CC BY
105Длительная двойная антитромбоцитарная терапия -новая возможность улучшить прогноз у пациентов после инфаркта миокарда
Н.М. Воробьева, Ю.А. Карпов
В обзорной статье обсуждаются возможности применения ингибитора Р2У12-рецепторов тромбоцитов тикагрелора в составе двойной антитромбоцитарной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Приводятся данные исследования PLATO, в котором впервые были продемонстрированы преимущества тикагрелора перед клопидогре-лом в составе двойной антитромбоцитарной терапии (в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты) в течение 12 мес после острого коронарного синдрома. Подробно рассмотрены результаты недавно проведенного исследования PEGASUS-TIMI 54, в котором было установлено, что длительная (в среднем 33 мес) двойная антитромбоцитарная терапия (комбинация низких доз ацетилсалициловой кислоты с тикагрелором в дозе 90 или 60 мг 2 раза в день) способна снизить риск ишемических событий и улучшить прогноз пациентов и в более отдаленные сроки (спустя 1-3 года) после инфаркта миокарда.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, двойная антитромбоцитарная терапия, тика-грелор.
Инфаркт миокарда (ИМ) - одна из основных причин смертности и инвалидизации населения. Несмотря на то что за последние 15 лет была создана и внедрена новая система лечения больных ИМ, включающая наряду с медикаментозной терапией всё более широкое применение эндоваскулярных методов, смертность от ИМ по-прежнему высокая [1-3]. В 2011 г. в нашей стране заболеваемость ИМ составила 181,4 тыс. человек, а смертность от него -65,0 тыс. человек, или 35,8%, т.е. умер каждый 3-й пациент с ИМ [4]. Примерно половина больных погибают на догоспитальном этапе, не дождавшись оказания медицинской помощи, еще 15-16% - в период госпитализации. В течение 1-го года после ИМ смертность составляет 5-15%, в последующем - 2-5% в год [5].
У пациентов, перенесших ИМ, высокий риск повторного ИМ и других ишемических событий сохраняется в течение длительного времени. Так, было установлено, что у 1 из 5 пациентов, перенесших ИМ, в последующие 3 года может возникнуть повторный ИМ, ишемический инсульт или наступить сердечно-сосудистая смерть, даже в отсутствие сердечно-сосудистых осложнений в 1-й год после ИМ [6-8]. Эти факты позволяют предположить, что указанная
Наталья Михайловна Воробьева - докт. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории сердечно-сосудистого старения Российского геронтологического научно-клинического центра ФГБОУ ВО "Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: Воробьева Наталья Михайловна, [email protected]
категория пациентов может нуждаться в более длительной и интенсивной вторичной профилактике.
Поскольку основная роль в развитии и прогрессирова-нии атеротромбоза принадлежит тромбоцитам, то применение антитромбоцитарных препаратов для лечения и вторичной профилактики ИМ патогенетически обоснованно и весьма эффективно. Традиционно для лечения острого ИМ назначают два антиагреганта - ацетилсалициловую кислоту (ACK) и один из ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор). В ряде исследований было установлено, что добавление ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов к терапии ACK снижает риск ишемических событий в 1-й год после ИМ, однако возможность использования ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов в составе двойной антитромбоцитарной терапии (ДAТ) для длительной вторичной профилактики пока до конца не изучена [9-12].
Ранее в исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), в которое были включены стабильные пациенты с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, было установлено, что присоединение клопидогрела к терапии ACK не приносит дополнительной пользы [13]. Однако при проведении субанализа был выявлен положительный эффект комбинации ACK и клопидогрела в подгруппе пациентов, перенесших ИМ.
В исследовании DAPT (Dual Antiplatelet Therapy) оценивали эффективность и безопасность ДAТ (ACK в сочетании с клопидогрелом или прасугрелом) у пациентов, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (Ч№)
со стентированием коронарных артерий (п = 9961; из них 43% в связи с острым коронарным синдромом (ОКС)) и не имевших неблагоприятных событий (повторный ИМ, тромбоз стента или кровотечение) на протяжении 1-го года наблюдения [14]. Длительность проведения ДАТ (АСК плюс клопидогрел или прасугрел) после ЧКВ составила 12 мес у всех пациентов, после чего их рандомизировали в две группы: в одной лечение ингибиторами Р2У12-рецепторов тромбоцитов прекращали, а в другой продолжали в течение еще 18 мес (длительность ДАТ в этой группе составила 30 мес). Пациенты обеих групп принимали АСК в течение всего периода исследования. У больных, продолживших терапию ингибиторами Р2У12-рецепторов тромбоцитов, частота основных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) и тромбоза стентов была ниже на 29 и 71% соответственно, хотя частота умеренных и тяжелых кровотечений в этой группе, напротив, оказалась на 61% выше, чем у пациентов с длительностью проведения ДАТ 12 мес. Также в группе продления ДАТ до 30 мес наблюдалась более высокая частота общей смертности, в основном от внесердечных причин. Следует отметить, что в метаанализе 14 исследований (включая DAPT), в которых оценивали эффекты длительной ДАТ, этот результат не подтвердился [15]. В целом по данным исследования DAPT был сделан вывод о том, что продление ДАТ показано пациентам, перенесшим ОКС без осложнений в течение 1-го года и не имеющим высокого риска кровотечений.
Еще одной находкой исследования DAPT оказалось снижение частоты ИМ на 53% в группе продления ДАТ до 30 мес (2,1% против 4,1% в группе ДАТ в течение 12 мес; относительный риск (ОР) 0,47; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-0,61; р < 0,001), в том числе спонтанного (т.е. не связанного с тромбозом стента) ИМ - на 41% (1,8 против 2,9%; ОР 0,59; р < 0,001), что позволяет предполагать пользу от продления ДАТ не только в отношении предупреждения тромбоза стентов, но и во вторичной профилактике после ИМ. В 2016 г. были опубликованы результаты метаанализа 6 исследований (включая DAPT), в котором было подтверждено снижение риска ИМ на 30% в группе продления ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (ОР 0,70; 95% ДИ 0,55-0,88; р = 0,003), а также снижение риска инсульта (ОР 0,81; 95% ДИ 0,68-0,97; р = 0,02), тромбоза стентов (ОР 0,50; 95% ДИ 0,28-0,89; р = 0,02) и сердечно-сосудистой смерти (2,3% против 2,6% в группе монотерапии АСК; ОР 0,85; 95% ДИ 0,74-0,98; р = 0,03) [16]. Продление ДАТ было связано с более высокой частотой больших кровотечений (1,85 против 1,09%; ОР 1,73; 95% ДИ 1,19-2,50; р = 0,004), но без увеличения риска фатальных кровотечений (0,14 против 0,17%; ОР 0,91; 95% ДИ 0,53-1,58; р = 0,75).
