Научная статья на тему 'ДИЗАЙН НОВЫХ ПОЛИМЕРНЫХ СИСТЕМ ДЛЯ ДОСТАВКИ ФТОРХИНОЛОНОВ НА ОСНОВЕ КОНЪЮГАТОВ ХИТОЗАНА И β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА'

ДИЗАЙН НОВЫХ ПОЛИМЕРНЫХ СИСТЕМ ДЛЯ ДОСТАВКИ ФТОРХИНОЛОНОВ НА ОСНОВЕ КОНЪЮГАТОВ ХИТОЗАНА И β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
36
7
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Мамаева П. В., Колмогоров И. М., Скуредина А. А., Ле-Дейген И. М., Кудряшова Е. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «ДИЗАЙН НОВЫХ ПОЛИМЕРНЫХ СИСТЕМ ДЛЯ ДОСТАВКИ ФТОРХИНОЛОНОВ НА ОСНОВЕ КОНЪЮГАТОВ ХИТОЗАНА И β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА»

СБОРНИК ТЕЗИСОВ

206-207

Материал и методы. Исследования проводились на 4 сериях (1 опытная и 3 контрольных групп, общей выборкой n=28) наркотизированных (нембутал, 40 мг/кг, в/б) белых беспородных крысах с массой 240—270 г. Тестирование ЧБР выполнялось методом Смитта, повышение АД вызывалось мезатоном (15 мкг/кг, в/в) через 10 минут после введения препаратов (бедитин 3 и 15мг/кг, идазоксан 1 мг/кг, в/в) . Регистрация АД и ЧСС проводилась в течение 30 секунд до и после введения мезатона ЧБР определялась методом регрессионного анализа

Результаты. Однократное введение бедитина в дозах 3 и 15 мг/кг достоверно увеличило гипертензивный эффект ме-затона на 9% и 11,3% на максимуме вагусной реакции (10"), существенно не повлияло на максимальный гипертензивный ответ (25") и глубину брадикардии . ЧБР на фоне бедитина до-зозависимо была ниже (-1,6±0,2 и -1,4±0,2 уд . мин/ мм рт.ст. , г=-0,9), чем в контрольной группе (-2,1±0,48 уд .мин/мм.рт. ст. , г=-0,9) . На фоне идазоксана наблюдался недостаточный для тестирования БР гипертензивный ответ на мезатон (16,4±1,5 мм .рт. ст. ), при увеличении дозы мезатона до 30мкг/ кг ЧБР=-1,06±0,2 уд . мин/мм .рт.ст. , р>0,05 .

Заключение. Периферический а2—АБ бедитин снижает ЧБР в меньшей степени, чем известный а2—АБ идазоксан . Это может быть связано с высокой селективностью бедитина к сосудистым а2—>а1—АР, что подтверждается неодинаковым влиянием бедитина и идазоксана на гипертензивный эффект мезатона, и с меньшим воздействием препарата на пресинаптические а2—АР. Способность бедитина сохранять ЧБР в допустимых пределах, наряду с выявленными ранее свойствами препарата, может выгодно отличать бедитин от других а2-АБ .

206 ДИЗАЙН НОВЫХ ИНГАЛЯЦИОННЫХ СИСТЕМ ДОСТАВКИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ И АНТИФИБРОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ЛИПИДНО-ПОЛИМЕРНЫХ ЧАСТИЦ ЛЕ-ДЕЙГЕН И.М., САФРОНОВА A.C., МАМАЕВА П.В., КОЛМОГОРОВ И.М., СКУРЕДИНА А.А., КУДРЯШОВА Е.В.

Химический факультет МГУ имени М . В . Ломоносова, Москва, Россия

Цель. Провести комплексное фундаментальное исследование по созданию липосомальных форм антибактериальных препаратов (моксифлоксацин, левофлоксацин) и антифибро-тических (нинтедамиб и пирфенидон) для ингаляционной терапии тяжелых пневмоний и фибротических последствий новой коронавирусной инфекции

