CC BY
22
10.21518/2079-701X-2016-05-10-12
Д.А. НАПАЛКОВ, д.м.н., профессор, А.А. СОКОЛОВА
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ДЛИТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АПИКСАБАНА
У 91-ЛЕТНЕЙ ПАЦИЕНТКИ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ, ИМЕЮЩЕЙ ВЫСОКИЕ РИСКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ И ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Применение пероральных антикоагулянтов у пациентов в пожилом возрасте представляет серьезную проблему для клиницистов. У лиц с фибрилляцией предсердий (ФП) возраст старше 70 лет является фактором, существенно повышающим риск тромбоэмболических событий, и 71% инсультов на фоне ФП происходит именно в данной возрастной группе [1]. Терапия варфарином у лиц старше 75 лет крайне сложна, с одной стороны, из-за их большей чувствительности к антагонистам витамина К (им часто требуются гораздо меньшие дозы для достижения целевого МНО по сравнению с более молодыми пациентами), а с другой стороны, из-за сильных колебаний МНО вследствие приема сопутствующих лекарств, плохого соблюдения диеты и худшей приверженности терапии антикоагулянтами. Кроме того, не следует забывать, что в этом возрасте существенно повышается вероятность геморрагических событий за счет наличия таких сопутствующих состояний, как хроническая болезнь почек, анемия, а также из-за более частых падений [2]. Для более безопасного ведения пациентов с ФП на варфарине следует чаще контролировать МНО, но, к сожалению, в реальной практике у пожилых пациентов это не всегда возможно.
Ключевые слова:
антикоагулянтная терапия фибрилляция предсердий апиксабан
Появление класса прямых пероральных антикоагулянтов (ППОАК), не требующих рутинного контроля показателей коагулограммы, позволяет их рассматривать в качестве хорошей альтернативы варфарину в возрастной группе старше 75 лет, исходя из данных субанализа в подгруппах ключевых исследований у пациентов с ФП неклапанной этиологии - Re-LY (дабигатран), ROCKET-AF (ривароксабан) и ARISTOTLE (апиксабан) (табл. 1).
Как видно из таблицы, дабигатран в дозе 150 мг 2 р/сут оказался на 33% эффективней варфарина для профилактики инсульта и системных эмболий у лиц данной возрастной группы, а апиксабан превзошел варфарин как в эффективности (на 21%), так и в безопасности (на 31% больших кровотечений меньше, чем на варфарине).
Не только эти рассуждения были нам необходимы для персонифицированного выбора ППОАК в ситуации, которая легла в основу данного клинического наблюдения.
Пациентка N, 91 год, наблюдается в Факультетской терапевтической клинике им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в течение 9 лет. Из анамнеза известно, что у пациентки с 1993 г. - ФП неклапанной
10 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №05, 2016
этиологии постоянной формы, субъективно не ощущаемая. В качестве антикоагулянтной терапии длительное время (с 2001 г.) принимала варфарин с регулярным (2 раза в месяц) контролем МНО: нахождение в целевом диапазоне (TTR) составило >70% времени. Среди сопутствующих заболеваний следует отметить артериальную гипер-тензию, ишемическую болезнь сердца (стенокардия III ф.к.), хроническую сердечную недостаточность III ф.к. по NYHA. Кроме того, по данным МРТ были выявлены признаки перенесенного ишемического инсульта. Также у пациентки имеется двусторонний коксартроз с выраженным болевым синдромом, по поводу чего бесконтрольно принимает нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в течение последних нескольких лет. Длительно страдает язвенной болезнью желудка (в 2009 г. - подозрение на желудочно-кишечное кровотечение с падением уровня Hb на 3 г/дл). Креатинин плазмы - 1,3 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI -51 мл/мин. Пациентка обратилась в кабинет контроля антикоагулянтной терапии для последующего наблюдения и решения вопроса о возможной коррекции антикоагу-лянтной терапии.
ЭТАПЫ ПРИНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОГО РЕШЕНИЯ
1-й этап. Выбор перорального антикоагулянта
Нужно ли менять антикоагулянтную терапию варфарином на ППОАК при наличии удовлетворительного контроля уровня МНО и нахождении в TTR>70% времени?
Риск развития ТЭО у данной пациентки по шкале CHA2DS2-VASc составляет 8 баллов, что характеризует ее как пациентку с очень высоким риском развития кардио-эмболического инсульта до 6,7% в год, таким образом, пациентке однозначно показана антикоагулянтная терапия. Кроме того, данная пациентка находится в группе крайне высокого риска геморрагических событий при приеме антикоагулянтов, имея 5 (!) баллов по шкале HAS-BLED [6].
Таким образом, было принято решение о выборе апиксабана как наиболее безопасного перорального антикоагулянта, исходя из вышеизложенного.
2-й этап. Выбор дозы апиксабана.
