CC BY
205
УДК 616.12-008.331.1-08:615.254.1 РАДЧЕНКО АД
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев, Украина
ДИУРЕТИКИ В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ТАК ЛИ ОНИ ПЛОХИ И ВСЕ ЛИ ОДИНАКОВЫ?
Часть 2
Резюме. Данная статья является второй частью обзора данных литературы о применении диуретиков в лечении артериальной гипертензии. Оцениваются побочные действия диуретиков и возможности их предупреждения и коррекции. Проводится сравнение эффективности различных диуретиков в предупреждении кардиоваскулярных событий. Обращается внимание на правила выбора и коррекции диуретической терапии исходя из особенностей пациента.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, диуретики, побочные эффекты, различия диуретиков, правила выбора.
ОГЛЯД
REVIEW
АРТЕРИАЛЬНАЯ
Р ГИПЕРТЕНЗИЯ
В предыдущей статье говорилось о роли диуретиков в лечении артериальной гипертензии (АГ) и предупреждении кардиоваскулярных событий. Рассматривались также вопросы фармакокине-тики и фармакодинамики, классификации и механизма действия. Данная часть посвящена побочным эффектам диуретиков и возможностям их коррекции, правилам выбора диуретиков. Кроме того, сравнивается эффективность различных диуретиков в предупреждении кардиоваскулярных событий.
Побочные эффекты диуретиков
При использовании диуретиков включаются кратко- и длительнодействующие адаптационные системы организма, направленные на сохранение внутрисосу-дистого объема. Краткосрочная переносимость диуретиков зависит от реакции на снижение объема циркулирующей крови и коррелирует с концентрацией препарата в плазме. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатической системы так же, как и подавление секреции натрий-уретического пептида и почечных простагландинов, вносит свой вклад в формирование краткосрочной переносимости. Ограничение потребления соли усиливает негативный натриевый баланс и увеличивает терапевтический ответ на тиазиды, в то время как продолжение употребления соли уменьшает эффективность диуретиков. Длительнодействующая адаптация организма на потребление диуретиков происходит на фоне восстановления электролитного баланса. Сохраняющееся обезвоживание запускает длительно-
действующую активацию РААС, повышение уровня циркулирующего ангиотензина II, что, в свою очередь, повышает реабсорбцию натрия в проксимальных отделах и ограничивает поступление натрия в дисталь-ные отделы. Другие объемо-независимые также могут быть вовлечены, включая повышение активности натриевых транспортеров и структурную гипертрофию дистальных сегментов нефрона. Переносимость диуретиков может изменяться при назначении высоких доз или комбинации диуретиков. Например, усиление диуреза встречается, когда тиазиды добавляют к петлевым диуретикам при выраженных отеках. Скрытая задержка жидкости может встречаться при резистентной гипертензии, даже несмотря на постоянный прием диуретиков. Повышение дозы диуретиков может улучшить контроль артериального давления (АД). Высокие дозы и комбинации диуретиков необходимо использовать осторожно, чтобы избежать повреждения почек и электролитных нарушений.
Основным аргументом против использования диуретиков являются их возможные побочные действия, несмотря на то, что в большинстве своем низкие дозы хорошо переносятся и, как было показано в исследовании R.H. Grimm с соавторами, значительно улучшают качество жизни пациентов [1]. Большинство осложне-
Адрес для переписки с автором: Радченко Анна Дмитриевна E-mail: [email protected]
© Радченко А.Д., 2016 © «Артериальная гипертензия», 2016 © Заславский А.Ю., 2016
ний на фоне терапии диуретиками связано с их дозировкой и длительностью использования.
Тиазиды способны снижать выведение кальция и мочевой кислоты, приводя к повышению их уровня в крови. Выведение же калия и магния, наоборот, увеличивается, что может вызывать гипокалиемию и гипомагниемию. В среднем уровень калия снижается на 0,3—0,4 ммоль/л при монотерапии тиазидами [2]. Назначение их совместно с ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ) или сартанами может снижать случаи возникновения клинически значимой гипокалиемии. В исследовании ALLHAT в среднем уровень калия снизился с 4,3 до 4,1 ммоль/л за 4-летний период наблюдения. Необходимо определять уровень калия в крови исходно, перед началом терапии диуретиками. Если уровень калия ниже 3,8 ммоль/л, возможно совместное назначение калийсберегающих диуретиков.
