CC BY
18
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 2, 2018 DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-93-97
RESEARCHES AND CASE REPORTS
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.72=058.64
Касумова Ф.Н., Касумова Ф.З.
длительная антигипертензивная терапия
И ЦЕРЕБРОВАСКУЛяРНЫЕ ОСЛОжНЕНИя
Азербайджанский государственный институт усовершенствования врачей им. А. Алиева, кафедра терапии, AZ1012, Баку, Азербайджан
Цель. Изучить влияние длительной непрерывной антигипертензивной терапии (АГТ) на цереброваскулярные осложнения у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) по итогам 20-летнего наблюдения.
Материал и методы. В исследование были включены 225 мужчин в возрасте 30-59 лет (средний возраст 46,5±3,28 года), страдающих АГ. Все пациенты принимали АГТ как в виде монотерапии, так и их различных комбинаций и в течение 10-20 лет находились под наблюдением специалистов.
Результаты. На фоне длительной АГТ осложнения АГ отмечены у 29 пациентов (21,1%), и лишь 3 из них (2,2%) умерли от других причин. Из 29 пациентов у 12 человек (8,7%) возникли цереброваскулярные осложнения, из них в половине случаев с фатальным исходом (6пациентов, 4,3%). Цереброваскулярные осложнения возникали часто (в 75% случаев) на фоне лечения в-адреноблокаторами.
Заключение. Длительная непрерывная АГТ с адекватным контролем артериального давления позволяет уменьшить частоту её осложнений, в частности, одну из наиболее частых форм цереброваскулярных осложнений - ишемиче-ских инсультов, в то же время длительный прием в-адреноблокаторов не предотвращает их развития. Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивная терапия, цереброваскулярные осложнения, ишемический инсульт
Для цитирования: Касумова Ф.Н., Касумова Ф.З. Длительная антигипертензивная терапия и цереброваскулярные осложнения. Неврологический журнал 2018; 23 (2): 93-97 (Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-93-97.
Для корреспонденции: Касумова Фидан Натик кызы, ассистент кафедры терапия, канд.мед.наук -PhD, Азербайджанский государственный институт усовершенствования врачей им. А. Алиева, кафедра терапии, AZ1012, Баку, Азербайджан, e-mail: fidan_kasumova@hotmail.com
Gasimova F.N., Gasimova F.Z.
LONG-TERM ANTIHYPERTENSIVE THERAPY AND CEREBROVASCULAR COMPLICATIONS
Azerbaijan State Advanced Training Institute for Doctors named after A. Aliyev, Department of Therapy, AZ1012, Baku, Azerbaijan
Objective: To study the effect of prolonged continuous antihypertensive therapy (AHT) on cerebrovascular complications in patients with arterial hypertension (AH) following a 20-year follow-up.
Material and methods: The study included 225 men aged 30-59 years (mean age 46.5 ± 3.28 years) suffering from AH. All patients took various antihypertensive drugs, both in the form of monotherapy, and their various combinations and for 10-20 years were under the supervision of specialists.
Results: Against the background of prolonged AHT complications of AH were observed in 29 patients (21.1%), and only 3 of them (2.2%) died from other causes. Of 29 patients, 12 (8.7%) had cerebrovascular complications, half of them fatal (6 patients, 4.3%). Cerebrovascular complications occurred frequently (75% cases) during treatment with в-blockers. Conclusion: Continuous AHT with adequate control of blood pressure can reduce the frequency of its complications; in particular, one of the most frequent forms of cerebrovascular complications - ischemic strokes, while the long-term receiving в -blockers does not prevent their development.
Keywords: arterial hypertension, antihypertensive therapy, cerebrovascular complications, ischemic stroke
For citation: Gasimova F.N., Gasimova F.Z. Long-term antihypertensive therapy and cerebrovascular complications. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (2): 93-97 (Russian). DOI: http:// dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-93-97.