Несмотря на то что в инструкции апиксабана снижение дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки требуется только при наличии 2 критериев из 3 (возраст > 80 лет; вес < 60 кг, повышенный уровень креатинина плазмы), мы снижаем дозировку при наличии хотя бы одного данного критерия, если по шкале HAS-BLED пациенты имеют высокий риск кровотечений. Таким образом, было принято решение о назначении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки.
В последующие 18 мес. пациентка принимала апиксабан без ишемических и геморрагических событий на его приеме. Затем в один из дней на фоне возникшего приступа стенокардии и применения больших доз нитроспрея, у пациентки развилась гипотония (АД - 90/50 мм рт. ст.), стойкая дизартрия, онемение левой половины щеки, слабость в левой руке. Произошло немедленное оповещение лечащего врача о сложившейся ситуации, и пациентка была экстренно госпитализирована в нейрореанимационное отделение. Прием апиксабана был приостановлен. По данным КТ геморрагический инсульт сразу же был исключен. По данным МРТ был подтвержден малый ишемический инсульт, генез которого мог быть как кардиоэмболическим, так и атеросклеротическим в связи с наличием выраженного атеросклероза магистральных сосудов шеи. Через несколько дней произошло полное восстановление речи и чувствительности, пациентка была выписана домой.
3-й этап. После инсульта на фоне приема ППОАК: смена антикоагулянтной терапии или продолжение приема апиксабана?
В первую очередь необходимо было клинически оценить сложившуюся ситуацию. Учитывая выраженный
атеросклероз и гипотоническую реакцию на прием нитратов, мы расценили данный эпизод как ишемиче-ский инсульт, развившийся на фоне гипотонии. Риски кардиоэмболического инсульта у нашей пациентки стали еще выше, и лишать ее антикоагулянтной терапии было нерациональным. Один из ведущих мировых экспертов в области профилактики инсульта профессор Х.-К. Динер (Германия) в своей обзорной статье пишет: «Несмотря на отсутствие клинических исследований по вторичной профилактике инсульта с помощью ППОАК, именно этот класс препаратов (а не варфарин) обладает преимуществом с позиции баланса "эффективность-безопасность" в данной когорте пациентов». Он предлагает расценивать данный класс как препараты выбора при ведении пациентов с ФП, перенесших инсульт [7]. Неоднократно в ходе своих выступлений на европейских площадках, делясь своим практическим опытом, профессор Динер говорил о том, что, если на фоне терапии ППОАК произошел инсульт или ТИА, но нет четких свидетельств в пользу эмболической его природы, нужно продолжать прежнюю терапию. Мы, со своей стороны, разделяем данную точку зрения.
Один из ведущих мировых экспертов в области профилактики инсульта профессор Х.-К. Динер (Германия) в своей обзорной статье пишет: «Несмотря на отсутствие клинических исследований по вторичной профилактике инсульта с помощью ППОАК, именно этот класс препаратов (а не варфарин) обладает преимуществом с позиции баланса "эффективность-безопасность" в данной когорте пациентов»
Следует отметить, что в метаанализе Ntaios et aL. [8] было показано, что терапия ППОАК для вторичной профилактики инсульта во всех ключевых исследованиях (Re-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE) была как минимум не хуже, чем терапия варфарином. В то же время было продемонстрировано достоверно меньшее (на 29%) число инсультов на фоне приема апиксабана в исследовании ARISTOTLE в когорте пациентов, ранее перенесших инсульт или ТИА, а также достоверно меньшее число геморрагических инсультов на апиксабане (на 58%), а также на обеих дозах дабигатрана (на 69% - 150 мг 2 раза в сутки; на 80% - 110 мг 2 раза в сутки).
Таблица. Сравнение эффективности и безопасности пероральных антикоагулянтов у пациентов 75 лет и старше
Препарат Исследование Схема vs варфарин N пациентов старше 75 лет ОШ для риска инсульта ОШ для риска больших кровотечений
Дабигатран Re-LY [3] Дабигатран 110 мг 2 р/сут Дабигатран 150 мг 2 р/сут 7258 0,88 (0,66-1,07) 0,67 (0,49-0,90) 1,01 (0,83-1,23) 1,18 (0,98-1,42)
Ривароксабан ROCKET-AF [4] Ривароксабан 20 мг 1 р/сут 6229 0,88 (0,75-1,03) 1,04 (0,90-1,20)
Апиксабан ARISTOTLE [5] Апиксабан 5 мг 2 р/сут 5678 0,79 (0,65-0,95) 0,69 (0,60-0,80)
Учитывая возраст пациентки и высокие риски геморрагических событий (в частности, желудочно-кишечных кровотечений), взвесив баланс «польза/риск», было принято решение продолжить терапию апиксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки через 10 дней после состоявшегося события. Апиксабан среди всех ППОАК обладает наибольшей желудочно-кишечной безопасностью, что демонстрируют данные реальной клинической практики на десятках тысячах пациентов; на втором месте находится дабигатран, на фоне приема которого несколько чаще, чем на апиксабане, фиксируются небольшие, но клинически значимые кровотечения [9].