Поддержание калиевого гомеостаза является очень важным, так как с этим связаны нарушения метаболизма глюкозы, которые наблюдаются на фоне терапии тиазидами [3]. Важность соблюдения калиевого баланса подтверждается и данными исследования SHEP, в котором частота возникновения коронарных событий среди пациентов с уровнем калия ниже 3,5 ммоль/л снижалась в меньшей степени, чем у пациентов, у которых уровень калия был выше [4]. Вероятность гипокалиемии значительно уменьшается при использовании калийсберегающих диуретиков или дополнительном обеспечении (в виде добавок) калия. Калийсберегающие диуретики являются предпочтительными потому, что они корригируют другие нарушения. Ограничение потребления соли также может минимизировать тиазидиндуцированную потерю калия [5].
О возникновении новых случаев сахарного диабета на фоне приема тиазидов сообщалось в нескольких исследованиях. При этом необходимо учитывать тот факт, что сахарный диабет может возникать со временем у любых пациентов, независимо от того, какой класс антигипертензивных препаратов они принимают. Считается, что назначение тиазидов в течение нескольких лет по сравнению с другими препаратами может приводить к повышению среднего риска сахарного диабета всего на 3—4 % [3]. В исследовании ALLHAT частота возникновения фатального и нефатального инфаркта миокарда была сходной среди пациентов, получавших хлорталидон, несмотря на то, что новые случаи сахарного диабета чаще встречались в группе хлорталидона (11,6 %), чем в группе амлоди-пина (9,8 %) или лизиноприла (8,1 %). Данные этого исследования не показывают, что развитие сахарного диабета снижало положительное действие тиазида на конечные точки. Похожие данные были получены в метаанализе и в исследовании SHEP [6—8].
В трех клинических эпидемиологических исследованиях сравнивали риск развития осложнений у пациентов с исходным сахарным диабетом и пациентов, у которых возник диабет на фоне приема диуретиков
[8—10]. В этих исследованиях относительный риск при исходно существующем диабете был значительно выше, чем риск осложнений при выявленном на фоне терапии диабете. Конечно, длительность существования сахарного диабета могла объяснить разницу в результатах, но только при относительно краткосрочном наблюдении. В двух из указанных исследований срок наблюдения был достаточно длинным (22 и 14 лет), а результаты — одинаковыми: развитие диабета на фоне терапии было менее неблагоприятно, чем существование диабета до лечения [8, 9].
Некоторые исследователи считают, что повышение уровня глюкозы на фоне тиазидов — это не тот, генетически детерминированный, сахарный диабет. Это явление можно расценивать как побочный эффект тиазидов, который исчезает после их отмены. Считается, что одна из причин повышения уровня глюкозы — развитие гипокалиемии, которая влечет за собой нарушение чувствительности периферических мышц к инсулину и развитие инсулинорезистентности [11, 12]. Совместное использование тиазидов и калийсбере-гающих диуретиков или блокаторов РААС уменьшает вероятность развития гипокалиемии и нивелирует вероятность повышения уровня глюкозы. Практически во всех исследованиях, где тиазидный диуретик использовался совместно с блокаторами РААС, повышения риска возникновения сахарного диабета не было. И даже при сравнении двух комбинаций «ингибитор АПФ + диуретик» против «ингибитор АПФ + антагонист кальция» в исследовании ACCOMPLISH о повышении уровня глюкозы на каком-либо лечении не сообщалось [13]. В основном сообщения о продиабе-тическом действии диуретиков касались тех ситуаций, когда диуретик назначали совместно с бета-блокатора-ми. В исследовании Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) длительное лечение только тиазидным диуретиком 12 550 пациентов без исходного сахарного диабета на протяжении 3 и 6 лет не увеличивало риск нарушения метаболизма глюкозы по сравнению с лицами, которые не принимали какой-либо антигипертензив-ной терапии [14].