Тикагрелор - один из ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов, производное пиримидина (циклопентилтриа-золопиримидин) - не нуждается в предварительном метаболизме и участии кофакторов, поскольку в отличие от
тиенопиридиновых производных клопидогрела и прасугре-ла не является пролекарством [17]. Он представляет собой активное вещество, которое метаболизируется в печени посредством изофермента цитохрома Р450 CYP3A4 с образованием активного метаболита. Препарат ингибирует Р2^2-рецепторы тромбоцитов селективно и обратимо, при этом степень их ингибирования определяется в первую очередь содержанием тикагрелора в плазме и в меньшей степени - концентрацией его активного метаболита [18]. Период полувыведения составляет 12 ч, поэтому препарат назначают 2 раза в день. По сравнению с клопидогрелом тикагрелор, как и прасугрел, характеризуется более быстрым началом действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ин-гибирование активации тромбоцитов. В то же время после отмены тикагрелора восстановление функции тромбоцитов происходит быстрее, чем после отмены клопидогрела. Помимо влияния на функцию тромбоцитов тикагрелор посредством связывания с уравновешивающими транспортерами нуклеозидов 1-го типа (ENT1) ингибирует захват аденозина клетками, увеличивая его концентрацию в кровотоке [19].
Исследование PLATO
Первым крупномасштабным исследованием тикагрелора у больных с ОКС стало PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), в нем тикагрелор сравнивали с клопидогрелом [12]. В это двойное слепое рандомизированное проспективное исследование было включено 18 624 больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на электрокардиограмме, которые были госпитализированы в первые 24 ч от начала симптомов ОКС. Пациентов рандо-мизировали в группы лечения тикагрелором (нагрузочная доза 180 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 90 мг 2 раза в день) или клопидогрелом (нагрузочная доза 300-600 мг, поддерживающая доза 75 мг/сут). Также все больные принимали АСК в дозе 75-100 мг/сут, за исключением лиц с известной непереносимостью препарата. Продолжительность наблюдения составила 6-12 мес.
Частота событий первичной конечной точки эффективности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) оказалась значимо более низкой в группе тикагрелора - 9,8% против 11,7% в группе клопидогрела; снижение риска составило 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,77-0,92; р < 0,001). Эти результаты были получены для всего периода приема исследуемых препаратов (12 мес), однако преимущества использования тикагрелора стали очевидны гораздо раньше. Так, уже к 30-му дню от начала симптомов ОКС частота первичной конечной точки в группе тикагрелора составила 4,8% по сравнению с 5,4% в группе клопидогрела (ОР 0,88; 95% ДИ 0,77-1,00; р = 0,045). В группе тикагрелора частота других неблагоприятных событий за весь период исследования также была ниже, чем в группе клопидогрела: сердечно-сосудистой смерти - 4,0 против 5,1% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69-0,91; р = 0,001), смерти от любых причин -4,5 против 5,9% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,69-0,89; р < 0,001),
нового ИМ - 5,8 против 6,9% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,95; р = 0,005). В то же время частота развития любого инсульта была примерно одинаковой в обеих группах - 1,5% в группе тикагрелора и 1,3% в группе клопидогрела. Геморрагический инсульт отмечался несколько чаще на фоне приема тикагрелора, чем в группе клопидогрела, - у 23 (0,2%) против 13 (0,1%) больных, однако общее количество случаев оказалось небольшим, а различия между группами были статистическими незначимыми.
Между группами тикагрелора и клопидогрела не было выявлено значимых различий по частоте больших, фатальных и жизнеугрожающих кровотечений. Например, частота больших кровотечений составила 11,6% в группе тикагрелора и 11,2% в группе клопидогрела (р = 0,45). При этом в группе тикагрелора несколько более высокой оказалась частота больших кровотечений, не связанных с выполнением коронарного шунтирования (КШ) (4,5 против 3,8%; р = 0,03), тогда как количество больших кровотечений, связанных с проведением КШ, в этой группе, напротив, было статистически незначимо меньше (7,4 против 7,9%; р = 0,32).
В исследование PLATO включали больных с ОКС с подъемом сегмента ST, у которых на этапе рандомизации была запланирована инвазивная стратегия лечения, и больных с ОКС без подъема сегмента ST вне зависимости от стратегии лечения. Результаты лечения 13 408 пациентов с запланированной инвазивной стратегией были проанализированы отдельно, из них у 49,1% был диагностирован ОКС с подъемом сегмента ST и у 50,9% - ОКС без подъема сегмента ST [20]. Во время первой госпитализации ЧКВ было выполнено у 10 298 пациентов (72%), КШ - у 782 (5,8%). В группе тикагрелора суммарная частота ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти составила 9,0% по сравнению с 10,7% в группе клопидогрела, что соответствовало снижению риска на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,94; р = 0,0025). Преимущества тикагрелора в отношении снижения риска событий первичной конечной точки отмечались в разных подгруппах пациентов и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения возникали с одинаковой частотой у принимавших тикагре-лор и клопидогрел (11,6 и 11,5% соответственно; р = 0,88).
При анализе фрагмента исследования, включавшего 1261 пациента, подвергшегося операции КШ в течение 7 дней от момента последнего приема изучаемого препарата, не было выявлено существенных различий в снижении частоты событий первичной конечной точки (10,6% в группе тикагрелора против 13,1% в группе клопидогрела; р = 0,29). Однако у пациентов, получавших тикагрелор, отмечалось значимое уменьшение смертности: общей - на 51% (р < 0,01) и сердечно-сосудистой - на 48% (р < 0,01), причем как в ранние, так и в поздние сроки после операции [21].
У 5216 участников (28%) исследования PLATO при поступлении в стационар была выбрана неинвазивная стратегия лечения, из них 2183 пациентам (41,9%) в период
госпитализации была проведена коронарная ангиография, 1065 (20,4%) - ЧКВ и 208 (4,0%) - КШ [22]. В итоге 3143 пациента (60,3%) получали консервативное лечение до завершения исследования. Частота событий первичной конечной точки у этих пациентов оказалась ниже на фоне приема тикагрелора, чем при лечении клопидо-грелом, - 12,0 против 14,3% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73-1,00; р = 0,04). Показатель общей смертности также был ниже у принимавших тикагрелор - 6,1 против 8,2% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,61-0,93; р = 0,01). Общая частота больших кровотечений (11,9 против 10,3%; ОР 1,17; 95% ДИ 0,98-1,39; р = 0,08) и частота больших кровотечений, не связанных с КШ (4,0 против 3,1%; ОР 1,30; 95% ДИ 0,95-1,77; р = 0,10), оказалась несколько более высокой в группе тикагрелора.
