22 мес. после отмены ИТК в повторных анализах мутация Т315! не определялась. За все время персистенции клеток, экспрессирующих данную мутацию, у пациента сохранялась клиническая ХФ ХМЛ, хотя клональная эволюция как признак биологической прогрессии болезни выявлялась длительное время. Более того, вскоре после исчезновения T315I-содержащих клеток появились очевидные клинические признаки прогрессии заболевания. Интересно, что возобновление терапии ИТК привело к редукции опухолевых клеток (быстрое уменьшение лейкоцитоза и спленомегалии). К сожалению, дазатиниб был вскоре отменен из-за развития выпота в полость перикарда, вероятно связанного с его приемом, поэтому оценить длительность эффекта применения препарата не удалось.
Данное клиническое наблюдение может быть подтверждением сообщений, свидетельствующих, что онкогенный потенциал клеток с мутацией T315I ниже или сравним с таковым родительских клеток ХМЛ без добавочных мутаций. В связи с низкой пролиферативной активностью BCR-ABL T315-позитивных клеток после отмены ИТК, по-видимому, возможно восстановление исходного родительского клона ХМЛ. Хотя пациент длительное время получал терапию препаратами интеферона-а, преимущественное влияние препаратов данной группы на мутантные клетки по сравнению с немутантными представляется маловероятным. Требуются длительные наблюдения за большой группой пациентов при использовании высокочувствительных методов детекции мутации T315I для изучения ее биологических характеристик (значимость в прогрессии ХМЛ, пролиферативная активность, эффективность препаратов интерферона и т. д.). Необходимы новые эффективные консервативные средства для эрадикации мутантных клеток T315I, т. к. далеко не всем пациентам может быть проведена аллоТГСК, в т. ч. из-за отказа от данного вида лечения, как это, к сожалению, сделал наш пациент.
ЛИТЕРАТУРА
1. Deininger M, O’Brien S.G., Guilhot F. et al. ASH Annual Meeting and Exposition International Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood 2009; 114: 462.
2. Ломаиа Е.Г., Моторин Д.В., Романова Е.Г и др. Хронический миелолейкоз — до и после иматиниба (часть I). Онкогематология 2009; 2: 4-15.
3. Ломаиа Е.Г, Лазорко Н.С., Саламатова Е. и др. Хронический миелолейкоз — до и после иматиниба (часть II). Онкогематология 2009; 3: 40-56.
4. Ломаиа Е.Г, Коноплева М.Ю., Романова Е.Г. и др. Хронический миелолейкоз — до и после иматиниба (часть III). Онкогематология 2010; 1: 5-21.
5. Druker B.J., Talpaz M., Resta D.J. et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2001; 344(14): 1031-7.
6. Hochhaus A. et al. Resistance to targeted therapy in chronic myeloge-neus leukemia. Semin. Haematol. 2007; 44: 15-24.
7. Litzow M.R. Imatinib resistance: obstacles and opportunities. Arch. Pathol. Lab. Med. 2006; 130: 669-79.
8. O’Hare T. et al. BCR/ABL kinase domain mutations, drug resistance and road to a cure of chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 110: 2242-9.
9. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leuke-miaNet. JCO 2009; 27(35): 6041-51.
10. Bixby D, Talpaz M. Mechanisms of resistance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia and recent therapeutic strategies to overcome resistance. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2009; 461-76.
11. Soverini S., Colarossi S., Gnani A. et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphiapositive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin. Cancer Res. 2006; 12(24): 7374-9.
12. Hantschel O., Superti-Furga G. Regulation of the c-Abl and Bcr-Abl tyrosine kinases. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004; 5: 33-44.
13. Levinson N.M. et al. A Src-Like Inactive Conformation in the Abl Tyrosine Kinase Domain. PLoS Biol. 2006; 4: 5-144.
14. Nagar B., Bornmann W.G. et al. Crystal Structures of the Kinase Domain of c-Abl in Complex with the Small Molecule Inhibitors PD173955 and Imatinib (STI-571). Cancer Res. 2002; 62: 4236-43.
15. Schindler T. et al. Structural Mechanism for STI-571 Inhibition of Abel-son Tyrosine Kinase. Science 2000; 289: 1938-42.
16. Jabbour E., Kantarjian H., Jones D. et al. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. Leukemia 2006; 20: 1767-73.
17. Lee T.S., Potts S.J., Kantarjian H. et al. Molecular basis explanation for imatinib resistance of BCR-ABL due to T315I and P-loop mutations from molecular dynamics simulations. Cancer 2008; 112: 1744-53.
18. Jakob R.E., Dumitrescu T.P. et al. Conformational disturbance in Abl kinase upon mutation and deregulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009; 106(5): 1386-91.
19. Weisberg E., Manley P, Mestan J. et al. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br. J. Cancer 2006; 94: 1765-9.
20. Von Bubnoff N., Manley P.W., Mestan J. et al. BCR-ABL resistance screening predicts a limited spectrum of point mutations to be associated with clinical resistance to the ABL kinase inhibitor nilotinib (AMN107). Blood 2006; 108: 1328-33.
21. Nicolini F.E., Corm S., Le Q.H. et al. Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous leukemia patients: a retrospective analysis from the French intergroup of CML (Fi-LMC GROUP). Leukemia 2006; 20(6): 1061-6.
22. Jabbour E., Kantarjian H., Jones D. et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy. Blood 2008; 112(1): 53-5.
23. Nicolini F.E., Mauro M.J. et al. Epidemiological study on survival of chronic myeloid leukemia (CML) and Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients with BCR-ABL T315I mutation. Blood 2009; 114(26): 5271-8.
24. Miething C., Feihl S., Mugler C. et al. The Bcr-Abl mutations T315I and Y253H do not confer a growth advantage in the absence of imatinib. Leukemia 2006; 20: 650-7.
25. Lavallade H., Khorashad J.S., Davis H.P. et al. Interferon-alpha or homo-harringtonine as salvage treatment for chronic myeloid leukemia patients who acquire the T315I BCR-ABL mutation. Blood 2007; 110: 7.
26. Ahn J.S., Kim Y.K., Lee S.R. et al. Coexisting with Clonal Evolution and BCR-ABL Mutant in CML Patients Treated with Second-generation Tyrosine Kinase Inhibitors Predict the Discrepancy of in vitro Drug Sensitivity. Cancer Res. Treat. 2010; 42(1): 37-41.
27. Kantarjian H., Giles F. et al. Nilotinib in Imatinib-Resistant CML and Philadelphia Chromosome-Positive ALL. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2542-51.
28. Talpaz M., Shah N.P., Kantarjian H. et al. Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2531-41.
29. Cortes J, Jabbour E., Kantarjian H. et al. Dynamics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia after sequential treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors. Blood 2007; 110: 4005-11.
30. Shah N.P., Scaggs B.J., Branford S. et al. Sequential Abl kinase inhibitors therapy selects for compound drug-resistant BCR-ABL mutations with altered oncogenic potency. J. Clin. Invest. 2007; 117: 2562-9.
www.medprint.ru
379
ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:379
Ф
24.02.2011
Ф
16:37:28