Однако в связи с тем, что в настоящий момент нет длительных рандомизированных исследований, специально посвященных изучению влияния диуретиков на метаболизм глюкозы и его связи с прогнозом, возникновение сахарного диабета на фоне приема тиазидов остается причиной озабоченности ученых и врачей. Это несколько ограничивает более широкое использование этих диуретиков.
Необходимо помнить также о некоторых аспектах лекарственных взаимодействий. Так, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) уменьшают терапевтический эффект тиазидов и могут быть причиной задержки натрия. Тиазиды (но не индапа-мид) могут повышать уровень липидов (общего холестерина или холестерина липопротеидов низкой плотности) на 5—7 % в первый год терапии [15]. Основные проблемы, связанные с применением тиазидов, и пути их решения представлены в табл. 5.
Сравнение действия различных диуретиков
Концепция классового эффекта тиазидов часто не поддерживается сравнительными исследованиями. В США и Европе происходят постоянные споры о том, что лучше применять — гидрохлортиазид (ГХТЗ) или тиазидоподобные диуретики [16—18]. Британские рекомендации NICE по АГ в 2011 г. отметили, что предпочтение необходимо отдавать тиазидоподобным диуретикам. В США широкое распространение получил хлорталидон как препарат, который снижал кардио-васкулярные события во всех исследованиях, в которых он участвовал, включая те, где он использовался в
низких дозах (в исследованиях SHEP и ALLHAT). При этом доказательства эффектов других тиазидных диуретиков не были столь убедительными [17].
Являются ли ГХТЗ и хлорталидон взаимозаменяемыми в предупреждении неблагоприятных событий, на настоящий момент остается дискутабельным. Существуют аргументы как против, так и за.
Аргументы против
1. Исследования, в которых ГХТЗ продемонстрировал свою эффективность в снижении частоты кардиоваску-лярных событий, основывались на использовании более высоких доз ГХТЗ (25—50 мг/сут), чем сейчас рекомен-
Клиническая проблема Пути решения
Обострение подагры Сделать анализ крови на уровень мочевой кислоты, прекратить прием тиазидов, если уровень повышен. Перепроверить уровень мочевой кислоты после прекращения обострения подагры и определить необходимость проведения профилактики (например, назначение аллопуринола). Использовать другие антигипертензивные препараты, если урикозурическая профилактика не переносится или не показана
Гипокалиемия (уровень калия меньше 3,5 ммоль/л) Коррекция гипомагниемии, если необходимо. Добавление калийсберегаю-щих диуретиков или добавки калия. Ограничение потребления соли. Если АД не контролируется, обсудить назначение блокаторов РААС
Повышение креатинина от исходного уровня Определить гидратационный статус и прекратить прием препаратов с нефро-токсичным действием (например, НПВП). Небольшое повышение уровня креатинина может быть результатом улучшения контроля АД, особенно у пациентов с микроваскулярным поражением, у которых почечная функция зависит от адекватной перфузии
Отсутствие адекватного ответа на прием гидрохлор-тиазида в дозе 25 мг/сут Модификация образа жизни и ограничение потребления соли, если необходимо. Увеличение дозы на короткий срок или переход на тиазидоподобный диуретик, добавление блокаторов РААС
Головокружение при перемене положения тела Ортостатическая проба. Снижение дозы диуретика, если необходимо. Уточнение времени приема диуретика
Асимптомная гипонатриемия Пересмотреть наличие других конкурентных препаратов, которые могут быть причиной гипонатриемии. Оценить возможность для пациента повышенного потребления жидкости. Оценить риски от продолжения использования тиазидов
Наличие в анамнезе аллергии на прием сульфаниламидов Наличие аллергии на сульфаниламиды не является противопоказанием для назначения тиазидов. Если аллергия на тиазиды действительно диагностируется, то возможно применение этакриновой кислоты (не содержащий сульфа-нильную группу петлевой диуретик)