For correspondence: GasimovaFidan Natig, assistant, PhD, Azerbaijan State Advanced Training Institute for Doctors named after A. Aliyev, Department of Therapy, e-mail: fidan_kasumova@hotmail.com Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 21.09.17 Accepted 11.01.18
Артериальная гипертензия (АГ) - одно из самых распространённых заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), приводящая к ранней инвалидизации и осложнениям в виде инфарктов миокарда (ИМ) и инсультов, сердечной и почечной недостаточности, причем половина из них приходится на трудоспособный возраст, и лишь около 20% выживших больных могут вернуться к
прежней работе [1, 2]. Несмотря на достигнутые успехи медикаментозной терапии АГ, проблема обеспечения её эффективности и безопасности, по-прежнему актуальна и требует своего решения. Об этом свидетельствует высокая частота возникновения кардиальных и цереброваскулярных осложнений у больных с АГ, которая не уменьшается даже при достаточно стабильном контроле артери-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
ального давления (АД) и достижении его желаемого уровня [3].
Известно, что АГ - наиболее распространенный и мощный фактор риска (развития любого типа инсульта [4]. Примерно 2/3 всех инсультов, и половина всех случаев ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлены АГ, и ежегодно это становится причиной 7 млн смертей и 64 млн случаев инвалидности. Особенно сильная связь наблюдается между АГ и риском фатального и нефатального инсульта [5]. В отличие от ИБС, при которой доминирует атеросклеротиче-ское поражение коронарных артерий с нарушением кровоснабжения миокарда, этиология инсульта ге-терогенна. Снижение артериального давления (АД) уменьшает частоту всех типов инсульта [6]. Мета-анализ крупных проспективных исследований показал, что снижение АД на 5 мм рт.ст. приводит к уменьшению частоты возникновения инсульта на 42% [8, 9]. Очевидно, что роль антигипертензивной терапии (АГТ) в профилактике цереброваскулярных осложнений АГ не подлежит сомнению.
Цель исследования: Изучить влияние длительной непрерывной АГТ на цереброваскулярные осложнения у пациентов с АГ по итогам 20-летнего наблюдения.
Материал и методы
В исследование были включены 225 мужчин в возрасте 30-59 лет (средний возраст 46,5±3,28 года), страдающих АГ, без сопутствующих заболеваний, требующих специального лечения. Больные, включенные в исследование, находились под наблюдением в течение 10-20 лет (в среднем 10,5±1,32 года). За весь период наблюдения пациенты принимали анти-гипертензивные средства (АГС) из разных фармакологических групп, в частности, Р-адреноблокаторы (Р-АБ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или
диуретики, как в виде монотерапии, так и их различных комбинаций.
На фоне проводимой длительной АГТ изучались также приверженность к лечению с использованием теста Мориски-Грина, а также качество жизни по опроснику Марбургского университета General Well-Beinq Questionnaire" (GWBQ).
Диагноз заболевания устанавливался на основе тщательного, всестороннего клинико-инструмен-тального исследования у части больных в условиях стационара, а у части больных - амбулаторно. Обследование включало лабораторные клинические, биохимические и инструментальные методы исследования. Перед включением в исследование неврологическое обследование не выявило структурных нарушений.
Статистический анализ полученных данных проводился с помощью пакета статистических наборов JBM РС АТ на компьютере с использованием корреляционного анализа в программе Microstat. Достоверность полученных данных определялась с использованием непараметрического критерия Уайта (W-критерий) и параметрического Т-критерия Стью-дента.
Результаты
Нефатальные церебральные осложнения в процессе длительной АГТ на разных сроках лечения возникли лишь у 6 больных, проявлялись ИИ (табл. 1).
В этой группе больных средний возраст составил 59,0±6,9 года, длительность АГ - 8,83±4,08 года. Осложнение АГ возникали в среднем через 8,6±4,5 года непрерывного лечения. Для этих пациентов были характерны высокие исходные значения АД, низкая приверженность к лечению. Целевые уровни АД достигнуты не были.
Таблица 1 .
Клиническая характеристика 6 пациентов, перенесших ишемический инсульт в процессе длительной антигипертензивной терапии
NN n/n Возраст в момент возникнове- Длительность АГ до начала Исходный уровень АД, мм рт.ст. АД после лечения к моменту возникновен. ИИ, мм рт.ст. Продолжит. Приверженность Антигипертензивная терапия
ния ИИ, годы лечения, годы САД ДАД САД ДАД лечения, годы к лечению препараты дозы, мг/сут
1 62 15 198 132 130 96 12 низкая анаприлин коринфар 80 60
2 53 10 180 120 140 100 15 низкая капотен 100
3 58 8 178 118 140 98 5 низкая анаприлин 80
4 62 5 200 102 140 82 9 низкая пратсион надолол 15 160
5 51 5 220 130 146 92 4 низкая коринфар надолол 60 40
6 68 10 190 118 138 96 7 низкая капотен гипотиазид 50 25
7 59,0 ± 6,9 8,83 ± 4,08 194,3 ±17,1 120 ± 12,2 139 ± 6,5 94 ± 7,3 8,6 ± 4,5
Недостижение целевых уровней частично объясняется низкой приверженностью к лечению, частично тем, что в годы лечения этих больных (1986 -1996 г.) по условиям исследования достаточно было снижения АД до уровня ДАД < 95 мм рт.ст., а не < 90 мм рт.ст., как было рекомендовано в последующем.
Обсуждение
Проведенный анализ позволяет сделать вывод о том, что нерегулярный прием АГС, низкая приверженность к лечению играет важную роль не только в возникновении кардиальных осложнений АД, но и церебральных [10]. Также обращает на себя внимание тот факт, что церебральные осложнения возникали в целом в относительно более поздние сроки после начала АГТ в диапазоне от 4 до 15 лет. Так, L.J. Launer и соавт. установили, что при продолжительности АГ более 5 лет у 73% пациентов как среднего так и пожилого возраста выявляются когнитивные нарушения [11].
Что касается режима АГТ и использованных АГС, то особой закономерности выявить не удалось. Вероятно, более значимую роль в длительной многолетней АГТ играет сам факт снижения АД, чего можно добиться при высокой приверженности больных к лечению и, что позволит поддерживать стабильные значения АД, соответствующих целевым уровням.
Наши данные согласуются с выводами, сделанными в результате мета-анализа 8 крупных рандомизированных клинических исследований о том, что активная АГТ приводит не только к снижению частоты возникновения инсульта, но и к существенному улучшению когнитивных функций [12].
Исследование НЕР (Hypertension in Elderly Patients) показало, что риск развития инсульта на 42% был меньше в группе активного антигипертен-зивного лечения по сравнению с ее отсутствием [13].
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Результаты исследований VALUE свидетельствуют о том, что снижение АД уменьшает риск развития инсульта в большей степени, чем ИМ [14].
Исходя из результатов нашего исследования, мы можем сделать аналогичный вывод, поскольку ИМ развивается и в ранние, и в поздние сроки лечения, несмотря даже на достижение целевых уровней АД и высокую приверженность к лечению. В то время как в группе пациентов, имевших церебральные осложнения АГТ, отмечены низкая приверженность к лечению и недостижение целевых уровней. Частота ИИ была даже ниже, чем ИМ (4,3% против 5,07% соответственно).
Влияние АГ на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) было проанализировано на основе мета-анализа 61 проспективного исследования, включавшего 1 млн взрослых пациентов [15]. За этот период было зарегистрировано 55 861 млн смертей, из которых 7,1 млн (12,6%) были связаны с ИБС, а 6,48 млн (9,6%) обусловлены инсультом. Если сравнить наши данные о смертности от ИБС и инсульта у больных, получавших АГТ - 7,2% и 4,3%, соответственно, то мы видим, что в результате длительной АГТ почти в 2 раза снижается смертность от кардио-цереброва-скулярных причин у больных с АГ.
Анализ факторов, повлиявших на цереброваску-лярные осложнения, не выявил особой закономерности влияния АГТ на исходы АГ. Осложнения АГ отмечены у 29 (21,1%) пациентов и лишь 3 (2,2%) из них умерли от других причин. Из 29 пациентов у 12 (8,7%) выявлены цереброваскулярные осложнения, причем в равной степени фатальные и нефатальные исходы - по 6 (4,3%) человек.
Чтобы детально рассмотреть возможную роль используемых АГС и их комбинаций в возникновении цереброваскулярных осложнений АГ, мы попытались провести более подробный анализ всех случаев
Таблица 1 .
Клиническая характеристика 6 пациентов, перенесших ишемический инсульт в процессе длительной антиги-пертензивной терапии
NN n/n Age at the time of ischemic stroke, years Duration of AH before Initial blood pressure, mmHg. Blood pressure after treatment by the time of occurrence of an ischemic stroke, mm Hg. Duration of Compliance to Antihypertensive therapy
treatment, years SBP DBP SBP DBP treatment, years treatment Drugs Dose, mg/day
1 62 15 198 132 130 96 12 low Anaprilin Korinfar 80 60
2 53 10 180 120 140 100 15 low Kapoten 100
3 58 8 178 118 140 98 5 low Anaprilin 80
4 62 5 200 102 140 82 9 low Pratsiol Nadolol 15 160
5 51 5 220 130 146 92 4 low Korinfar, Nadolol 60 40
6 68 10 190 118 138 96 7 low Kapoten, Hypothiazid 50 25
7 59,0 ± 6,9 8,83 ± 4,08 194,3 ±17,1 120 ± 12,2 139 ± 6,5 94 ± 7,3 8,6 ± 4,5
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
осложнений, связанных с АГ, с учетом проводимой моно- и комбинированной терапии. При этом было установлено, что на 1-й стадии один препарат назначен 3 пациентам, из которых 2 получали Р-АБ, 1 больной - ИАПФ; на 2-й ступени лечения находились 6 пациентов, которые получали: комбинацию Р-АБ с гипотиазидом, АК или ИАПФ, и только 1 пациент - ИАПФ с диуретиком, и, наконец, на 3-й ступени - 3 пациента, из которых все получали комбинацию Р-АБ с АК и диуретиком. Как видно, у 9 из 12 человек с цереброваскулярными осложнениями (т.е. в 75% случаев) в лечение были включены Р-АБ, причем у 5 (55,6%) из них развился фатальный инсульт, а у 4 (44,4%) - нефатальный.
Таким образом, в группе пациентов с АГ, получавших длительную АГТ, фатальные и нефатальные цереброваскулярные осложнения возникали преимущественно у лиц, принимавших Р-АБ, как при монотерапии, так и при комбинации с другими АГС. Как показал анализ факторов, влияющих на неблагоприятный исход длительного лечения АГ, у больных с цереброваскулярными осложнениями отмечалась низкая приверженность к лечению, в частности, частые пропуски в приеме лекарств, что, как известно, в случае лечения Р-АБ чревато последствиями в виде синдрома отмены, вплоть до развития ИМ или резкого подъема АД с вытекающими отсюда последствиями. В то же время мы не можем игнорировать полученные нами данные о негативном вкладе Р-АБ в конечные точки АГ. Наши данные соответствуют имеющимся результатам мета-анализов крупных рандомизированных исследований, касающихся роли Р-АБ во вторичной профилактике осложнений АГ [16, 17].
Мета-анализ 16 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых сравнивались эффективность Р-АБ и препаратов других классов, показал, что во всех исследованиях относительный риск (ОР) инсульта при использовании Р-АБ оказался статически значимо выше, чем при использовании других препаратов - 16% при 95% доверительном интервале (ДИ) от 4 до 30% (р=0,009). Для общей смертности отмечалась сходная тенденция: при использовании Р-АБ по сравнению с препаратами других классов -ОР смерти статистически незначимо повышался на 3% при 95% от -1 до 8% (р =0,014) [18, 19].
Наиболее выраженное различие между Р-АБ и другими препаратами было отмечено для риска развития инсульта при использовании атенолола (ОР = 1,26 при 95% ДИ от 1,5 до 1,38;р < 0,0001; n = 56301) [20].
В исследовании ASCOT - B PL A (Anglo-Scandinavian Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) было показано, что при применении амлодипи-на по сравнению с атенололом достоверно снижается частота ССЗ, частота развития ИМ и инсульта на 16% [21].
Влияние Р-АБ на церебральный кровоток давно привлекало внимание ученых. Так, в июне 2006 г. канадские исследователи N.Khan и F.McAlister опубликовали результаты мета-анализа эффективности
ß-АБ, на основании 32 рандомизируемых контролируемых исследований, включающих 145811 пациентов с АГ. И было показано, что ß-АБ не уступают другим классам антигипертензивных препаратов в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта [22].
Крупномасштабные контролируемые международные трайлы (MOSES, ASCOT, PROGRESS, LIVE и др.) доказали, что АГТ ß-АБ или их комбинацией в среднем на 40% снижает риск возникновения инсультов. Исследования свидетельствуют, что в профилактике инсультов и развитии когнитивных нарушений у больных с АГ важную роль играет сам факт снижения АД [23, 24].
В то же время, согласно данным американских ученых, увеличение риска развития инсульта, наблюдающееся у некоторых пациентов с АГ, принимающих ß-АБ, может быть обусловлено вариабельностью генов, кодирующих ß-адренергические рецепторы. Rozenn Lamaitre (Университет Вашингтона, Сиэтл, США) провели исследование с участием 659 пациентов с АГ и ИМ, 279 с АГ и ИИ, и 2249 пациентов с неосложненной АГ. Оказалось, что у пациентов с ß1-адренергическими рецепторами отношение шансов развития инсульта при приеме ß-АБ составило 1,77 при наличии хотя бы одной копии аллеля с полиморфизмом rs 2429511, и 0,74 при наличии двух аллелей. Вариабельность этого гена также влияла на риск развития ИМ, ассоциированного с приемом ß-АБ, с соответствующими отношениями шансов 1,08 и 0,67 [25].
Эти данные американских исследований позволяют совершенно с новой точки зрения, а именно -генетически детерминированный концепции рассматривать негативное влияние ß-АБ на возникновение цереброваскулярных осложнений у больных с АГ. Анализ конечных точек АГ при длительной АГТ показал, что среди АГС ß-АБ оказывают негативное влияние на исходы АГ, что, частично связано с подавлением механизмов ауторегуляции мозга и частично - генетически детерминировано кодированием ß1-адренорецепторов.
Таким образом, длительная непрерывная АГТ, наряду с адекватным контролем АД, позволяет уменьшить частоту её осложнений, в частности, одну из наиболее частых форм цереброваскулярных осложнений - ИИ, в то же время длительный прием ß-АБ не предотвращает их развития.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТБРАТУРА/REFERENCES
1. Skvortsova V.I., Koltsova E.A., Kimel'feld E.I. Comparative analysis of risk factors and pathogenetic variants of ischemic stroke in young and old age // Kursk Scientific and Practical Herald "The man and his health", 2012; 3: 81-87. Russian (Скворцова В.И., Кольцова Е.А., Кимельфельд Е.И. Сравнительный анализ факторов риска и патогенетических вариантов ишемического инсульта в молодом и пожилом возрасте
// Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье», 2012; 3: 81-87).
2. Flomin Yu.V., Golovinova I.I., Kozhina N.N. Antihypertensive therapy for the prevention of stroke: scientific facts and impressive Ramipril capabilities. Arterial hypertension 2009; 5: 66-78. Russian (Фломин Ю.В., Головинова И.И., Кожина Н.Н. Анти-гипертензивная терапия с целью профилактики инсульта: научные факты и впечатляющие возможности рамиприла. Артериальная гипертензия 2009; 5: 66-78).
3. Antipenko E.A. Prevention ofstroke in patients with hypertension. RMJ 2014; 10: 728. Russian (Антипенко Е.А. Профилактика инсульта у пациентов с артериальной гипертензией. РМЖ 2014; 10: 728).
4. O'Donnel M.J. et al. Risk factors for ischemic and intracerebral hemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010: June 18 (published online on).
5. Korobko I.Yu. Arterial hypertension and strokes: the possibility of prevention with antihypertensive therapy. Medical News 2012; 10: 25-28. Russian (Коробко И.Ю. Артериальная гипертония и инсульты: возможности профилактики с помощью антигипертензивной терапии. Медицинские новости 2012; 10: 25-28).
6. Moiseev V.S., Kobalava Zh.D. ARGUS. Arterial hypertension in persons of older age groups, 2002: c. 76-80. Russian (Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп, 2002: c. 76-80).
7. Matthew Walters, Pankaj Sharma, Adrian Brady and Kennedy Lees Hypertension and stroke. New perspectives on hypertension 2005; 154-163.
8. Adams H.P., Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke. A guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council. Stroke 2007;38:1655-711.
9. Tikhonoff V., Zhang H., Richart T. et al. Blood pressure as a prognostic factor after acute stroke. Lancet Neurol 2009;8:938-48.
10. Fonyakin A.V., Geraskina L.A., Shandalin V.A. Approaches to reducing the risk of cardiovascular complications in the long term of ischemic stroke. Neurology, neuropsychiatry and psy-chosomatics 2010;4:5-11. Russian (Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Шандалин В.А. Подходы к снижению риска сердечнососудистых осложнений в отдаленные сроки ишемического инсульта. Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика 2010; 4: 5-11).
11. Shishkova V.N. Cognitive decline in patient with arterial hypertension. Difficult Patient 2014; 10 (12): 24-29. Russian (Шишкова В.Н. Нарушения когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией. Трудный пациент 2014; 10 (12): 24-29).
12. Mancia G., De Becker G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertension 2007; 25: 1105-11087.
13. Kobalava Zh.D., Efremtseva MA Combined antihypertensive
RESEARCHES AND CASE REPORTS
therapy of the first line as a strategy for successful control of arterial hypertension. Cardiology 2005; 8: 54-60. Russian (Кобалава Ж.Д., Ефремцева М.А. Комбинированная антигипертензив-ная терапия первой линии как стратегия успешного контроля артериальной гипертонии. Кардиология 2005; 8: 54-60).
14. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363: 2022-2031.
15. Lewington S., et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-13.
16. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should b-blockers remain the first choicein the treatment of primary hypertension? A meta-analisis. Lancet 2005; 366: 1545-53.
17. Bradley H., Wiysonge C., Volmink J. et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J. Hypertens 2006; 24: 2131-2141.
18. Messerli F.H., Bangalore S. Resting heart rate and cardiovascular disease: the beta-blocker-hypertension paradox. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 330—331.
19. Bangalore S., Wild D., Parkar S., et al. Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1062-1072.
20. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise hoice? Lancet 2004; Nov 6-12;364 (9446): 1684-9.
21. Dahlef B., Sever P.S., Poulter N.R., et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflu-methiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
22. Evdokimova A.G., Evdokimov V.V., Markova L.I. Effectiveness of B-blockers for Blood Pressure Control in Patients with Cerebrovascular Disorders. Difficult Patient 2014; 12 (3): 8-13. Russian (Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Маркова Л.И. Эффективность бета-адреноблокаторов в контроле артериальной гипертонии у больных с цереброваскулярными расстройствами. Трудный пациент 2014; 12 (3): 8-13).
23. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectiveve-li-disigned overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527-35.
24. Prevention, diagnosis and treatment of hypertension. Recommendations of the Russian Society of Cardiology (third revision), 2010. Russian (Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК (третий пересмотр). 2010 г.)
25. Риск развития инсульта на фоне применения Р-блокаторов. Am. J Hypertension, 2008; Advance online publication (по материалам Cardiosite.ru). http://www.cardiosite.ru/new