Материал и методы. В работе использованы левофлок-сацин, моксифлоксацин (КанонФарма), пирфенидон и нин-теданиб (Sigma Aldrich США), 1,4-диоксан (Sigma Aldrich, США); HCl, лимонная кислота (тв . ), динатрия гидрофосфат (двенадцативодный кристаллогидрат), бура Na2B4ü7-10H20 (Реахим, Россия), таблетки для приготовления натрий-фосфатного буферного раствора рН 7,4 (Пан-Эко, Россия), кардиолипин (КЛ) динатриевая соль, раствор в хлороформе (25 мг/мл); дипальмитоилфосфатидилхолин, раствор в хлороформе (ДПФХ), холестерин (Хол) — препараты фирмы "Avanti Polar Lipids" . Хитозан 90кДа (ЗАО Биопрогресс, Россия), хитозан-лактат 5 кДа, а-Б-манноза, NaBH3CN (все — Sigma-Aldrich, США), метокси-ПЭГ-сукцинимидил карбоксиметиловый эфир 5кДа (JenKem Technology, США), диализные мешки (Orange Scientific, Бельгия), ДМСО, таблетки для приготовления натрий-фосфатного буферного раствора (ЭкоСервис, Россия), NaOH . В работе использовались буферные растворы: 0,1 мМ солянокислый буферный раствор с pH 4,0; 0,02 М натрий-фосфатный буфер с pH 7,4; 0,01 М боратный буферный раствор с pH 9,2

Результаты. В работе получены серии липосомальных препаратов, загруженных фторхинолонами (левофлоксаци-ном (ЛФ) и моксифлоксацином (МФ) ) и антифибротиче-

ских препаратов (нинтеданиб (НБ) и пирфенидон (ПФ)) различного липидного состава: ДПФХ 100%, ДПФХ:Холестерин 90:10, ДПФХ:кардиолипином 80:20. Оптимизирован путь загрузки пирфенидона и нинтенданиба в липосомы пассивным методом с помощью тонкой липидной плёнки . Установлена роль холестерина и кардиолипина в ДПФХ липидной матрице: КЛ повышает эффективность загрузки, а Хол снижает Оптимизированы способы загрузки моксифлоксацина и ле-вофлоксацина, для МФ добавка КЛ повышает эффективность загрузки, а Хол — снижает: для ЛФ существенного влияния не было обнаружено В зависимости от природы липидной матрицы препараты могут как замедлять, так и ускорять фазовый переход, внося разупорядоченность в бислой Механизм взаимодействия везикул с производными хитозана — электростатический, за счёт образования связей между анионными группами липидов и аминогруппой производных хитозана Изучен процесс высвобождения содержимого из липосомаль-ных форм, установлено влияние полимеров на данный процесс: комплексообразование замедляет высвобождение .

Заключение. Получены и исследованы комплексы ли-посомальных форм с производными хитозана молекулярной массы 5 и 90 кДа с заместителями: маннозой или ПЭГ Исследованы сайты связывания полимера с везикулой, термодинамическая стабильность таких комплексов, особенности высвобождения содержимого в физиологических системах Показано влияние полимерной оболочки на замедление высвобождения содержимого Для некоторых полимеров обнаружен эффект рН-чувствительности . Благодарность гранту РФФИ и правительству Москвы 21-33-70035 .

207 ДИЗАЙН НОВЫХ ПОЛИМЕРНЫХ СИСТЕМ ДЛЯ ДОСТАВКИ ФТОРХИНОЛОНОВ НА ОСНОВЕ КОНЪЮГАТОВ ХИТОЗАНА И ß-ЦИКЛОДЕКСТРИНА

МАМАЕВА П.В., КОЛМОГОРОВ И.М., СКУРЕДИНА А.А., ЛЕ-ДЕЙГЕНИ.М., КУДРЯШОВА Е.В.

Химический факультет МГУ имени М В Ломоносова, Москва, Россия

Цель. Целью данной работы стало получение конъюгатов на основе хитозана и амино-, а также гидроксипропил-про-изводных ß-циклодекстрина (NH2-CD-Chit и Hp-CD-Chit соответственно) и определение констант диссоциации данных соединений и гидроксипропил-р-циклодекстрина в качестве контрольного образца с левофлоксацином на основе ИК-спектроскопии Фурье в режиме нарушенного полного внутреннего отражения, УФ-спектроскопии и флуоресцентной спектроскопии