Мышечные судороги Проверить уровень электролитов и провести их коррекцию, если необходимо. Обсудить отмену диуретика, если электролитных нарушений нет
Ухудшенная толерантность к глюкозе или сахарный диабет перед началом лечения Модификация факторов риска, соответствующее лечение сахарного диабета. Использование тиазидов не противопоказано
Развитие сахарного диабета на фоне терапии тиазидами Модификация факторов риска, соответствующее лечение сахарного диабета. Как правило, тиазиды могут приводить к повышению уровня глюкозы на 0,2-0,3 ммоль/л. Если тиазиды необходимы для устойчивого контроля АД, то возможно продолжить их использование. Предпочтение комбинации с ингибиторами РААС
Ночное недержание мочи Избегать назначения тиазидов после обеда или в вечернее время. Ограничивать потребление жидкости на ночь. Обсудить прекращение приема тиазидов, если симптомы не проходят
Повышенная чувствительность к солнечным лучам Рекомендовать пациентам использование солнцезащитных кремов
Таблица 5. Проблемы, связанные с применением диуретиков, и пути их решения
6 ат 8 атЮ ат12 рт2 рт4 рт 6 рт 8 ртЮ рт12 ат2 ат 4 ат Время, часы
Рисунок 4. Изменение систолического артериального давления (САД) при суточном мониторировании на фоне терапии хлорталидоном (ХТД) 12,5-25 мг и гидрохлортиазидом (ГХТЗ) 25-50 мг
Рисунок 5. Выживаемость без событий на фоне лечения хлорталидоном (СТЭ), гидрохлортиазидом (НОТЕ) и при прекращении лечения
довано применять. Эти дозовые различия часто недооцениваются, считается, что тиазиды взаимозаменяемы. Появилось изобилие фиксированных комбинаций, в которых содержатся низкие дозы ГХТЗ. Два исследования с использованием комбинации, содержащей низкие дозы ГХТЗ, показали меньшую эффективность такого лечения по сравнению с нетиазидными режимами [13, 19].
Часто ГХТЗ и хлорталидон описывают как эквипотенциальные в снижении АД диуретики [20]. Хотя в ранних исследованиях по сравнению этих двух препаратов использовали назначение ГХТЗ дважды в сутки для достижения того же самого эффекта, как и у хлорталидона, который назначался один раз в сутки [21, 22]. В исследовании М.Е. Ernst с соавторами данные суточного мони-торирования (рис. 4) подтвердили, что хлорталидон как минимум в два раза более эффективен в снижении АД, чем ГХТЗ [23]. ГХТЗ не обеспечивал контроля АД на протяжении суток, в то время как хлорталидон поддерживал хороший контроль АД в ранние утренние часы и сохранял его к моменту приема следующей дозы препарата. Такие большие колебания (вариабельность) АД могут в дальнейшем привести к увеличению риска развития кар-диоваскулярных осложнений.
2. В большинстве исследований, которые включались в различные метаанализы и в которых была показана эффективность тиазидных диуретиков, ГХТЗ использовался или в комбинации с калийсберегающи-ми диуретиками, или вообще использовались тиазидо-подобные диуретики: EWPHBPE — ГХТЗ/триамтерен 25/50 мг, HYVET — индапамид 1,5 мг, HYVET Pilot — бендрофлуазид 2,5 мг, Kuramoto — трихлорметиазид 1-4 мг, MRC-O — ГХТЗ/амилорид 25 мг/2,5 мг, PATS — индапамид 2,5 мг, SHEP — хлорталидон 12,5-25 мг, SHEP-P — хлорталидон 25-50 мг [24]. То есть утверждения об эффективности ГХТЗ базируются на принадлежности данного препарата к группе, а не действительно на данных по монотерапии ГХТЗ.
3. В метаанализе R. Engberink с соавторами сравнивали результаты исследований с использованием тиазид-ных диуретиков против плацебо/другие антигипертен-зивные препараты и тиазидоподобные диуретики против плацебо/другие антигипертензивные препараты [25].
Оказалось, что тиазидоподобные диуретики достоверно на 12 % больше снижали риск развития кардиоваскуляр-ных осложнений и на 21 % — риск сердечной недостаточности, чем тиазидные диуретики.
В предыдущих нескольких исследованиях было показано, что ГХТЗ может негативно влиять на частоту развития сердечно-сосудистых событий. Так, в исследовании D. Siscovick с соавторами ГХТЗ увеличивал риск внезапной смерти у пожилых пациентов [26]. В исследовании МКР1Т, проведенном еще в 1990 году, было показано, что в шести клиниках, где в основном использовали хлорта-лидон для лечения АГ, смертность от коронарных причин была ниже, чем в клиниках, где чаще для стартового лечения АГ использовали ГХТЗ [27]. В группе пациентов интенсивного лечения, которое включало антигипертен-зивную терапию и модификацию образа жизни, смертность в группе ГХТЗ была на 46 % выше, чем в группе обычного лечения. И наоборот, на 58 % ниже на хлорта-лидоне. При переходе пациента с хлорталидона на ГХТЗ в группе интенсивного лечения на 28 % увеличивалась кардиоваскулярная смертность по сравнению с группой обычного лечения.
В дальнейшем был проведен ретроспективный анализ кардиоваскулярных событий у пациентов, которые принимали участие в исследовании МКЛТ [28]. Оказалось, что продолжение лечения диуретиками (и хлорталидоном, и ГХТЗ) (рис. 5) сопровождалось лучшей выживаемостью без событий по сравнению с группой прекративших прием препаратов. Однако при сравнении группы хлорталидона и группы ГХТЗ оказалось, что на 21 % лучше выживаемость без событий была в группе хлорталидона (Р = 0,0016), в основном за счет влияния на частоту развития инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования и заболеваний периферических артерий. Исследователи сделали вывод, что для длительного приема, вероятнее, предпочтение следует отдавать тиазидопо-добным диуретикам, в частности хлорталидону.
4. Возможно, что существует различное влияние диуретиков на органы-мишени, что в дальнейшем может сказываться на прогнозе. Так, при сравнении влияния индапамида и ГХТЗ на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с исходно сниженной функцией
оказалось, что при одинаковом контроле АД на протяжении 2 лет на фоне индапамида наблюдалось увеличение скорости клубочковой фильтрации на 28,5 ± 4,4 %, в то время как на фоне ГХТЗ этот показатель, наоборот, уменьшился на 17,4 ± 3,0 %, что свидетельствовало о дополнительном нефропротекторном действии индапами-да [29].
5. Как уже упоминалось выше, тиазидные диуретики могут быть причиной повышения уровня глюкозы в крови и повышать частоту возникновения сахарного диабета, что не исключает уменьшения их эффективности в предупреждении кардиоваскулярных осложнений. Так, результаты сравнительного исследования ACCOMPLISH показали, что комбинация «ингибитор АПФ + ГХТЗ» уступает комбинации «ингибитор АПФ + антагонист кальция» в предупреждении первичной конечной точки, что связывали с лучшим метаболическим профилем антагониста кальция [13]. И хотя есть много оправданий для тиазидных диуретиков в отношении их отрицательного влияния на обмен глюкозы, следует помнить, что тиазидоподобные диуретики или калийсберегающие в этом плане более надежны. Тиазидоподобные значительно реже вызывают гипокалиемию и реже повышают уровень глюкозы. В исследовании G. Leonetti с соавторами двухлетнее применение индапамида не ухудшало толерантность к глюкозе [30]. В исследовании A.J. Stears с соавторами было показано, что применение ГХТЗ на протяжении 4 недель и в низких, и в высоких дозах приводило к достоверному увеличению уровня глюкозы на 60-й и 120-й минутах глюкозотолерантного теста по сравнению с амилоридом, что свидетельствовало об ухудшении толерантности к глюкозе при использовании только не калийсберегающего диуретика [31].
6. Не все диуретики одинаково хорошо переносятся. Общепринято, что диуретики в низких дозах хорошо переносятся пациентами, и это записано в рекомендациях. Однако все же они значительно уступают в приверженности к лечению другими антигипертензивными препаратами [32]. Через год остаются на терапии диуретиками 20,8 % пациентов, через 4 года — 16,4 %, что в два раза ниже, чем на терапии бета-блокаторами. Эти данные подтвеждаются и результатами метаанализа I. Kronish с соавторами, в котором было продемонстрировано, что наихудшая приверженность у диуретиков и бета-бло-каторов [33]. В то же время рандомизированные исследования говорят о том, что тиазидоподобные диуретки, наоборот, имеют хорошую переносимость и высокую приверженность.
Аргументы за использование ГХТЗ
1. В настоящий момент мы не имеем прямых сравнительных рандомизированных исследований, где было бы показано, что ГХТЗ достоверно хуже предупреждает кардиоваскулярные осложнения, чем другие диуретики. Поэтому любые рассуждения на эту тему являются, в большинстве случаев, мнением экспертов, основанным на косвенных доказательствах.
2. В большинстве более поздних метаанализов значительный вклад в результаты, которые были не в пользу
ГХТЗ, вносило исследование MRFIT При исключении данного исследования из метаанализа оказывалось, что достоверных различий между ГХТЗ и хлорталидоном нет [34].
3. В исследовании D. Siscovick с соавторами действительно увеличивался риск внезапной сметри у пожилых пациентов на фоне ГХТЗ. Однако это увеличение риска было достоверным только при использовании доз более 50 мг. В настоящее время такие дозы для длительного лечения АГ не применяются.
4. В исследовании MRFIT, результаты которого являются сейчас основными доказательствами против ГХТЗ, не проводилось прямого параллельного сравнения диуретиков; большинство пациентов в группе хлорталидона в том числе были включены в группу специального ведения (прекращение курения, модификация диеты), что могло сказаться на прогнозе; дозы хлорталидона были значительно больше, чем ГХТЗ (47,9 % получали более 50 мг, в то время как ГХТЗ в аналогичной дозе — только 28,4 %), что сказалось на разнице достигнутого САД (128 и 126 мм рт.ст. в группе ГХТЗ и хлорталидона соответственно), а это могло повлиять на прогноз. Кроме того, необходимо учитывать и тот факт, что в исследовании MRFIT принимали участие только мужчины с высоким риском коронарных событий, а, как известно из исследования А^Р-2, о котором говорилось выше, ГХТЗ проиграл эналаприлу, в основном по влиянию на коронарные события (по влиянию на частоту развития фатального инсульта он значительно превосходил эналаприл — OR 1,91; р = 0,04) и главным образом у мужчин (среди женщин достоверной разницы между эна-лаприлом и ГХТЗ не было).
5. В исследовании ACCOMPLISH, в котором показано преимущество комбинации ингибитора АПФ с антагонистом кальция над комбинацией с тиазидным диуретиком, в состав первичной конечной точки, по которой и были отличия, входила госпитализация по поводу стенокардии и реваскуляризационные процедуры. Безусловно, можно было бы уже исходно предполагать, что антагонист кальция лучше, чем диуретик, влияет именно на эти точки. По влиянию на частоту возникновения инсульта и смерти достоверной разницы между группами не было. Кроме того, необходимо учитывать, что в данное исследование включались только лица пожилого возраста с АГ (средний возраст 68 лет) и, соответственно, результаты приемлемы только для этой возрастной группы. При поданализе исследования ACCOMPLISH оказалось, что у пациентов, которые страдали ожирением, достоверной разницы между двумя комбинациями не было, что также делает возможным использование ГХТЗ у пациентов с ожирением. В ряде других исследований, как, например, INVEST или NORDIL, применение диуретика, в том числе и в комбинации с бета-блокатором, было так же эффективно во влиянии на конечные точки, как и комбинация антагониста кальция с ингибитором АПФ или только антагонистом кальция соответственно.
6. Большинство пациентов с АГ требуют комбинированной антигипертензивной терапии. В составе комбинации ГХТЗ значительно теряет свои негативные свойства, в первую очередь метаболические. При этом ГХТЗ
позволяет усиливать действие того препарата, с которым он комбинируется, и способствует достижению целевого АД, что положительно влияет на прогноз. Во многих исследованиях, где изучалась эффективность бета-бло-каторов, блокаторов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ, вторым препаратом, который добавлялся для лучшего контроля АД, являлся ГХТЗ. Так, например, в исследовании LIFE, где лозартан продемонстрировал свои преимущества перед атенололом во влиянии на конечные точки, ГХТЗ назначался почти 60 % пациентов в дозах 12,5—25 мг [35]. Аналогично было и в исследовании VALUE [36]. При этом комбинация «сартан + ГХТЗ» обеспечивала снижение вероятности развития сахарного диабета по сравнению как с бета-блокатором (исследование LIFE), так и с антагонистом кальция (исследование VALUE).