Наша пациентка по настоящее время продолжает прием препарата (общая продолжительность приема составляет 30 мес., после последнего инсульта - 12 мес.). Тромбоэмболические, а также большие и малые геморрагические осложнения зафиксированы не были.
Данное клиническое наблюдение иллюстрирует трудности антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с ФП неклапанной этиологии, имеющих одновременно очень высокие риски тромбоэмболических и геморрагических осложнений. В конкретных клинических ситуациях невозможно напрямую применять имеющиеся рекомендации, т. к. приходится разрабатывать индивидуальные подходы с учетом особенностей пациентов. Главное для успешного и длительного приема антикоагулянтов -найти баланс между эффективностью и безопасностью данного вида терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. AF as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke, 1991, 22: 983-988.
2. Ng KH, Hart RG, Eikelboom JW. Anticoagulation in patients aged S 75 years with atrial fibrillation: role of novel oral anticoagulants. Cardiol Ther, 2013, 2: 135-149.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran versus warfarin in patients with AF. N Engl J Med, 2009, 361: 1139-51.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W et al. Rivaro-xaban versus warfarin in nonvalvular AF. N Engl J Med, 2011, 365: 883-91.
5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with AF. N Engl J Med. 2011, 365: 981-92.
6. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Eur Heart J, 2010, 31: 2369-2429.
7. Diener H-C. The novel oral anticoagulants should be used as 1st choice for secondary prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Hemost, 2013, 110: 493-495.
8. Ntaios G, Papavasileiou V, Diener H-C, Mararitsis K, Michel P. Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2012, 43: 3298-3304.
9. Tepper P, Mardekian J, Masseria K, Horblyuk R, Kamble S, Hamilton M, Abdulsattar Y, Petkun Y, Lip GYH. Real-world comparison of inpatients bleeding risk, bleeding-related hospitalization rates and costs among non-valvular atrial fibrillation patients on apixaban, dabigatran, rivar-oxaban: cohorts comprising new initiators and/or swithcers from warfarin. J Am Coll Cardiol, 2016, 67 (13_S): 662-662. doi:10.1016/S0735-1097(16)30663-5.
ОБНАРУЖЕНА ESCHERICHIA COLI, УСТОЙЧИВАЯ К КОЛИСТИНУ
Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) объявили о выявлении первого в стране случая бактериального заражения, не поддающегося лечению ни одним существующим антибиотиком. Глава CDC Томас Фриден (Thomas Frieden) заявил, что устойчивый к антибиотикам штамм Escherichia coLi был выявлен у 49-летней пациентки с инфекционным заболеванием мочевыводящих путей. Как подчеркнул Фриден, пациентка не выезжала за территорию страны в течение 5 месяцев.
Отчет о выявлении лекарственно устойчивой инфекции был опубликован американскими врачами в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy. В отчете указывается, что у бактерии Escherichia coLi были обнаружены плазмиды, имеющие в своем составе гены устойчивости к наиболее эффективному в настоящее время антибиотику колистину. Бактерии с геном MCR-1, определяющим устойчивость к колистину, выявляются крайне редко. Пока известны только разовые случаи заражения резистентной к колистину инфекцией в Китае, Великобритании и Италии. Исследования выявленной бактерии будут продолжены с целью определить вероятность распространения резистентности.
РОЗАЦЕА СВЯЗАНА С РИСКОМ ДЕМЕНЦИИ
Розацеа может являться фактором риска развития всех форм деменции - таковы выводы двух независимых групп исследователей из Дании, обнаруживших существование связи между наличием у пациента розацеа и риском развития двух наиболее тяжелых нейродегенеративных заболеваний - болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП).
В марте этого года исследователи из клиники Герлев и Гентофте Хоспитал (HerLev and Gentofte Hospital) в Копенгагене сообщали, что розацеа связана с увеличением риска развития болезни Паркинсона в 2 раза. Чуть позже ученые из Копенгагенского университета (University of Copenhagen) обнаружили, что это дерматологическое заболевание связано также с увеличением риска болезни Альцгеймера. При этом вероятность развития БА у пациентов с розацеа намного выше по сравнению с другими формами деменции. Исследователи провели анализ данных о состоянии здоровья 5,6 млн жителей Дании за период с 1997 по 2012 г. В этой когорте розацеа была выявлена у 82 439 участников исследования. Диагноз деменция был поставлен 99 040 участников, из которых болезнь Альцгеймера развилась у 29 193 человек. Авторы исследования определили, что по сравнению с контрольной группой у больных розацеа общий риск развития деменции был на 7% выше. В то же время риск развития БА у пациентов с розацеа увеличивался на 25%.
Были также обнаружены гендерные различия в риске развития болезни Альцгеймера у участников, страдавших розацеа. Наличие дерматологического заболевания было связано с увеличением риска развития нейродегенеративного заболевания на 28% у женщин и на 16% у мужчин. Оказывает ли влияние на риск развития деменции специфическая терапия розацеа, авторам исследований установить не удалось.
с*
12 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №05, 2G16