Таким образом, у больных с ОКС, у которых исходно была запланирована неинвазивная стратегия, обнаруженное превосходство лечения тикагрелором над клопидогре-лом согласуется с данными, полученными в исследовании PLATO в целом, что указывает на значительные преимущества ингибирования Р2У12-рецепторов тикагрелором независимо от запланированной стратегии лечения [22]. В недавно выполненном дополнительном анализе было выявлено, что эффективность и безопасность тикагре-лора оказались одинаковыми у мужчин и женщин, включенных в исследование PLATO [23]. Обсуждая механизмы благоприятного эффекта тикагрелора, следует отметить, что значительное снижение смертности, имевшее место в исследовании Р1_АТО, не может быть полностью объяснено только за счет воздействия на Р2У12-рецепторы. В настоящее время получены доказательства ингибирования обратного захвата аденозина эритроцитами под действием тикагрелора. Эта способность тикагрелора может объяснять его так называемые плейотропные свойства (вазоди-латация, уменьшение зоны ИМ и др.), однако клиническое значение этих данных пока остается неясным [18].
На основании положительных результатов исследования Р_АТО для дальнейшего изучения применения тикагрелора после ОКС было организовано исследование PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54), цель которого заключалась в проверке предположения, что добавление тикагрелора к стандартной терапии (включая низкие дозы АСК) может улучшить прогноз и снизить риск ишемических событий у стабильных пациентов в отдаленные сроки после ИМ. Как и Р_АГО, исследование PEGASUS-TIMI 54 является частью огромной исследовательской программы PARTHENON по изучению применения тикагрелора для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Исследование PEGASUS-TIMI 54
В двойном слепом рандомизированном плацебокон-тролируемом исследовании PEGASUS-TIMI 54 принимали
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов в исследовании PEGASUS-TIMI 54 (по [24])
Характеристика Тикагрелор Плацебо (n = 7067)
90 мг (n = 7050) 60 мг (n = 7045)
Возраст, годы* 65,4 ± 8,4 65,2 ± 8,4 65,4 ± 8,3
Женский пол, n (%) 1682 (23,9) 1661 (23,6) 1717 (24,3)
Масса тела, кг* 82,0 ± 16,7 82,0 ± 17,0 81,8 ± 16,6
Сахарный диабет, n (%) 2241 (31,8) 2308 (32,8) 2257 (31,9)
Многососудистое поражение коронарных артерий, n/N (%) 4155/7049 (58,9) 4190/7042 (59,5) 4213/7067 (59,6)
ЧКВ в анамнезе, n/N (%) 5852/7049 (83,0) 5879/7044 (83,5) 5837/7066 (82,6)
>1 предшествующего ИМ, n (%) 1143 (16,2) 1168 (16,6) 1188 (16,8)
СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, n/N (%) 1653/6958 (23,8) 1547/6955 (22,2) 1649/6985 (23,6)
Время от момента ИМ до рандомизации, годы** 1,7 (1,2-2,3) 1,7 (1,2-2,3) 1,7 (1,2-2,3)
Тип ИМ, n/N (%): с подъемом сегмента ST без подъема сегмента ST неизвестно 3763/7043 (53,4) 2898/7043 (41,1) 382/7043 (5,4) 3757/7035 (53,4) 2842/7035 (40,4) 436/7035 (6,2) 3809/7057 (54,0) 2843/7057 (40,3) 405/7057 (5,7)
* Данные представлены в виде М ± SD. ** Данные представлены в виде медианы (интерквартильного размаха). Примечание. р > 0,05 для всех сравнений. Обозначения: СКФ - скорость клубочковой фильтрации.
участие более 1100 медицинских центров из 31 страны [24]. В период с октября 2010 г. по май 2013 г. в исследование было включено 21 162 пациента в возрасте >50 лет, перенесших ИМ за 1-3 года до рандомизации. Помимо документированного, предположительно спонтанного ИМ (т.е. случившегося в результате разрыва атеросклеротиче-ской бляшки, а не из-за повышения потребности миокарда в кислороде) у всех пациентов должен был иметься как минимум 1 дополнительный фактор риска: возраст >65 лет, требующий медикаментозного лечения сахарный диабет, еще один ранее перенесенный ИМ, многососудистое поражение коронарных артерий (стенозы более 50% в артериях двух и более сосудистых бассейнов: передней нисходящей, огибающей, правой или промежуточной ветви), хроническое нарушение функции почек (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, <60 мл/мин).
Не включали больных с известными нарушениями свертываемости крови или геморрагическим диатезом, внутричерепным кровотечением или ишемическим инсультом в анамнезе, опухолями центральной нервной системы или внутричерепными аномалиями развития сосудов, с желудочно-кишечным кровотечением в предшествующие 6 мес или крупным оперативным вмешательством в предшествующие 30 дней. К критериям исключения также относились плановое использование ингибиторов P2Y12-рецепторов и других антитромбоцитарных препаратов (дипиридамол, цилостазол), запланированная реваску-ляризация периферических артерий или сосудов головного мозга, применение антикоагулянтных препаратов.
Участников исследования рандомизировали в равных пропорциях в группы приема тикагрелора 90 мг 2 раза в день, тикагрелора 60 мг 2 раза в день или плацебо тика-
грелора 2 раза в день. Всем пациентам назначали АСК в дозе 75-150 мг/сут. Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1. Медиана времени от момента установления диагноза ИМ до рандомизации составляла 1,7 года (интерквартильный размах 1,2-2,3 года); 53,6% пациентов перенесли ИМ с подъемом сегмента ST; 83% пациентов ранее были подвергнуты ЧКВ; у 59,4% больных имело место многососудистое поражение коронарных артерий. Практически все пациенты (99,9%) принимали АСК, доза которой составила 75-100 мг/сут у 97,3% больных. По крайней мере одну дозу исследуемого препарата получили 20 942 пациента (99%). Доля больных, преждевременно прекративших прием препарата, составила 32,0% в группе тикагрелора 90 мг, 28,7% в группе тикагрелора 60 мг и 21,4% в группе плацебо.
Наблюдение за пациентами продолжалось приблизительно 3 года (медиана 33 мес, интерквартильный размах 28-37 мес). Первичная конечная точка эффективности включала ИМ, инсульт и сердечно-сосудистую смерть. Вторичными конечными точками эффективности считали сердечно-сосудистую смерть и смерть от всех причин. Первичной конечной точкой безопасности были большие кровотечения по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). Другие конечные точки безопасности включали внутричерепное и фатальное кровотечение.
По сравнению с плацебо лечение обеими дозами тика-грелора значительно снижало частоту наступления событий первичной конечной точки (рис. 1). Так, 3-летняя частота неблагоприятных событий составила 7,85% в группе тикагрелора 90 мг (ОР против плацебо 0,85; 95% ДИ 0,75-0,96; р = 0,008), 7,77% в группе тикагрелора 60 мг (ОР против плацебо 0,84; 95% ДИ 0,74-0,95; р = 0,004) и 9,04% в группе
с
л ю о о со
и (б т
10 g
8 7 6
5 -4 -3 -2 -1 -
- Плацебо
Тикагрелор 90 мг -Тикагрелор 60 мг
Срок наблюдения после рандомизации, мес
Количество пациентов, подвергающихся риску
Плацебо 7067 6979 6892 6823 6761 6681 6508 6236 5876 5157 4343 3360 2028
Тикагрелор 90 мг 7050 6973 6899 6827 6769 6719 6550 6272 5921 5243 4401 3368 2038
Тикагрелор 60 мг 7045 6969 6905 6842 6784 6733 6557 6270 5904 5222 4424 3392 2055
Рис. 1. Влияние тикагрелора на риск развития событий первичной конечной точки эффективности в исследовании PEGASUS-TIMI 54 (по [24]).
ю о и со
5
н и со т
Большое кровотечение
Внутричерепное кровотечение
Фатальное кровотечение
Геморрагический инсульт
Тикагрелор 90 мг ■ Тикагрелор 60 мг ■ Плацебо
Рис. 2. Влияние тикагрелора на частоту развития событий первичной и вторичной конечных точек безопасности в исследовании PEGASUS-TIMI 54 (по [24]). * p < 0,001.
Таблица 2. Эффективность обеих доз тикагрелора в сравнении с плацебо в исследовании PEGASUS-TIMI 54 (п (%)) (по [24])
Конечная точка Тикагрелор Плацебо (n = 7067) ОР (95% ДИ)
90 мг (n = 7050) 60 мг (n = 7045) тикагрелор 90 мг против плацебо р тикагрелор 60 мг против плацебо р
Первичная конечная точка эс фективности
Сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт 493 (7,85) 487 (7,77) 578 (9,04) 0,85 (0,75-0,96) 0,008 0,84 (0,74-0,95) 0,004
Вторичные конечные точки эффективности
Сердечно-сосудистая смерть 182 (2,94) 174 (2,86) 210 (3,39) 0,87 (0,71-1,06) 0,15 0,83 (0,68-1,01) 0,07
Смерть от всех причин 326 (5,15) 289 (4,69) 326 (5,16) 1,00 (0,86-1,16) 0,99 0,89 (0,76-1,04) 0,14
Другие конечные точки эф< фективности
ИМ 275 (4,40) 285 (4,53) 338 (5,25) 0,81 (0,69-0,95) 0,01 0,84 (0,72-0,98) 0,003
Все инсульты 100 (1,61) 91 (1,47) 122 (1,94) 0,82 (0,63-1,07) 0,14 0,75 (0,57-0,98) 0,03
Ишемический инсульт 88 (1,41) 78 (1,28) 103 (1,65) 0,85 (0,64-1,14) 0,28 0,76 (0,56-1,02) 0,06
Смерть от ИБС 97 (1,53) 106 (1,72) 132 (2,08) 0,73 (0,56-0,95) 0,02 0,80 (0,62-1,04) 0,09
Смерть от ИБС или ИМ 350 (5,59) 360 (5,75) 429 (6,68) 0,81 (0,71-0,94) 0,004 0,84 (0,73-0,96) 0,01
Смерть от ИБС, ИМ или инсульта 438 (6,99) 445 (7,09) 535 (8,33) 0,82 (0,72-0,93) 0,002 0,83 (0,73-0,94) 0,003
Обозначения: ИБС - ишемическая болезнь сердца.
Таблица 3. Безопасность обеих доз тикагрелора в сравнении с плацебо в исследовании PEGASUS-TIMI 54 (п (%)) (по [24])
Конечная точка Тикагрелор Плацебо (n = 7067) ОР (95% ДИ)
90 мг (n = 7050) 60 мг (n = 7045) тикагрелор 90 мг против плацебо р тикагрелор 60 мг против плацебо р
Первичная конечная точка безопасности
Большое кровотечение по Т1М1 | 127 (2,60) | 115 (2,30) | 54 (1,06) | 2,69 (1,96-3,70) | <0,001 | 2,32 (1,68-3,21) | <0,001
Вторичные конечные точки безопасности
Внутричерепное кровотечение 29 (0,56) 28 (0,61) 23 (0,47) 1,44 (0,83-2,49) 0,19 1,33 (0,77-2,31) 0,31
Геморрагический инсульт 4 (0,07) 8 (0,19) 9 (0,19) 0,51 (0,16-1,64) 0,26 0,97 (0,37-2,51) 0,94
Фатальное кровотечение 6 (0,11) 11 (0,25) 12 (0,26) 0,58 (0,22-1,54) 0,27 1,00 (0,44-2,27) 1,00
Малые кровотечения по Т1М1 66 (1,31) 55 (1,18) 18 (0,36) 4,15 (2,47-7,00) <0,001 3,31 (1,94-5,63) <0,001
Кровотечение с потребностью в гемотрансфузии 122 (2,43) 105 (2,09) 37 (0,72) 3,75 (2,59-5,42) <0,001 3,08 (2,12-4,48) <0,001
Кровотечение, приведшее к отмене исследуемого препарата 453 (7,81) 354 (6,15) 86 (1,50) 5,79 (4,60-7,29) <0,001 4,40 (3,48-5,57) <0,001
плацебо. Этот эффект был достигнут в основном за счет снижения риска повторного ИМ (табл. 2). При этом в группе тикагрелора 60 мг отмечалось также статистически значимое снижение риска инсульта. Кроме того, в обеих группах тикагрелора была выявлена тенденция к уменьшению частоты сердечно-сосудистой смерти. При проведении "анализа по намерению лечить" (intention-to-treat analysis) было установлено, что на каждые 10 000 пациентов, начавших лечение, терапия тикагрелором 90 мг 2 раза в день предотвращала 40 событий первичной конечной точки в год, а терапия тикагрелором 60 мг 2 раза в день - 42 события. Профилактическая эффективность обеих доз тикагрелора не зависела от возраста и пола пациентов, их этнической принадлежности и региона проживания, типа ИМ (с подъемом или без подъема сегмента ST), сроков установления диагноза ИМ, наличия сахарного диабета, хронической бо-
лезни почек и многососудистого поражения коронарных артерий, используемой дозы АСК и ранее выполненного ЧКВ.
Вполне предсказуемо, что в сравнении с плацебо 3-летняя частота больших кровотечений по классификации Т1М1 оказалась выше у пациентов, получавших тикагрелор, и составила 2,60% в группе тикагрелора 90 мг (ОР против плацебо 2,69; 95% ДИ 1,96-3,70; р < 0,001), 2,30% в группе тикагрелора 60 мг (ОР против плацебо 2,32; 95% ДИ 1,68-3,21; р < 0,001) и 1,06% в группе плацебо. Частота малых кровотечений по классификации Т1М1, кровотечений с потребностью в гемотрансфузии и приводящих к прекращению приема препарата исследования также была выше в группах тикагрелора (табл. 3). В то же время частота фатальных и внутричерепных кровотечений оказалась низкой и не различалась при сравнении каждой дозы тикагрелора с плацебо (рис. 2). При проведении "анализа по намерению
с
лечить" было установлено, что на каждые 10 000 пациентов, начавших лечение, терапия тикагрелором 90 мг 2 раза в день вызывала 41 эпизод большого кровотечения в год, а терапия тикагрелором 60 мг 2 раза в день - 31 эпизод.
Исходя из имеющейся информации о переносимости тикагрелора, было ожидаемо, что одышка будет чаще возникать при приеме тикагрелора, чем при приеме плацебо. Частота развития одышки за 3 года наблюдения составила 18,93% в группе тикагрелора 90 мг, 15,84% в группе тикагрелора 60 мг и 6,38% в группе плацебо (р < 0,001 для обеих доз тикагрелора в сравнении с плацебо), при этом большинство эпизодов одышки у пациентов, принимавших тикагрелор, оказались легкими (58,1%) или среднетяжелы-ми (36,9%). Частота эпизодов одышки, приводящей к прекращению приема исследуемого препарата, была низкой и составила 6,50% в группе тикагрелора 90 мг, 4,55% в группе тикагрелора 60 мг и 0,79% в группе плацебо (р < 0,001 для обеих доз тикагрелора в сравнении с плацебо).
Таким образом, результаты исследования PEGASUS-TIMI 54 указывают на то, что у пациентов, перенесших ИМ в предшествующие 1-3 года, добавление ингибитора Р2У12-рецепторов тромбоцитов тикагрелора к терапии низкими дозами АСК значительно снижает риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта, но увеличивает риск больших кровотечений по классификации Т1М1 в сравнении с плацебо.
Одной из важных особенностей исследования PEGASUS-TIMI 54 в сравнении с предыдущими исследованиями по изучению длительного применения ДАТ является то, что в ранее выполненные работы включали пациентов, продолжавших непрерывную терапию более 1 года после ИМ и не имевших за это время клинически значимых кровотечений, что могло привести к занижению реальной частоты геморрагических осложнений. В данном исследовании большинство пациентов получали тикагрелор после перерыва в проведении ДАТ, а эпизоды кровотечения не являлись обязательным критерием прекращения участия в исследовании. Однако пациентов с недавним эпизодом кровотечения, инсультом или наличием показаний к анти-коагулянтной терапии в PEGASUS-TIMI 54 не включали, что не позволяет экстраполировать результаты этого исследования на указанные популяции.
Результаты "анализа по намерению лечить" свидетельствовали о практически одинаковой эффективности обеих доз тикагрелора, однако абсолютная частота развития одышки и геморрагических осложнений была номинально выше у пациентов, получавших тикагрелор 90 мг 2 раза в день, по сравнению с таковой в группе плацебо, что несколько чаще приводило к отмене препарата, хотя различия между группами не были статистически значимыми. Это может указывать на лучшее соотношение риска и пользы при лечении тикагрелором 60 мг 2 раза в день, чем при использовании дозы 90 мг 2 раза в день.
Заключение
Двойная антитромбоцитарная терапия, включающая низкие дозы АСК в сочетании с ингибиторами Р2У12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, прасугрел или тикагрелор), является эффективной стратегией лечения больных с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST. Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют проведение ДАТ у больных с ОКС с подъемом сегмента ST, получавших тромболитическую терапию (длительностью максимум до 12 мес, хотя доступные на сегодняшний день результаты исследований касаются только 1-го месяца лечения), подвергшихся первичному ЧКВ (максимум до 12 мес) или не получавших реперфузионного лечения (в течение по крайней мере 1 мес и до 12 мес) [3]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, пациентам с ОКС без подъема сегмента ST также показана ДАТ в течение 12 мес при отсутствии противопоказаний, таких как чрезмерный риск кровотечений (уровень доказательности IA) [25]. При этом препаратом первой линии является тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая доза 90 мг 2 раза в день), который рекомендован всем пациентам с умеренным и высоким риском ишемических событий вне зависимости от первоначальной стратегии лечения (консервативная или инвазивная) (уровень доказательности IB). Также предлагается рассмотреть возможность назначения ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов в дополнение к терапии АСК на срок более 12 мес после тщательного анализа риска ишемических событий и кровотечений (уровень доказательности IIbA). Аналогично эксперты Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов рекомендуют использование ДАТ в течение по крайней мере 12 мес у пациентов с недавним ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST), у которых проводится ЧКВ или только медикаментозное (не реперфузионное) лечение (в случае применения тромболизиса у больных с ОКС с подъемом сегмента ST длительность ДАТ должна составлять по крайней мере 14 дней и максимум до 12 мес) [26]. При этом американские эксперты также предлагают рассматривать возможность продления ДАТ более 12 мес при отсутствии у пациента высокого риска кровотечений или клинически значимых кровотечений на фоне ДАТ (уровень доказательности IIb).
Результаты исследования PEGASUS-TIMI 54 свидетельствуют о том, что длительная (в среднем 33 мес) ДАТ (комбинация низких доз АСК с тикагрелором) способна снизить риск ишемических событий и улучшить прогноз пациентов и в более отдаленные (через 1-3 года) сроки после ИМ, и дают основания рекомендовать данный подход к лечению больных ИМ для внедрения в клиническую практику. Учитывая лучшее соотношение риск-польза при лечении ти-кагрелором 60 мг 2 раза в день, именно этой дозе следует отдавать предпочтение.
Список литературы
1. Руда М.Я., Аверков О.В., Голицын С.П., Грацианский Н.А., Комаров А.Л., Панченко Е.П., Певзнер Д.В., Явелов И.С. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации. Кардиологический вестник 2014; 4: 3-60.