7. Хотя ряд исследований говорит о лучшей переносимости тиазидоподобных диуретиков, чем тиазидных, однако в вышеупомянутом метаанализе частота выявления побочных реакций была одинаковой на тиазидных и тиазидоподобных диуретиках.
Таким образом, хотя и существуют некоторые сомнения в отношении эквивалентности тиазидных и тиа-зидоподобных диуретиков, возможно использование и тех, и других до тех пор, пока не появятся доказательства в длительных рандомизированных клинических исследованиях. Европейские, американские и украинские рекомендации позволяют назначать любые тиазидные диуретики в качестве первой линии лечения АГ Британские рекомендации отдают предпочтение тиазидоподоб-ным диуретикам, однако в то же время в них указывается, что если пациент длительное время принимает ГХТЗ и врач не наблюдает каких-либо побочных эффектов или специфических сопутствующих состояний (например, ухудшение функции почек), то нет необходимости его отменять и назначать тиазидоподобные диуретики.
Правила назначения и выбора диуретика
Если в общем нет четких и убедительных данных, которые свидетельствовали бы о преимуществах тех или иных диуретиков, то индивидуально могут существовать клинические состояния, которые могут повлиять на выбор оптимальной диуретический терапии. Рассмотрим некоторые из них.
Нарушение функции почек — это первое, что необходимо учитывать при выборе диуретика. Как уже говорилось выше, тиазидные диуретики становятся неэффективными при СКФ ниже 30—40 мл/мин/1,73 м2, хотя прямых доказательств этому мало. Небольшие исследования демонстрируют, что тиазиды могут вызывать антигипер-тензивный ответ при хроническом заболевании почек [37, 38]. Однако их использование у пациентов со значительным снижением функции почек ограничивается несколькими факторами. Так, сниженная СКФ ограничивает поступление натрия в дистальные канальцы, и диуретикам не на что действовать. Кроме того, сама по себе реабсорбция натрия в дистальных канальцах происходит в меньших объемах, чем в восходящей части петли Генле
[39]. Поэтому лучшими в данной ситуации диуретиками будут петлевые диуретики, которые как раз и действуют на петлю Генле.
Метолазон, хинолиновое производное, является исключением среди тиазидных диуретиков, так как он сохраняет эффективность при почечной недостаточности или диуретикрезистентных состояниях [40]. Однако его действие ограничивается медленной и непредсказуемой абсорбцией. Поэтому для длительной терапии АГ больше подходят другие тиазиды, а метолазон может быть резервным в комбинации с петлевыми диуретиками у пациентов с объемной перегрузкой. При этом необходимо тщательно контролировать диурез и возможные электролитные нарушения. Как правило, его используют короткое время (3—5 дней), а затем ограничивают до 3 раз в неделю [41].
Таким образом, перед выбором диуретика необходимо рассчитать СКФ.
— Если СКФ > 60 мл/мин, то можно использовать ГХТЗ в дозе 12,5—25мг. При его недостаточной эффективности можно увеличить дозу до 50 мг или комбинировать (является более предпочтительным) с калийсберегающими диуретиками.
— При СКФ 45—60мл/мин лучше выбирать тиазидопо-добные диуретики (хлорталидон или индапамид), которые можно комбинировать с калийсберегающими в случае недостаточной эффективности.
— При СКФ менее 45 мл/мин пациента лучше лечить петлевыми диуретиками (особенно при СКФ < 30 мл/мин) или комбинировать петлевой + тиазидоподобный диуретики (при СКФ 30—45мл/мин).
Сердечная недостаточность (СН). Как правило, при мягкой или умеренно выраженной сердечной недостаточности и сохраненной функции почек достаточным будет назначение тиазидов или тиазидоподобных диуретиков. Периодически можно пользоваться петлевыми диуретиками для устранения симптоматики сердечной недостаточности. При сниженной функции почек для постоянного приема назначаются петлевые диуретики. Для длительного использования лучше подходит тора-семид, который позволяет при однократном приеме эффективно снижать АД и уменьшать симптоматику СН. Фуросемид подходит больше для устранения симптомов сердечной недостаточности. