CC BY
15изп
оа
ики
ДЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИЕЙ ПЕРИНДОПРИЛА И АМЛОДИПИНА
A. Струтынский, доктор медицинских наук, профессор,
B. Тришина, кандидат медицинских наук, Ю. Голубев, кандидат медицинских наук, Г. Голубева, кандидат медицинских наук, Е. Бекетова,
Е. Горбачева
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова E-mail: strutin@mail.ru
Изучена эффективность длительного (12-месячного) лечения 68 больных хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертен-зией фиксированной комбинацией периндоприла аргинина и амлодипина (Престанс, «Лаборатории Сервье», Франция). Показано, что такое лечение обеспечивает не только стабильный антигипертензивный эффект, уменьшение массы миокарда левого желудочка и значительное улучшение диа-столической функции левого желудочка, но и способствует достоверному снижению систолического давления в легочной артерии, уменьшению размеров правого желудочка, эхокардиографических признаков его систолической и диастолической дисфункции, а также выраженности клинических и спирографических признаков бронхообструктивного синдрома и снижению уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6).
Ключевые слова: Престанс, хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертензия, провоспалительные цитокины.
В настоящее время препаратами выбора при лечении АГ у больных ХОБЛ считаются блокаторы кальциевых каналов, оказывающие не только выраженное антигипертензивное действие, но и способные снижать давление в малом круге кровообращения, ограничивать гиперсекрецию слизи и воспалительный отек слизистой оболочки бронхов, уменьшать степень системного воспаления благодаря ингибированию перекисного окисления липидов и ограничению оксидатив-ного стресса [5, 7, 8].
Меньше изучена эффективность лечения больных ХОБЛ и АГ ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), обладающими такими уникальными фармакологическими свойствами, как способность уменьшать образование циркулирующего и тканевого ангиотензина II, секрецию альдостерона и снижать активность симпатико-адреналовой системы, что сопровождается улучшением функции эндотелия, антиагрегантным и вазодилатирующим эффектами и снижением не только системного АД, но и давления в легочной артерии (ЛА). Большое значение придается противовоспалительному эффекту ИАПФ, ограничивающему, в частности, гиперактивацию системы провоспалительных цитокинов [9—11].
В связи с этим несомненный интерес представляет изучение эффективности длительного применения комбинации блокатора кальциевых каналов и ИАПФ у больных ХОБЛ и АГ, в том числе оценка их влияния на процесс ремоделирова-ния левого и правого желудочков (ЛЖ и ПЖ), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), активность системного воспаления, а также на функцию внешнего дыхания (ФВД) и клинические и инструментальные признаки бронхообструк-тивного синдрома.
В последние годы хорошие результаты в лечении АГ продемонстрировала фиксированная комбинация периндоприла аргинина и амлодипина (Престанс, «Лаборатории Сервье», Франция). Преимуществами этой рациональной комбинации является синергизм действия обоих компонентов препарата, а также широкий спектр вариантов их суточных доз (5/5; 5/10; 10/5 и 10/10 мг), что в большинстве случаев позволяет достигать стабильного контроля уровня АД и улучшать прогноз заболевания, в том числе — у пациентов с неконтролируемой АГ [12—16].
По данным многочисленных эпидемиологических и клинических исследований, у больных хронической об-структивной болезнью легких (ХОБЛ) существенно повышен риск возникновения сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний — ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и артериальной гипертензии (АГ), которые значительно ухудшают прогноз заболевания и частоту летальных исходов [1—3].
Сочетание ХОБЛ с АГ встречается в среднем в 35% случаев, что делает весьма актуальным поиск оптимального комплексного подхода к антигипертензивной терапии у таких пациентов [4, 5].
По современным представлениям, для лечения больных ХОБЛ и АГ целесообразно использовать антигипертензивные средства, обеспечивающие не только эффективное и стойкое снижение системного АД, но и оказывающие положительное воздействие на основные патогенетические звенья формирования АГ у больных ХОБЛ — системную гипоксическую вазо-констрикцию, хроническое системное воспаление, эндотели-альную дисфункцию и оксидативный стресс [1, 5, 6].
( N Таблица 1 Динамика показателей тяжести клинических проявлений ХОБЛ, показателей ФВД и результатов теста с 6-минутной ходьбой в процессе лечения Престансом (М±т)
Показатель До лечения После лечения
1 2 Р1-2
Среднее число обострений ХОБЛ 1,67±0,12 1,50±0,13
Тест САТ, баллы 18,4±1,2 14,8±1,3 <0,05
Шкала ш1ШС, степень 1,41±0,10 1,08±0,08 <0,05
Дистанция 6-минутной ходьбы,м 325±13 368±15 <0,05
ОФВ1 61,3±1,8 66,8±2,1 <0,05
ОФВ1/ФЖЕЛ 64,6±2,5 71,3±2,4 -
СОС25-75 46,2±2,8 50,7±2,6 -
П°Свы„ 60,5±2,3 66,4±2,2 - J
8'2015 ВРАЧ 4
Между тем эффективность фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина у больных ХОБЛ и АГ до сих пор остается малоизученной. В литературе имеются лишь отдельные сообщения, посвященные анализу влияния терапии Престансом на состояние кардиореспираторной системы у пациентов с ХОБЛ и АГ [17].
В связи с этим целями исследования явились изучение эффективности длительной (12-месячной) терапии Пре-стансом больных ХОБЛ и АГ и оценка влияния этого лечения на показатели суточного мониторирования АД (СМАД), СДЛА, структурно-функциональные изменения ЛЖ и ПЖ, а также на ФВД и уровень провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-а — ФНОа — и интерейкин-6 — ИЛ-6).
В основу работы положены результаты длительного (на протяжении 12 мес) комбинированного лечения больных ХОБЛ и АГ с использованием препарата Престанс.
Критериями включения больных в исследование явились: • наличие клинических и инструментальных признаков ХОБЛ II—IV стадии (GOLD, 2009) в фазе ремиссии в сочетании с АГ I—II степени (ESH/ESC, 2013);
• длительность заболевания ХОБЛ и АГ>8,5 года;
• применение ингаляционных или пероральных брон-холитиков и противовоспалительной терапии ХОБЛ в течение >3 мес до начала исследования;
• информированное согласие пациента. Критерии исключения из исследования:
• перенесенный в прошлом острый инфаркт миокарда или мозговой инсульт;
• сопутствующие приобретенные или врожденные пороки сердца;
• острые хронические воспалительные заболевания внутренних органов, включая ХОБЛ, или их обострения;
• наличие признаков почечной или печеночной недостаточности;
• прием периндоприла и (или) амлодипина менее чем за 6 мес до начала исследования;
• отказ больного от продолжения исследования.
В исследование были включены 68 больных ХОБЛ и АГ (средний возраст — 59,3±4,3 года). Средняя длительность ХОБЛ - 10,2±2,3 года, АГ - 8,7±2,5 года. У 42 (61,8%) больных диагностирована ХОБЛ II стадии, а у 26 (38,2%) —
III—IV стадии. У 36 (52,9%) больных выявлены клинические и инструментальные признаки хронического легочного сердца (ХЛС). АГ I степени диагностирована у 44 (64,7%) больных, II степени — у 24 (35,3%).
ИБС выявлена у 12 (17,6%) больных, ХСН I—II ФК по — у 17 (25,0%), сахарный диабет типа 2 — у 6 (8,8%), наджелудочковая экстраси-столия — у 14 (20,6%), желудочковая экстрасистолия — у 10 (14,7%), неполная блокада правой ножки пучка Гиса — у 26 (38,2%), ожирение — у 9 (13,2%), облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей — у 9 (13,2%).
До начала исследования все больные в составе комплексного лечения регулярно получали бронхолитическую и противовоспалительную терапию. Все пациенты с ХОБЛ II стадии и 6 — с ХОБЛ III стадии получали ингаляции саль-бутамола, беротека, беродуала или салметерола, в большинстве случаев — в сочетании с противовоспалительным препаратом фенспиридом [10], 20 пациентов с ХОБЛ III—IV стадии — комбинированные препараты серетид или симби-корт, в состав которых входят Р2-адреномиметики пролонгированного действия и ингаляционные глюкокортико-стероиды. Систематическую
Таблица 2
Динамика показателей СМАД в процессе лечения Престансом (M±m)
Время суток Контроль Больные ХОБЛ и АГ (n=68)
Показатель (n=32) до лечения после лечения Р1-2 Р2-3
1 2 3
САД, мм рт. ст. Сутки 126,0±3,1 150,3±3,4 132,3±3,2 <0,001 <0,01
День 133,0±3,2 155,4±3,7 139,5±3,4 <0,001 <0,001
Ночь 116,0±3,3 143,2±2,8 124,6±2,6 <0,001 <0,001
ДАД, мм рт. ст. Сутки 73,0±2,5 90,4±3,4 80,7±2,4 <0,001 <0,05
День 77,0±2,4 93,3±3,5 86,2±2,5 <0,01 <0,05
Ночь 68±3 85,4±3,4 76,1±3,2 <0,01 <0,05
ЧСС средняя Сутки 72,0±3,2 76,2±3,3 71,2±3,5 - -
День 79,0±3,9 84,2±3,4 76,6±2,7 - -
Ночь 62,0±3,5 68,8±3,4 64,3±2,8 - -
ИВ САД, % Сутки 14,3±1,9 56,4±5,2 37,4±4,3 <0,001 <0,01
День 18,2±1,7 48,5±4,3 33,9±4,5 <0,001 <0,05
Ночь 10,1±1,6 63,2±4,7 41,3±5,0 <0,001 <0,01
ИВ ДАД, % Сутки 12,4±2,2 53,5±3,4 37,6±2,5 <0,01 <0,01
День 13,3±2,6 54,2±3,5 40,2±2,8 <0,001 <0,01
Ночь 10,5±2,2 52,5±2,5 38,2±2,5 <0,05 <0,001
Вариабельность Сутки 13,0±2,2 19,3±1,8 17,5±1,6 <0,05 -
САД, % День 15,9±1,5 20,6±1,4 18,2±1,4 <0,05 -
Ночь 14,5±1,4 18,4±1,5 16,2±1,3 <0,05 -
Вариабельность Сутки 12,4±1,5 16,7±1,5 15,6±1,6 - -
ДАД, % День 13,2±1,4 17,8±1,7 16,2±1,6 <0,05- -
Ночь 11,2±1,5 15,3±1,6 14,6±1,4 - -
Суточный индекс САД,% 12,7±1,3 7,7±1,3 11,1±1,2 <0,05 <0,05
Суточный индекс ДАД,% 11,7±1,0 8,1±1,2 11,6±1,2 <0,05 <0,05
Суточный профиль САД, n (%):
dipper 32 (100) 22 (32,4) 43 (63,2) <0,001 <0,05
non dipper - 40 (58,8) 22 (32,4) <0,001 <0,05
night picker - 6 (8,8) 3 (4,4) <0,001 -
Суточный профиль ДАД, n (%):
dipper 32 (100) 24 (35,2) 42 (61,8) <0,001 <0,05
non dipper - 39 (57,5) 26 (38,2) <0,001 <0,05
night picker - 5 (7,3) 0 <0,001 <0,05
Примечание. ЧСС частота сердечных сокращений. J
46
[_из практики]
антигипертензивную терапию (капотен, эналаприл, лозар-тан или валсартан) получали всего 16 (23,5%) пациентов, преимущественно — с AГ II степени. Остальные больные принимали антигипертензивные препараты лишь эпизодически при повышении A^ Ни в одном случае не использовались периндоприл и (или) амлодипин.
После первичного обследования всем больным назначали Престанс в индивидуально подобранной дозе (5/5; 5/10; 10/5 или 10/10 мг). Препарат назначали по 1 таблетке 1 раз в сутки. При отсутствии в течение 1 мес должного эффекта суточная доза могла быть изменена. Полностью сохранялась также бронхолитическая и противовоспалительная терапия, ранее использовавшаяся больными для лечения ХОБЛ.
Применялись стандартные методики CМAД на аппарате Schiller BR-102 и ЭхоКГ-исследования на аппаратах Acuson-128 XP (СШЛ) и Sonoage 4800 (Южная Корея). Исследование ФВД проводили на компьютерном спирографе Master Sereen фирмы Erich Jaeger (Германия). Толерантность к физической нагрузке определяли по результатам теста 6-минутной ходьбы. Тяжесть клинических проявлений ХОБЛ оценивали с помощью шкалы CAT (COPD Assessment Test) и теста mMRC (Medical Research Council) [18]. Определение уровней провоспалительных цитокинов (ФНОа и ИЛ6) в плазме крови осуществляли у части больных методом иммуноферментного анализа на спектрофотометре Multiskan (ThermoLabSystems, Германия).
Клинико-инструментальное обследование больных проводили в период рандомизации (исходные данные), а также через 12 мес от начала лечения.
При статистической обработке результатов использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0. Результаты представлены в виде среднего арифметического и ошибки среднего арифметического (M±m). Статистическая значимость различий оценивалась с помощью параметрических t-критерия Стьюдента и F-критерия Фишера (при нормальном распределении параметров), а также непараметрического критерия Манна— Уитни (при ненормальном распределении). Различия считали достоверными при р<0,05.
Aнализ спирографических данных, зарегистрированных при первичном исследовании (табл. 1), выявил существенное снижение практически всех показателей ФВД (объем форсированного выдоха в 1-ю секунду - ОФВ1, ОФВ1/ форсированная жизненная емкость легких - ФЖЕЛ, средняя объемная скорость -СОС25-75 и пиковая объемная скорость — ПОСввд), что свидетельствовало о наличии у большинства обследованных признаков бронхообструктивного синдрома, соответствующего
средней степени тяжести ХОБЛ (GOLD-2); это подтверждалось увеличением средних значений шкалы mMRC (1,41+0,10), САТ (18,4+1,2 балла), а также среднего числа обострений заболевания в год (1,67+0,12). Существенно сниженной оказалась также дистанция 6-минутной ходьбы (325+13 м).
При анализе результатов СМАД у больных ХОБЛ и АГ (табл. 2) обнаружено достоверное повышение среднесуточного, дневного и ночного систолического АД — САД и диастолического АД — ДАД (р<0,001) по сравнению с таковыми в контрольной группе, значительное увеличение индекса времени (ИВ) САД и ДАД (р<0,001), а также дневных, ночных и среднесуточных значений вариабельности САД (р<0,05). Наблюдалось также достоверное уменьшение степени ночного снижения САД и ДАД (р<0,05) и соответственно увеличение частоты 2 неблагоприятных в прогностическом отношении типов суточного профиля АД — non dipper и night picker.
При первичном ЭхоКГ-исследовании правых отделов сердца было выявлено достоверное увеличение толщины передней стенки (ТПС) ПЖ (4,8+0,5 мм; р<0,05), а также диастолического и систолического размеров полости ПЖ (конечный диастолический размер — КДР ПЖ и конечный систолический размер — КСР ПЖ; р<0,01), что свидетельствовало о формировании у значительной части больных ХОБЛ начальных признаков ХЛС (табл. 3). Эти изменения сопровождались статистически значимым снижением степени переднезаднего укорочения ПЖ ( S%; р<0,001) и максимальной скорости потока крови в ЛА (PV Vmax; р<0,05), что вместе с некоторым увеличением индекса Тея (р<0,01) указывало на небольшое ухудшение сократительной функции ПЖ. Одновременно наблюдались признаки диастолической дисфункции ПЖ по типу замедленной релаксации (отноше-
f N Таблица 3 Динамика систолической и диастолической функции ПЖ в процессе лечения Престансом (M±m)
Больные ХОБЛ и АГ (n=68)
Показатель Контроль (П-32) _ до лечения после лечения р1-2 р2-3
1 2 3
СДЛА, мм рт. ст. 19,0±2,6 33,0±2,4 26,0±2,5 <0,01 <0,05
КДР ПЖ, мм 24,8±1,4 31,8±1,3 28,2±1,2 <0,01 <0,05
КСР ПЖ, мм 16,9±1,4 25,4±1,2 21,4±1,3 <0,001 <0,05
AS% 31,8±1,5 20,1±1,4 24,1±1,5 <0,001 <0,05
ТПС ПЖ, мм 3,3±0,4 4,8±0,5 4,5±0,3 <0,05 -
ОТС ПЖ, мм 0,13±0,02 0,15±0,02 0,16±0,02 - -
КДР ПП, мм 25,6±1,6 36,0±1,5 32,4±1,3 <0,01 -
RVET, мс 330,0±4,3 322,0±5,3 334,0±5,4 - -
PV Vmax, м/с 0,73±0,02 0,67±0,02 0,70±0,02 <0,05 -
TV DT, мс 188,0±3,6 216,0±2,7 205,0±3,2 <0,001 <0,05
TV IVRT, мс 73,3±2,5 112±2,6 102,0±2,3 <0,001 <0,05
TV Peak E, м/с 0,51±0,02 0,38±0,02 0,43±0,02 <0,01 -
TV Peak А,м/с 0,32±0,01 0,41±0,01 0,38±0,02 <0,001 -
TV E/A 1,59±0,03 0,92±0,02 1,13±0,02 <0,001 <0,001
Индекс Тея 0,28±0,03 0,43±0,02 0,38±0,01 <0,01 <0,05
Примечание. ОТС - относительная толщина стенки. J
8'2015
ВРАЧ
ние Е/А ПЖ — 0,92+0,02; р<0,001), а также небольшое, но достоверное увеличение размеров правого предсердия (ПП; р<0,01), что, вероятно, косвенно отражало умеренный рост давления наполнения ПЖ и среднего давления в ПП. Выявлено также достоверное увеличение СДЛА (33,0+2,4 мм рт. ст.; р<0,01).
При ЭхоКГ-исследовании левых отделов сердца (табл. 4) у большинства больных наблюдалось значительное увеличение (р<0,01) массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекса ММЛЖ (ИММЛЖ), диастолического и систолического размеров ЛЖ (КДР ЛЖ и КСР ЛЖ), индекса сферичности (ИС) и миокардиального стресса (МС), а также статистически значимое увеличение (р<0,05) ОТС ЛЖ, что свидетельствовало о формировании у большинства обследованных больных ХОБЛ и АГ преимущественно концентрической гипертрофии ЛЖ, изменении геометрии (сферизации) желу-
дочка и существенном повышении постнагрузки. Выявлены также типичные признаки диастолической дисфункции ЛЖ по типу замедленной релаксации и гемодинамической перегрузки левого предсердия (ЛП) с достоверным увеличением его размеров (р<0,001) при сохранении нормальной фракции выброса (ФВ) ЛЖ.
Таким образом, при первичном исследовании у большинства больных ХОБЛ и АГ были выявлены клинические и инструментальные признаки бронхообструктивного синдрома, снижение показателей ФВД, умеренное повышение системного АД и СДЛА, что сопровождалось формированием комбинированной гипертрофии ПЖ и ЛЖ, снижением их диастолической функции и небольшим нарушением сократимости ПЖ [19].
Интересно, что признаки ремоделирования правых и левых отделов сердца ассоциировались со значительным увеличением уровня провоспа-лительных цитокинов (ФНОа и ИЛ6) — табл. 5, способных, как известно, индуцировать гипертрофию кардиомиоци-тов, стимулировать экспрессию рецепторов ангиотензина II на сердечных фибробластах и деградацию фибриллярного коллагенового матрикса, что способствует процессу структурно-геометрической перестройки сердца [20, 21].
Результаты повторного обследования. На фоне 12-месячного лечения Престансом целевой уровень САД был достигнут у 53 (77,9%) больных, ДАД — у 55 (80,9%). Согласно результатам повторного СМАД (см. табл. 2), у подавляющего большинства больных отмечалось не только снижение дневного, ночного и среднесуточного САД (на 10,3—13,3% по сравнению с исходным уровнем; р<0,001) и ДАД (на 7,5—10,6%; р<0,05), но и значительное уменьшение ИВ САД и ИВ ДАД (в среднем на 25—34%; р<0,01) и увеличение степени ночного снижения САД и ДАД (на 43,2%; р<0,05). Наблюдалась также недостоверная тенденция к уменьшению вариабельности САД и ДАД (на 6,7—11,2%).
Как известно, снижение дневной и ночной «нагрузки давлением» на ЛЖ (ИВ САД и ИВ ДАД), вариабельности АД, вместе с увеличением степени его ночного снижения, служат наиболее надежными критериями эффективности антиги-пертензивного лечения и отражают стабилизацию давления и
Таблица 4
Динамика систолической и диастолической функции ЛЖ в процессе лечения Престансом (M±m)
Больные ХОБЛ и АГ (n=68)
Показатель Контроль (n=32) до лечения после лечения Pl-2 Р2-3
1 2 3
ММЛЖ, г 126,4±5,3 239,0±4,6 212,0±5,1 <0,001 <0,01
ИММЛЖ, г/м2 68,6±2,4 138,0±3,4 120,0±2,3 <0,001 <0,001
КДР, мм 46,1±1,4 53,6±1,3 51,6±1,2 <0,01 -
КСР, мм 28,1±1,5 34,2±1,4 30,6±1,3 <0,05 <0,05
ИКДО,мл/м2 63,7±2,4 76,1±2,5 72,4±2,3 <0,01 -
ИКСО, мл/м2 24,3±1,6 32,2±1,7 29,6±1,6 <0,001 -
ТМЖП, мм 9,1±0,3 11,3±0,2 10,5±0,2 <0,001 <0,05
ТЗСЛЖ, мм 8,9±0,4 11,6±0,3 10,9±0,3 <0,001 -
ОТС, мм 0,39±0,02 0,44±0,02 0,42±0,03 <0,05 -
ФВ, % 62,4±2,4 57,2±2,1 59,4±2,3 - -
AS% ЛЖ 39,1±1,4 36,2±1,5 40,4±1,6 - <0,05
ЛП, мм 28,4±2,2 39,4±1,6 34,2±1,5 <0,001 <0,05
ИС 0,65±0,02 0,77±0,02 0,71±0,02 <0,01 <0,05
МС, дин/см2 158,2±3,3 176±3,2 167±3,0 <0,001 <0,05
MV DT, мс 196,0±6,1 238±5,2 223±5,6 <0,001 <0,05
MV IVRT, мс 82,4±1,8 116,2±2,3 108,2±2,4 <0,001 <0,05
Peak E, м/с 0,76±0,02 0,58±0,02 0,71±0,03 <0,001 <0,01
Peak A, м/с 0,48±0,03 0,66±0,03 0,61±0,03 <0,001 -
E/A 1,58±0,03 0,88±0,03 1,16±0,04 <0,001 <0,001
Примечание. ИКДО - индекс конечного диастолического объема; ИКСО - индекс конечного систолического объема; ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки; ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка.
f\
Таблица 5
Динамика уровня провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ6 в процессе лечения Престансом (M±m)
Цитокин Контроль (n=32) До лечения После лечения Р2-3
1 2 3 Р1-2
ФНОа, пг/мл 4,6±1,6 14,5±1,3 10,4±1,5 <0,001 <0,05
ИЛ6, пг/мл
6,3±1,7
17,3±1,4
13,1±1,3
<0,001
<0,05
ВЫРАЖЕННОЕ СНИЖЕНИЕМ
¿ОЧНОЕ ШШмШ ЦЕЛЬ
/г
(Г \
ПРЕСТАНС ПРЕСТАНС ПРЕСТАНС ПРЕСТАНС !
jMI*' »»'L-J I
ПРЕСТАНС
ПЕРИНДОПРИЛА АРГИНИН +АМЛОДИПИН
СОСТАВ": Престанс в таблетках 5 мг/5 мг, 5 мг/10 мг, 10 мг/5 м г, 10 мг/10 мг, содержащих, соа
1 ТАБЛЕТКА В ДЕНЬ
:нно, периндоприла аргинина 5 м
(ИБО: стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ*: Внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки утром перед приемом пищи Доза препарата подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью: Необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови. Противопоказан пациентам с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин. Пациенты с печеночной недостаточностью: Поиск оптимальной начальной и поддерживающей дозы следует проводить индивидуально, применяя препараты амлодипина и периндоприла в монотерапии. Дети и подростки: Не следует назначать детям и подросткам до 18. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ*: Гиперчувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ, к амлодипину или другимпроизводным дигидропиридина, или к любому вспомогательному веществу; ангионевротический отек в анамнезе на фоне терапии ингибитором АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелая артериальная гипотензия, шок, включая кардиогенный, обструкция выходного тракта левого желудочка (напр, клинически значимый стеноз аорты); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда, почечная недостаточность, возраст до 18 лет, наследственная непереносимость лактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальэбсорбция. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*: Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. При появлении симгттомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться дополного исчезновения симгттомов. Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП или десенсибилизации. Следует временно прекратить терапию перед каждой процедурой. Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. С особой осторожностью следует применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов.аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Таким пациентам рекомендуется контролировать лейкоциты в крови. Беременность. Необходимо прекратить лечение. При необходимости назначить другую гипотензивную терапию. Артериальная гипотензия. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии и у пациентов со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови и АД лечение может быть продолжено. Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. С осторожностью. Сердечная недостаточность. С осторожностью. Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодип ина и необходим регуля рн ый контроль содержания калияикреатннинавсывороткекрови.Упациентовс двусторон ним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточное™. Почечная недостаточность. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа. Печеночная недостаточность. При
печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния. Этнические различия. У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас развивается ангионевротический отек. Кашель. Сухой кашель. Хирургическое вмешательство/общая анестезия. Прекратить прием препарата за 24 ч до хирургического вмешательства. Гиперкалиемия. Лечение должно проводиться на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью, в возрасте старше 70 лет, саха рнымдиабетом, некоторыми сопутствующими состоя ниями (дегидратация, острая декомпенса ция хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременным приемом калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия. Сахарный диабет. В течение первого месяца терапии необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови. Гипертонический криз. Эффективность и безопасность не установлены. Пожилые пациенты. Повышение дозы с осторожностью. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ*: Не рекомендуемые сочетай ия: кали йсберега ющие диуретики, препараты калия ил и кали йсодержащие замен ител и п ищевой сол и, п репа раты л ития, эстрамусти н, дантролен (внутривенное введение), грейпфрут или грейпфрутовый сок. Сочетания препаратов, требующие особого внимания: нестероидные прстивовоспали-
знимания: диуретики I а-адреноблокаторь
анестезии, аллопуринол, цитостатические и иммуносупрессивные средства, прокаинамид. БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ*: Препарат не рекомендуется применять в первом триместре беременности и при кормлении грудью. Препарат противопоказан во втором и третьем триместрах беременности. ФЕРТИЛЬНОСТЪ*: Обратимое снижение подвижности сперматозоидов у некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ И ВЫПОЛНЯТЬ РАБОТЫ, ТРЕБУЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ СКОРОСТИ ФИЗИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ*: Вследствие возможного развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ*: Часто: Сонливость, головокружение, головная боль, парестезия, вертиго, нарушения зрения, шум в ушах, сердцебиение, «приливы» крови к коже лица, артериальная гипотензия, одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек голеней, мышечные спазмы, отек, повышенная утомляемость, астения. Нечасто: аллергические реакции, бессонница, лабильность настроен ия, на рушен ие сна, рин ит, бронхоспазм, изменение ритма дефека ци и, сухость слизистой оболоч ки полости рта, тремор, гипестезия, депрессия, обморок, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, аллопеция, геморрагическая сыпь, изменение цвета кожи, повышенная потливость, крапивница, артралгия, миалгия, боль в спине, нарушение мочеиспускания, никтурия,учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, недомогание, боли, увеличение массы тела, снижение массы тела. Редко: спутанность сознания, повышение кон центрации били рубина. Очень редко: лей копен ия/нейтропен ия, агра нулоцитоэ, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом гпюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, снижение гемоглобина и гематиКрита, гипергликемия, периферическая нейропатия, гипертонус, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, инсульт, васкулит, эозинофильная пневмония, панкреатит, гиперплазия десен, гастрит, гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов, цитолитический или холестатический гепатит, отек Квинке, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, острая почечная недостаточность. Неуточненной частоты: гипогликемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке, крови, гиперкалиемия. Зарегистрированы отдельные случаи экстра пирамидного синдрома. ПЕРЕДОЗИРОВКА* ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ*: Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I вангиотензин II (и нгибитор АПФ). Амлоди пи н - БМКК, производное дигидропиридина, ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. ФОРМА ВЫПУСКА*: Таблетки, содержащие 5 мг периндоприла аргинина + 5 мг амлодипина, 10 мг периндоприла аргинина + 10мг амлоди пина, 5 мг периндоприла аргинина + 10мг амлодипина, 10 мг периндоприла аргинина + 5 мг амлодипина. По 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель (силикагель). По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. При расфасовке (упаковке) на российском предприятии ООО «Сердикс»: По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. Упаковка для стационаров: По 30 флаконов в картонном поддоне с ячейками для флаконов, с равным количеством инструкций по медицинскому применению в коробку картонную с контролем первого вскрытия. По 3 флакона с равным количеством инструкций по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.
-а__Представительство АО «Лаборатории Сервье» (Франция). 115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3,
тел. (495) 937-07-00, факс (495) 937-07-01. www.servier.ru
^ ЗЕЯМЕЙ * Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.
уменьшение его суточных колебаний [22]. В результате в процессе лечения более чем в 1,5 раза (р<0,05) снижалась частота обнаружения патологических типов суточного профиля АД — non dipper и night picker.
В соответствии с этим существенно уменьшалась выраженность признаков ремоделирования ЛЖ, а также его систолической и диастолической дисфункции, выявленные у больных при первичном обследовании (см. табл. 4). Так, средние значения ММЛЖ и ИММЛЖ уменьшились на 11,3— 13,0% по сравнению с исходными данными (р<0,01), что свидетельствовало о тенденции к обратному развитию гипертрофии ЛЖ. Наблюдались также уменьшение диастоли-ческого и особенно систолического размеров ЛЖ (р<0,05) и отчетливая тенденция к нормализации геометрической формы ЛЖ (уменьшение ИС на 7,8%; р<0,05). Значительное увеличение отношения пиков раннего и позднего наполнения ЛЖ — Е/А (на 31,8%; р<0,001) и уменьшение продолжительности IVRT и DT (на 6,3—6,9%; р<0,05) свидетельствовало также о заметном улучшении диастолической функции ЛЖ. В целом эти данные соответствуют результатам нескольких клинических исследований, в которых также продемонстрирован отчетливый антигипертензивный эффект препарата Престанс и его положительное влияние на процесс ремоделирования и функциональное состояние ЛЖ у больных АГ [5, 12-16, 23].
Важной находкой явилось обнаружение заметного положительного влияния длительной комбинированной терапии с использованием препарата Престанс на процесс ремоделирования ПЖ и формирование XJIC, а также на динамику основных показателей ФВД и некоторые клинические проявления ХОБЛ. Так, через 12 мес от начала лечения наблюдалось статистически значимое увеличение (р<0,05) средних значений CXPBj (на 9,0%), ОФВ/ФЖЕЛ (на 10,4%) и ПОС вд (на 9,7%) от исходных показателей, что свидетельствовало о заметном уменьшении признаков бронхообструктивного синдрома (см. табл. 1). При этом наиболее выраженный бронходилатаци-онный эффект комбинированной терапии (снижение ОФВ1 и ОФВ/ФЖЕЛ на 24,4-17,8%) наблюдался у 26 больных с ХОБЛ III—IV стадии и декомпенсированным ХЛС.
Эти изменения ассоциировались с достоверным уменьшением (р<0,05) средних значений шкалы mMRC (на 23,4%), результата теста оценки САТ (на 19,6%) и увеличением дистанции 6-минутной ходьбы (на 19,4%) по сравнению с исходным уровнем. Наблюдалась также статистически незначимая тенденция к небольшому уменьшению среднего числа обострений ХОБЛ в год (р>0,1).
Кроме того, под влиянием длительной комбинированной терапии достоверно уменьшились (р<0,05) средние значения СДЛА (на 21,2%), КДР ПЖ (на 11,3%) и КСР ПЖ (на 15,7%). На 19,8% увеличилась также степень переднезаднего укорочения ПЖ (AS%), что наряду с уменьшением индекса Тея на 11,6% (р<0,05) свидетельствовало о некотором улучшении систолической функции гипертрофированного ПЖ, хотя ТПС ПЖ за время наблюдения практически не изменилась. Наблюдалось также статистически значимое уменьшение продолжительности TV IVRT и TV DT (р<0,05) и существенное увеличение отношения TV E/A (р<0,001), что свидетельствовало об улучшении диастолической функции ПЖ (см. табл. 3).
Уменьшение признаков ремоделирования ЛЖ и ПЖ ассоциировалось также со значительным снижением уровня провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ6 (соответственно на 28,3 и 24,3%; р<0,05); см. табл. 5.
Таким образом, включение в состав длительной комбинированной терапии больных ХОБЛ и АГ ИАПФ и блокатора медленных кальциевых каналов сопровождалось не только отчетливым антигипертензивным эффектом, тенденцией к обратному развитию гипертрофии ЛЖ и улучшением диасто-лической функции ЛЖ, но и заметным уменьшением клинических и спирографических признаков бронхообструктивно-го синдрома, снижением СДЛА, уменьшением размеров ПЖ и ЭхоКГ-признаков его систолической и диастолической дисфункции.
Наиболее вероятной причиной положительного влияния длительной комбинированной терапии с использованием препарата Престанс на процесс ремоделирования и функциональное состояние ПЖ является снижение под действием ИАПФ легочного сосудистого сопротивления и величины постнагрузки на ПЖ, развивающееся в результате угнетения чрезмерной активности тканевых нейрогор-мональных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатико-адреналовой системы), снижения образования циркулирующего и тканевого ангиотензина II, потенцирования действия вазодилатирующих субстанций (брадикинин, NO и др.), а также уменьшения синтеза альдо-стерона в надпочечниках, что способствует снижению объема циркулирующей крови и величины преднагрузки [5, 11, 22, 24]. Амлодипин, входящий в состав препарата Престанс, также, как известно, оказывает активное вазодилатирующее действие на сосуды малого круга кровообращения, способствующее снижению легочной артериальной гипертензии у больных ХОБЛ и АГ [5, 9, 16, 24].
Выявленное нами у части обследованных больных положительное действие длительной терапии препаратом Престанс на показатели ФВД и клинические признаки бронхообструктивного синдрома объясняется умеренным бронходилатирующим эффектом амлодипина, способствующего уменьшению сокращения гладкой мускулатуры бронхов, воспалительного отека слизистой и ограничению секреции бронхиальных желез [5]. Существенное значение имело также выраженное противовоспалительное действие периндоприла, ограничивающего активацию симпатико-адреналовой системы и провоспалительных цитокинов [19, 21] и улучшающего кровообращение в слизистой оболочке бронхов [9], что, возможно, способствовало восстановлению чувствительности Р2-адренорецепторов бронхов к действию симпатомиметиков [10, 18].
Итак, исследование показало, что:
• у больных ХОБЛ и АГ 12-месячная комбинированная терапия с использованием препарата Престанс в 77,9% случаев обеспечивает стабильный антигипертензивный эффект, достоверно снижая уровень САД и ДАД до целевых значений, уменьшая «нагрузку давлением» на ЛЖ и способствуя улучшению суточного профиля АД, что сопровождается тенденцией к обратному развитию гипертрофии ЛЖ, восстановлению нормальной геометрии ЛЖ и значительным улучшением его диастоличе-ской функции;
• включение в состав длительной комбинированной терапии больных ХОБЛ и АГ препарата Престанс сопровождается заметным уменьшением клинических и спирографических признаков бронхообструктивного синдрома, уровня провоспалительных цитокинов, снижением СДЛА, уменьшением размеров ПЖ и ЭхоКГ-признаков его систолической и диастолической дисфункции.
Литература
1. Авдеев. С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание // Пульмонология. - 2007; 2: 104-16.
2. Sin D., Man S. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Circulation. - 2003; 107: 1514-9.
3. Huiart L., Ernst P., Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. // Chest. - 2005; 128: 2640-6.
4. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Мациевич М.В. и др. Артериальная гипертония и ХОБЛ - рациональный выбор терапии // РМЖ. - 2006; 14 (10): 795-800.
5. Адашева Т.В., Федорова И.В., Задионченко В.С. и др. Антигипертензивная терапия у больных ХОБЛ: преимущества антагонистов кальция. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008; 5: 39-45.
6. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Ли В.В. и др. Артериальная гипертен-зия и ХОБЛ — проблемы выбора терапии // Лечащий врач. - 2012; 7: 77-82.
7. Mason R., Mak I., Trumbore M. Antioxidant properties of calcium antagonists related to membrane biophysical interactions // Am. J. Cardiol. -1999; 84:16-22.
8. Berkels R., Taubert D., Bartels H. et al. Amlodipine increases endothelial nitric oxide by dualmechanismus // Pharmacology. - 2004; 70: 39-45.
9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы АПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная функция) / М.: 2002; 86 с.
10. Бакаев Р.Г., Струтынский А.В., Сивцева А.И. Эффективность длительной терапии бронхолитиками, фенспиридом и периндоприлом больных ХОБЛ и ХЛС // Кардиоваск. тер. и профилакт. - 2010; 5: 66-73.
11. Bertoli L. Effects of captopril on hemodynamics and blood gases in chronic obstructive lung disease with pulmonary hypertension // Respiration. - 1996; 4: 251-6.
12. Sever P., Dahlof B., Poulter N. et al. for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. // Lancet. - 2005; 366: 895-906.
13. Bahl V. et al. Management of hypertension with the fixed combination of perindipril and amlodipine in daily clinical practice. Results from the STRONG prospective, Observational, Multicenter Study // Cardiovasc. Drug. - 2009; 9: 136-42.
14. Hatala R., Bachanova K., Sidlo R. SYMBIO: Results of a longitudinal study of optimized blood pressurelowering therapy with fixed combination perindopril/ amlodipine. ESH 2010 // J. Hypertension. - 2010; 28: 5-169.
15. Карпов Ю.А., Деев А.Д. от имени врачей - участников программы «ПРОРЫВ». Неконтролируемая артериальная гипертония - новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения // Кардиология. - 2012; 2: 29-35.
16. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Лукьянова Е.А. Комбинированная терапия АГ с использованием фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина в реальной клинической практике: организация и основные результаты программы КОНСТАНТА // Кардиология. - 2013; 6: 25-34.
17. Никитин А.В., Гостева Е.В., Булуева Х.А. и др. Опыт применения Престанса у больных ИБС в сочетании с соматической патологией. // Вестник новых медицинских технологий. - 2013; 2 (20): 181-5.
18. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Система органов дыхания / М.: Медпресс-информ, 2014; 625 с.
19. Струтынский А.В., Глазунов А.Б., Мошкова Н.К. и др. Особенности ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных легочным сердцем и АГ // Сердечная недостаточность. - 2007; 6: 284-8.
20. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-a. // Circulation. - 1998; 97: 1375-81.
21. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Ющук Е.Н. и др. «Цитокиновая» модель патогенеза ХСН и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006; 4: 63-70.
22. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертензия: новое в диагностике и лечении / М.: 2006; 368 с.
23. Мукатова А.М. и др. Новые возможности в лечении пациентов с АГ в условиях стационара. Результаты исследования КОНТРОЛЬ // Медицина. -2012; 7: 34-6.
24. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Чучалин А.Г. Лечение легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких // Сердечная недостаточность. - 2002; 3 (13):144-8.
LONG-TERM TREATMENT USING A FIXED-DOSE COMBINATION OF PERINDOPRIL AND AMPLODIPINE IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND ARTERIAL HYPERTENSION
Professor A. Strutynsky, MD; V. Trishina, Candidate of Medical Sciences;
Yu. Golubev, Candidate of Medical Sciences; G. Golubeva, Candidate of Medical
Sciences; E. Beketova; E. Gorbacheva
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University
The efficiency of long-term (12-month) treatment with a fixed-dose combination of perindopril and amlodipine (Prestans, Servier) was studied in 68 patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension. This treatment was shown not only to produce a stable antihypertensive effect, to decrease left ventricular mass, and to considerably improve left ventricular diastolic function, but also to significantly lower pulmonary artery systolic pressure and to reduce the sizes of the right ventricle, the echographic signs of its systolic and diastolic dysfunction, the clinical and spirographic signs of bronchial obstructive syndrome, and the level of proinflammatory cytokines (tumor necrosis factor-a and interleukin-6).
Key words: Prestans, chronic obstructive pulmonary disease, arterial hypertension, proinflammatory cytokines.