2. Amsterdam E.A., Wenger N.K., Brindis R.G., Casey D.E. Jr., Ga-niats T.G., Holmes D.R. Jr., Jaffe A.S., Jneid H., Kelly R.F., Kontos M.C., Levine G.N., Liebson P.R., Mukherjee D., Peterson E.D., Sabatine M.S., Smalling R.W., Zieman S.J.; ACC/AHA Task Force Members; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. 2014 AHA/AHA Guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 130(25): 2354-2394.
3. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC); Steg P.G., James S.K., Atar D., Badano L.P., Blömstrom-Lund-qvist C., Borger M.A., Di Mario C., Dickstein K., Ducrocq G., Fernandez-Aviles F., Gershlick A.H., Giannuzzi P., Halvorsen S., Huber K., Juni P., Kastrati A., Knuuti J., Lenzen M.J., Mahaffey K.W., Valgimigli M., van't Hof A., Widimsky P., Zahger D. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569-2619.
4. Ощепкова Е.В., Ефремова Ю.Е., Карпов Ю.А. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000-2011 гг. Терапевтический архив 2013; 85(4): 4-10.
5. Canadian Cardiovascular Society; American Academy of Family Physicians; American College of Cardiology; American Heart Association; Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W., Bates E.R., Green L.A., Halasyamani L.K., Hochman J.S., Krumholz H.M., Lamas G.A., Mullany C.J., Pearle D.L., Sloan M.A., Smith S.C. Jr., Anbe D.T., Kushner F.G., Ornato J.P., Pearle D.L., Sloan M.A., Jacobs A.K., Adams C.D., Anderson J.L., Buller C.E., Creager M.A., Ettinger S.M., Halperin J.L., Hunt S.A., Lytle B.W., Nishimura R., Page R.L., Riegel B., Tarkington L.G., Yancy C.W. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2008; 51(2): 210-247.
6. Bhatt D.L., Eagle K.A., Ohman E.M., Hirsch A.T., Goto S., Ma-honey E.M., Wilson P.W., Alberts M.J., D'Agostino R., Liau C.S., Mas J.L., Röther J., Smith S.C. Jr., Salette G., Contant C.F., Massaro J.M., Steg P.G.; REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA 2010; 304(12): 1350-1357.
7. Fox K.A., Carruthers K.F., Dunbar D.R., Graham C., Manning J.R., De Raedt H., Buysschaert I., Lambrechts D., Van de Werf F. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study). Eur Heart J 2010; 31(22): 2755-2764.
8. Jernberg T., Hasvold P., Henriksson M., Hjelm H., Thuresson M., Janzon M. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J 2015; 36: 1163-1170.
9. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R., Chrolavicius S., Tognoni G., Fox K.K.; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345(7): 494-502.
10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M., Lopez-Sendon J.L., Montalescot G., Theroux P., Claeys M.J., Cools F., Hill K.A., Skene A.M., McCabe C.H., Braunwald E.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy
for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352(12): 1179-1189.
11. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., Montalescot G., Ru-zyllo W., Gottlieb S., Neumann F.J., Ardissino D., De Servi S., Murphy S.A., Riesmeyer J., Weerakkody G., Gibson C.M., Antman E.M.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357(20): 2001-2015.
12. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Held C., Horrow J., Husted S., James S., Katus H., Mahaffey K.W., Scirica B.M., Skene A., Steg P.G., Storey R.F., Harrington R.A.; PLATO Investigators; Freij A., Thorsen M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361(11): 1045-1057.
13. Bhatt D.L., Flather M.D., Hacke W., Berger P.B., Black H.R., Boden W.E., Cacoub P., Cohen E.A., Creager M.A., Easton J.D., Hamm C.W., Hankey G.J., Johnston S.C., Mak K.H., Mas J.L., Montalescot G., Pearson T.A., Steg P.G., Steinhubl S.R., Weber M.A., Fabry-Ribaudo L., Hu T., Topol E.J., Fox K.A.; CHARISMA Investigators. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49(19): 1982-1988.
14. Mauri L., Kereiakes D.J., Yeh R.W., Driscoll-Shempp P., Cutlip D.E., Steg P.G., Normand S.L., Braunwald E., Wiviott S.D., Cohen D.J., Holmes D.R. Jr., Krucoff M.W., Hermiller J., Dauerman H.L., Simon D.I., Kandzari D.E., Garratt K.N., Lee D.P., Pow T.K., Ver Lee P., Rinaldi M.J., Massaro J.M.; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014; 371(23): 1016-1027.
15. Elmariah S., Mauri L., Doros G., Galper B.Z., O'Neill K.E., Steg P.G., Kereiakes D.J., Yeh R.W. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systemic review and meta-analysis. Lancet 2015; 385(9970): 792-798.
16. Udell J.A., Bonaca M.P., Collet J.P., Lincoff A.M., Kereiakes D.J., Costa F., Lee C.W., Mauri L., Valgimigli M., Park S.J., Montalescot G., Sabatine M.S., Braunwald E., Bhatt D.L. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2016; 37(4): 390-399.
17. Kei A.A., Florentin M., Mikhailidis D.P., Elisaf M.S., Liberopou-los E.N. Review: antiplatelet drugs: what comes next? Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17(1): 9-26.
18. Bonello L., Laine M., Kipson N., Mancini J., Helal O., Fromonot J., Gariboldi V., Condo J., Thuny F., Frere C., Camoin-Jau L., Paga-nelli F., Dignat-George F., Guieu R. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol 2014; 63(9): 872-877.
19. Cattaneo M., Schulz R., Nylander S. Adenosine-mediated effects of ticagrelor: evidence and potential clinical relevance. J Am Coll Cardiol 2014; 63(23): 2503-2509.
20. Cannon C.P., Harrington R.A., James S., Ardissino D., Becker R.C., Emanuelsson H., Husted S., Katus H., Keltai M., Khurmi N.S., Kont-ny F., Lewis B.S., Steg P.G., Storey R.F., Wojdyla D., Wallentin L.; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010; 375(9711): 283-293.
21. Held C., Asenblad N., Bassand J.P., Becker R.C., Cannon C.P., Claeys M.J., Harrington R.A., Horrow J., Husted S., James S.K., Mahaffey K.W., Nicolau J.C., Scirica B.M., Storey R.F., Vintila M., Ycas J., Wallentin L. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57(6): 672-684.
22. James S.K., Roe M.T., Cannon C.P., Cornel J.H., Horrow J., Husted S., Katus H., Morais J., Steg P.G., Storey R.F., Stevens S., Wallentin L., Harrington R.A.; PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for
с
non-invasive management: substudy from prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ 2011; 342: d3527.
