56
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2012
Длительное лечение метформином пациентов с сахарным диабетом 2 типа и витамин В12: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование
Панкратова Ю.В.
Метформин является наиболее часто назначаемым препаратом первой линии в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Есть сообщения о том, что применение метформина приводит к снижению концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты, однако механизмы этого эффекта не выяснены. Уменьшение и концентрации фолиевой кислоты, и витамина В12, в свою очередь, может приводить к увеличению концентрации гомоци-стеина, который является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно для больных сахарным диабетом 2 типа.
Имеющиеся в литературе данные о недостаточности витамина В12 при лечении метформи-ном основаны на краткосрочных исследованиях, так как на сегодняшний день не описано ни одного долгосрочного плацебо-контролируемого исследования по влиянию метформина на концентрацию витамина В12 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, исследования по влиянию мет-формина на концентрацию гомоцистеина при лечении сахарного диабета 2 типа также малочисленны и недолгосрочны.
Целью работы голландских ученых под руководством deJager стало изучение влияния мет-формина на развитие дефицита витамина В12 (менее 150 пмоль/л), снижения концентрации витамина В12 (в диапазоне 150—220 пмоль/л) и влияние метформина на концентрации фолата и гомоцисте-ина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих терапию инсулином.
В исследование было включено 390 пациентов в возрасте 30—80 лет, страдающих сахарным диабетом 2 типа и получающих терапию инсулином. На получение метформина были рандомизированы 196 пациентов (850 мг 3 раза в день), 194 пациента получали плацебо. Средняя доза метформина составила 2050 мг в день.
Из исследования были исключены 46 пациентов (30 из группы метформина и 16 из группы плацебо) из-за развившихся неблагоприятных побочных явлений.
Все исследование состояло из 3 этапов. На первом этапе (12 недель до рандомизации) все пациенты получали только инсулин, и сопутствующее лечение было прекращено. На втором этапе (16 недель лечения) все пациенты были рандомизированы на получение либо метформина в дополнение к терапии инсулином, либо плацебо. Третий этап — долгосрочная фаза лечения пациентов (продолжавшаяся в течение 4,3 лет).
За период 52 месяцев лечения в группе плацебо концентрация витамина В12 увеличилась по сравне-
нию с исходной на 0,2 пмоль/л (0%, 95% С1 -3—4%), концентрация фолиевой кислоты увеличилась на 1,01 нмоль/л (8%, 95% С1 4—12%) и концентрация гомоцистеина увеличилась на 1,60 мкмоль/л (20%, 95% С1 16-25%).
В группе пациентов, получавших метформин, уровень витамина В12 снизился на 89,8 пмоль/л (-19%, 95% С1 -22-15%) по сравнению с исходным значением, в то время как концентрация фолиевой кислоты увеличилась на 0,21 нмоль/л (3%, 95% С1 -1-6%), концентрация гомоцистеина увеличилась на 3,26 мкмоль/л (26%, 95% С1 21-31%).
По сравнению с плацебо, лечение метформином было связано со снижением концентрации витамина В12 на 19% (95% С1 -24-14%, р<0,001), 5%-м снижением фолиевой кислоты (95% С1 -10-0,4%, р=0,033) и 5%-м увеличением концентрации гомоцистеина (95% С1 -1-11%, р=0,091). Влияние мет-формина на концентрации витамина В12, фолиевой кислоты и гомоцистеина было повторно проанализировано после поправки полученных результатов на возраст, предшествующее лечение метформи-ном, длительность диабета, пол, дозы получаемого инсулина и курение. Ни одна из этих переменных существенно не изменяла полученные результаты в отношении концентрации витамина В12 и гомо-цистеина, но оказывала влияния на изменение концентрации фолиевой кислоты. После поправки полученных результатов на индекс массы тела и курение не было обнаружено существенного влияния метформина на концентрацию фолиевой кислоты (изменение концентрации по сравнению с плацебо 0,1%, р=0,57).
Пациенты с дефицитом витамина В12 в конце исследования имели средний уровень гомоцисте-ина в конце исследования 23,7 мкмоль/л (95% С1 18,8-30,0 мкмоль/л), по сравнению с 18,1 мкмоль/л (95% С1 16,7-19,6 мкмоль/л, р=0,003) у пациентов с низким уровнем витамина В12 и 14,9 мкмоль/л (95% С1 14,3-15,5 мкмоль/л) у пациентов с нормальным уровнем витамина В12 (>220 мкмоль/л).
Результаты исследования привели к трем основным выводам. Во-первых, метформин может значимо снижать концентрацию витамина В12. И данное исследование показало, что это снижение не является временным, а сохраняется и прогрессирует с течением времени.
Снижение концентрации фолиевой кислоты было обнаружено в группе метформина по сравнению с группой плацебо, однако это снижение не было статистически значимым при поправке полученных результатов на индекс массы тела и привычку курения среди пациентов.
В-третьих, снижение концентрации витамина В12 связано с увеличением уровня гомоцистеина. Концентрация гомоцистеина была повышена у тех пациентов, уровень витамина В12 которых был ниже 150 пмоль/л, т.е. ниже того уровня, который указывает на наличие клинического дефицита.
В ранее проводимых исследованиях сообщалось о снижении концентрации витамина В12 при лечении метформином. В данном исследовании удалось установить, что снижение витамина В12 является прогрессивным, и у некоторых пациентов снижается до уровня, требующего медикаментозной коррекции.
Предполагается, что метформин нарушает всасывание витамина В12. Последствиями развивающейся мальабсорбции и снижения сывороточной концентрации витамина В12 являются клинически значимые состояния, такие как макроцитарная анемия, нейропатия и психические изменения. Некоторые симптомы В12 дефицита достаточно трудно диагностируемы и могут быть необратимыми. А лечение дефицита В12 - это относительно простая, дешевая, безопасная и эффективная терапия.
Концентрация фолиевой кислоты в ходе исследования увеличивалась как в группе метформина,
так и в группе плацебо, возможно, в результате проведенной консультации диетолога по питанию.
Промежуточный анализ в конце краткосрочной фазы лечения показал значительно большее увеличение концентрации фолиевой кислоты в группе плацебо. Однако расхождения были нивелированы после корректировки полученных результатов на индекс массы тела и привычку курения среди пациентов.
В предыдущих исследованиях было показано отсутствие или незначительное влияние на концентрацию гомоцистеина. В то время как данное исследование показало, что концентрация гомоци-стеина увеличивается с уменьшением уровней витамина В12.
Исследователями проводилось измерение только общей концентрации витамина В12, и не определялись уровни голотранскобаламина II и метилмало-новой кислоты, которые, возможно, были бы более точными показателями состояния насыщенности витамином В12.
Авторы работы пришли к заключению, что полученные ими в исследовании данные делают достаточно вескими основания для рутинной оценки уровня витамина В12 во время длительного лечения метформином.
Реферат по статье: De Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffele MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010 May 20;340:c2181.
57
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2012