Материал и методы. Синтез полимерных лигандов проводился в 3 стадии с использованием в качестве основных реагентов моно-(б-(гексаметилендиамин)-6-дезокси)-р-циклодекстрина (NH2-CD), (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрина (Hp-CD), п-толуолсульфонилхлорида, хитозана (Chit) молярной массы 5 кДа Очистка продуктов на каждой из стадий проводилась с помощью диализа в течение нескольких часов против дистиллированной воды Характеризация Chit и Hp-CD-Chit проводилась с помощью титрования аминогрупп 2,4,6-тринитробензолсульфокисло-той (ТНБС) при pH = 9 Для определения соотношения Chit и NH2-CD в NH2-CD-Chit, полученный спектр сравнивался с расчётным спектром, сделанным путём сложения пиков соответствующих хитозана и циклодекстрина Для изучения комплексообразования левофлоксацина с производными ß-CD в кислой среде были получены спектры растворов, содержащих лиганд (NH2-CD, NH2-CD-Chit, Hp-CD-Chit) в мольном избытке от 0 до 10 .С целью расчета констант диссоциации методами УФ-спектроскопии и флуоресценции полученные спектры линеаризовали в координатах Бенеши-Гильдебранда.

Результаты. В работе синтезированы конъюгаты хитоза-на с производными циклодекстринов с различными заме-

74

Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(2S):3-190. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-S2

208-210

СБОРНИК ТЕЗИСОВ

стителями: разветвленным 2—гидроксипропильным заместителем и ионогенным гексаметилендиамино—фрагментом . Установлено, что на 1 молекулу хитозана приходится 10 торов циклодекстрина . Определена константа диссоциации левофлоксацина с исходным Hp-CD, она составила (2,2±0,9)^10-4 М . Конъюгация с хитозаном позволила на порядок уменьшить величину Kdis: (1,25±0,80)^10—5 M для NH2-CD-Chit и (6,2±1,1)10—5 М для Hp—CD—Chit. Данные величины Kdis являются соответствующими для дальнейшего создания лекарственных форм

Заключение. Таким образом, в настоящей работе были синтезированы конъюгаты на основе хитозана и амино—, а также гидроксипропил—производных ß—циклодекстрина. Определены константы диссоциации комплексов ле-вофлоксацина с циклодекстрин—содержащими лигандами Установлено, что лучшим значением константы диссоциации обладают комплексы с лигандами, в состав которых входит хитозан Кроме того, аминогруппа в составе производного циклодекстрина позволяет увеличить сродство левофлок-сацина к полимерному носителю . Полученные в работе результаты открывают новые перспективы создания высокоэффективных мукоадегзивных лекарственных форм антибактериальных агентов для борьбы с тяжелыми инфекциями Благодарность гранту президента РФ МК — 4270 .2022. 1. 3.

208 ИЗУЧЕНИЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ ГЕСПЕРИДИНА НА ФОНЕ ИСТОЩАЮЩИХ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК

ГЕРАЩЕНКО А.Д., ШАБАНОВА Н.Б. ПМФИ — филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Пятигорск, Россия

Цель. Оценить антитромботическую активность геспери-дина на фоне истощающих физических нагрузок

Материал и методы. Эксперимент проводился на половозрелых крысах—самцах линии Wistar, массой 220—230 гр . Перед проведением эксперимента животных рандоми-зировали по времени плавания в тесте "Принудительное плавание с нагрузкой" . После чего крысы были разделены на четыре равные экспериментальные группы (n=10) . Первая — интактные крысы (ИК), которые подвергались физическим нагрузкам группами n=3, n=3 и n=4 животных ежедневно. Вторая — негативный контроль (НК), получавшая хлорид натрия в эквимолярном объеме; третья — получала исследуемое соединение в дозировке 100 мг/кг. Четвертая — получала препарат Сулодексид в дозе 30 единиц высвобождения липопротеинлипазы (ЕВЛ). Исследуемое соединение и референтный препарат животные получали на протяжении 10 дней, интра-гастрально, за час до воспроизводимой нагрузки По завершении теста "Принудительного плавания" проводили оценку антитромботической активности эндотелия сосудов. Результаты экспериментов статистически обрабатывали с использованием программного обеспечения STATISTICA 6 . 0 и Microsoft Excel 2010 .

Результаты. На фоне применения гесперидина было отмечено снижение скорости агрегации в 2,9 раз (p<0,05) и степени агрегации в 2,1 раз (p<0,05), относительно показателей группы крыс НК. Подобное действие наблюдалось также у группы, получавшая Сулодексид, антитромботическая активность была ниже в 3,5 (p<0,05) и 2,2 раза (p<0,05) в сравнении с группой негативного контроля Статистически значимых отличий по показателю "степень агрегации" у групп, получавших гесперидин, и группы, получавшая Сулодексид, отмечено не было

Заключение. Таким образом, гесперидин оказывает положительное влияние на антитромботическую активность эндотелия сосудов после истощающих физических нагрузок и представляет огромный интерес для дальнейшего исследования в отдельных областях медицины .

209 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ГЕСПЕРИДИНА НА МОДЕЛИ ГИСТОТОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ У МЫШЕЙ

ГЕРАЩЕНКО А.Д., ШАБАНОВА Н.Б.

ПМФИ — филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Пятигорск, Россия

Цель. Изучить влияние гесперидина на модели гистото-ксической гипоксии у мышей .

Материал и методы. Данный вид гипоксии воспроизводился на беспородных мышах—самцах массой 20—25 г. Первая группа — негативный контроль (n=10), получала 0,9% раствор натрия хлорида, вторая группа (п=10)-исследуемое соединение гесперидин в дозировке 100 мг/кг, третья груп-па-Гипоксен-150 мг/кг. Данные вещества вводили интрага-стрально в эквивалентном объёме за 60 минут до эксперимента Результаты экспериментов статистически обрабатывали с использованием программного обеспечения STATISTICA 6 . 0 и Microsoft Excel 2010 .

Результаты. На фоне применения гесперидина было отмечено увеличение средней продолжительности жизни животных на 125,2 % (р<0,05) в сравнении с группой негативного контроля Было также отмечено, что время жизни мышей, которые получали Метапрот и Гипоксен было выше, относительно группы негативного контроля на 170,9% (р<0,05) и 186,7%(р<0,05) . Было установлено, что исследуемое соединение уступает по активности препаратам сравнения, что отмечается в снижении времени наступления смерти мышей в 1,4 раза (р<0,05), относительно группы, получавшая Метапрот, и в 1,5 раза (р<0,05) относительно группы, получавшая Гипоксен .

Заключение. Результаты проведенного нами эксперимента свидетельствуют о том, что гесперидин оказывает выраженное антигипоксическое действие в условиях острой гисто-токсической гипоксии и незначительно уступает препаратам сравнения В связи с этим, исследуемое соединение может быть рекомендовано для более полного и комплексного изучения в данном направлении экспериментальной и клинической фармакологии

210 ИЗУЧЕНИЕ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ЦЕРИЙ-СОДЕРЖАЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ N-АЦЕТИЛ-б-АМИНОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

БЛИНОВА Е.В., СУХОВ А.В., СОРОКВАША И.Н., ШИМАНОВСКИЙД.Н., ГАЛИЧЕНКО К.А., СКАЧИЛОВА С.Я.

АО "ВНЦ БАВ", Купавна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ им . И . М . Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия

Цель. Изучить фармакологическую активность церий-со-держащего соединения N-ацетил-б—аминогексановой кислоты с лабораторным шифром ЛХТ-8-17 по заживлению плоской кожной раны у мышей с сахарным диабетом 2 типа

Материал и методы. Предметом исследования явилось соединение церия N-ацетил-б-аминогексаноат (ЛХТ-8-17) в жидкой лекарственной форме — в виде спрея в концентрации 10 мг/мл, синтезированное в отделе химии, технологии синтетических лекарственных средств и аналитического контроля АО ВНЦ БАВ В качестве препарата сравнения применяли Д-пантенол . Экспериментальные исследования выполнены на 40 db/db 8-недельных мышах обоего пола линии C57BLKS/J с сахарным диабетом 2 типа, полученных в питомнике ФГБУН Института биоорганической химии им академиков Шемякина и Овчинникова Российской академии наук. Животные были разделены на 4 группы по 10 особей в каждой: группа интактных животных, группа контроля, группы, получавшие ЛХТ-8-17 и препарат сравнения Д-пантенол соответственно Плоскую рану моделировали в соответствие с методикой Grose and Werner, 2004 . На 3,7,14,21 сутки случайным образом животных по 2 особи выводили из экспери-

Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(2S):3—190. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-S2

75

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.