23. Lindholm D., Varenhorst C., Cannon C.P., Harrington R.A., Himmelmann A., Maya J., Husted S., Steg P.G., Cornel J.H., Storey R.F., Stevens S.R., Wallentin L., James S.K. Ticagrelor vs. Clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart J 2014; 35(31): 2083-2093.
24. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M., Steg P.G., Storey R.F., Jensen E.C., Magnani G., Bansilal S., Fish M.P., Im K., Bengts-son O., Oude Ophuis T., Budaj A., Theroux P., Ruda M., Hamm C., Goto S., Spinar J., Nicolau J.C., Kiss R.G., Murphy S.A., Wiviott S.D., Held P., Braunwald E., Sabatine M.S.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372(19): 1791-1800.
25. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., Mueller C., Valgimigli M., Andre-otti F., Bax J.J., Borger M.A., Brotons C., Chew D.P., Gencer B., Hasenfuss G., Kjeldsen K., Lancellotti P., Landmesser U., Mehilli J., Mukherjee D., Storey R.F., Windecker S., Baumgartner H., Gaem-perli O., Achenbach S., Agewall S., Badimon L., Baigent C., Bueno H., Bugiardini R., Carerj S., Casselman F., Cuisset T., Erol Q.,
Fitzsimons D., Halle M., Hamm C., Hildick-Smith D., Huber K., Iliodromitis E., James S., Lewis B.S., Lip G.Y., Piepoli M.F., Richter D., Rosemann T., Sechtem U., Steg P.G., Vrints C., Luis Zamora-no J.; Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(3): 267-315.
26. Levine G.N., Bates E.R., Bittl J.A., Brindis R.G., Fihn S.D., Fleisher L.A., Granger C.B., Lange R.A., Mack M.J., Mauri L., Mehran R., Mukherjee D., Newby L.K., O'Gara P.T., Sabatine M.S., Smith P.K., Smith S.C. Jr., Halperin J.L., Levine G.N., Al-Kha-tib S.M., Birtcher K.K., Bozkurt B., Brindis R.G., Cigarroa J.E., Curtis L.H., Fleisher L.A., Gentile F., Gidding S., Hlatky M.A., Ikonomidis J.S., Joglar J.A., Pressler S.J., Wijeysundera D.N. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual an-tiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Thorac Cardiovasc Surg 2016: 152(5): 1243-1275.
СПАСИТЕ
БОЛЬШЕ
ЖИЗНЕЙ
СЕГОДНЯ И ЗАВТРА
БРИАИНТА
тикагрвлор таблетки
Единственный ингибитор Р2У12, пациентов после инфаркта миокарда
одобренный для защиты в первые часы и более года1,2
!ШИЯ ИНСТРУКЦИЯ [ТО ПРИМЕНЕНИЮ лиарстэного арепарпа дн мщщиавп цимивша ЕРНЛННТ*' 90 ж (пвгрелор), Рнястрац ионий иоицсЛНЮШ! .Привез щцвиДраяип'.Миздшарадюежапяпоатм Юно:1мпптр1лаярс1штфс^1^^по«р|л1сп1ш<11(1«(апчн11 §
ПУЛЛ11'!ЯГ1ПГ'!Я'1П1Г11Н1П Гц11п|ит*.пгп1";-----апдпагр—зипгацгшипднцагапйпгнппй т^иплаидкг!'•лП^ггцуцгй. щг|-рпгнга1пгзрд|Аг ппдъгижгиги^'ТТмаишф^гптмшарут-лыи"', 8
«пинта ХГ151ВЯП, мним болим,ящгнашамаарстишупирзшв, и паяязнтаа, ивдща^виулцшиА ыриириовд юшятоцгГИЦ ншаоргаирвирнону цптршатв(МШ), ГКШОПОИМНИН.ЛишениичувашнишъктчагрморунялпСоыунз ятонеигопретрла.Акптве I; 1трпоп1»еоте1фою1ИЕшаВиу11ИНсре1»«1ф<>ито^ *
(|шшс(я«у1шш11д0ас(й»ф$шиммси ибемваапицммншудаииоЯ тшпчжгф.СООДЧШКШО.Пвджл^^ мкририЦнарушмшш <мртшмюа* кропя, згааним Щ
шнедншижеяулонннашкчм!цхюпчшмм](оа.рижясОсобкгукваит).ПациентыслртгпуяяеЯпримЯпрепараяжпсвммвциияргоцвт ::: .:..в«41 течек :::24ча<»: г:..:. ..эфевр* й
и Бриинта*. ТЬдент с пап-ьшаиьэ рсшш ршатия брдапрдо [1-й^иаер, больные с шщрстз-а а-зйл-ш! шн^^ II ни I шш-п; обмртшм, шоаима с фадапщайО ■ гам с нцрх ятымогытои клтнчеашт] пршаеметппреир»- 5
я раю «Оперта ди>).Пр«а1нетшпр>и*^ £
ЧНиа^одалпйЫодшпяшувдиетадоаицнеоЬчртогфмш^ £
сСвдж-вдаащ^ща!^ почетна 4
..............и .и..11амрращ«.1^а^рц||| «арраарицааак-зг.Куаи!!......уйм».....иЯирмиеве.....бвцмрмви .........р|ищиуяадагндпт—11.11,11,11 .......афи.......................1и:таи,л . жамрц^а&у^п^. ( ааава»Ух.минаиара» Я
вся ккашт(|м1&я0ас).пр|мм£зстк(м1фямшшдшжоп&н щззшрпаБ|яимн1^0|мникн^зн1Ц1М1ний пш^эдой имбцшзрпй ммкго^йиг^нйпошсцщ^шхсо^шшнМ и иалммкмнр&шзповдгиЛшвк Э1Ги шщнлрмямлммош пфаш^Нагйшшжооккгсшю! пшшэма | таяпемрасааоиама нтбтцшм пнтротш Р ¡няцра*р, вералмт я юннат),» олзя счтгасииестни ^шащи ди»:а крвсшнгкп с ошрсстостто (ш редел ^намоо Ястиесдкпиииеорсп.::::: :ж федспаа»! «дате идадепрслашю гаамвкЯ ствавХСЛОЙБ ПРИНШШНЯ И « Д(БЫ1.Ог ;[н1чи»тьсод+с шррочмйдш 1М«г«ял«продавать пйЭДмдирщксунш ашы,гфммаш|»лрег*|ш'31ш1ш*,,д»жш ,: мтумшатыцетш ю*уж)лгу(п75И"до1»1а-).П0ИЧН0ЕДвШИЕ,.Пояж«>" «ад(дай«аПВДашмячастмаа 3 отмечаншикхнпилвмшматииаииу ишеита, щинимши) ицбит радия ¡ядибм и гоааыеяркотечеи га Астата рвнлтвквпвнмрсмиЯ офвхпкш) сиатиэннкмаодшжусюнкбозямнй очень часто (г 1/10), чкта (¿1/100,1/1 СО, нечего Ы/РХ», 1/100), редко = £Т/И0й1г1ЯОД.Нвя1шимислаярсмшсрт1^пршгаи[иммгаа1^^ 2
таШШЬмр^ДОИНЪМИИИПШ^
ааяаиЩгаазддлмммеафиотечена^гюраафмииешларогоаоЯпа^^
де-миц^а.Пициш рммшд октка: редв-пемрро. Почем аадяд* «лею: ннасго- цимпчете ю мочепасадтрр« путей. Рарощкгавш ашема: вва-ювмирямш (шкчзя иециррзпа!]. ОтнммммбсрщпаптителеАредо-рияшкюцентрацш крешпаш »ЧИИ.Прочжн!а5 ^кппняиемкгетепрозеюяищиивсршветшв цазшпемепоскпраделрермт-цюотечшш
т| гггГ^тд ргг,утЛ[ 1П1Гт11|11 1 Дгаупцодвив-ОиЦвИ
ПЯПЯШ7ШШШ)ПРИШНЕНИ11пврсшяя*^ш|нм* «вдарит« прам^нтдБЖ/ИТЦ'ймг.Ратктрд^ошмЯмри^ПГУОСйТТ^.Трртжогндиир^ие Ершила* (ММ)'). Мшдународте натенгиш-п-кз нлаансвнк тт»а-]эемр. фгр:^таЬтет™, пвкрытые гисночязй в4о-
лочюЯ. П0КИАННЯ К ПРИШВИН). Брмшта*, |рапен:::.".: андерегз-п-а I щеттогг^цтоейЗ псмп^гашвдпя щфтпиинярдляиЯслнмниоапиниНу Е^жяис щ-нпм с п-!(:ерпои .чюзниц ишт [тфарг мнима парвн-шн один год и боне назад) и вшгжт рати рщнтшгт-рнром<пд|«оап11»даим««.1ИШВОТЖ<ЗДНЯ.Пвм1Ммч)«сштм»та1м петиширДсшчщашштецяаншие шагрыдр»
1ШЩЫМ»иб.п( .1««м^цяинпCYPVЛйац]ир,тианзз-иши,нгрс-пртанцнаа,Инчдзгдазй,рагомцфм«тз::.:' .«м);':1а>>► етдо 11мт{ешва[дгсуплшмлинйиоЯз^фмттш»н<аоишкч1 прншнтаудмийгрушитщншнХСОПТШИ-НХТШПрщргпмюнянопьгя];:-(нгоз к рзнгаэз «рс :: й-шгржер, в скот «ядаяго пачучеш-ш трвютГр ннвзко Пу-ссед?п-рз¡1 «1ез.!1 икр, нзргдкнккга сюргаигкяш цвд нзргтекяи (^никя пгч-з-га фсдк4 сгакняжр-гзшактта-и-и ип надисняащтао кшкчнкя крюлгчежга!. Пашн™ с 1Я1уи11>з"вш*1тчи1пг-й ф-ггара
: :: : : : ::: : :: :11Ы, ::: ар1:: ::: : : ::::::: : ::; ЯК[ыи/: :: > : :: :: аи[|р|. :: :: : Брямкгд* !! ЦЛ№|Ы р^п : :: ; ч^д ■ ^аг:: :: ::::: :
(ар« «рога года Пацкипкиаишен^+унпршечамдеднсйсгспант«^
с<||||нша1ыкЗшя|Ла/№1Ч11шчт^1Йпрртгаш^(ашнш11геа()11ЖЛ| нкшве НЕрсшмнцктакшншнштмаатептрнцна аыажпЗ пумцвшаа^дшачетташциЕпЯпсллыСКЦ (вамсЗООмц.СПОШ(№ ИМЕНЕНИЯИ Д1ВЫ>.1Ь4ашпм£Инф|р1Ш1иа1иа|4№«><'''Нс1е(|ифг|КТ мшзрзрда персмон о^н гад к боли пзад) катркбула нагциочшя цоа правил Ершит1, рэмкад^ин« доя - 60 нгдаа рш в сутзет. (Ля рравняй празарпа Брий-яа° во нг шыш-а гряигупиркклз с шфаркпн гамэрда |Щ|шеивК)ТОцаПацмнш. ■рашмкцннрсларлЕрмшп'^даппи |щрип11111|—|"1ЧН11111)||м1ИИЯр»а1111Ц11Я111)11Г1[П111)|||1яи11111||1111'|111111иф|||||<а1а|1111аи1«11111 тм Патриншн^нлпьтеряжгртартшБраавгя'вмгявдш!щип 11р»вдстмаяввв^артаигжш|ярп-азз'пишетг^-глпеептэшей¡этирегаитаЯ'герпиилштцпре-рквоаЕЗ£-р^«.Па1р1мш,!т1333!;атим|рш.раиЯ5С1(11т*90мгдврш
шимаринти накпаяммшшявшшие ара цкммг^спарап Ертшт°,чсм ^(¡ш^рашпЯап^Кнп^пптргп^Шмгч-АатямюямсН^яф^пем^^ *ени ««»им. №пу1крнжнм-2ШЛ17.
1. Инпиири по мяцнкацр цатаии» поярспеия!« гртврап Сршап* М/ктга, пирнше алоичя! овслпнЯ, 90 и), с учетам шатий 1-5. ^шпрачнрннм кюстяцаш-ЛПИПТО ог 27.112011 (перюформлЕт КШ 1 Нда.,::••;...по 1^1'яме«:: ..сшмс:..:1рм.;....;;..:доч.. аг)1Р(Л1ор«1)иши)ио1...• ,.:И«ПП-003775..:11С..ГЛб.З.Пмч...радаис. ; ;••■.<£:. йпра*..:::-низ н аззмэ мирте I пиава раршнп инпиздмв. 4. Пртуп рзддно рзздаи «Пибсчк« дсаг.. :з» аздше в пмниа аарааис июруица. Нагигоз щтадаииикЯЕЯ. Пара ^ажнииси прст .га сязвмзяо-, зсаиу^-т, с пазиоД кнпелиД по нс^щчд ; Г^|ШЕ11И1Ш< информ^из г^ддгодшкгта ш требачтс': 'ООО «АстраЗ-с-нэа С^циыпцмшт», Роши ТЫ Цдд. Бдпаи, д. X пр. 1. Тед_ +7 (49Д) 7ЭД И $9, { , : +7 [495} 799 5й $3. нтмаЬааамв/и
Аз1гагепеса
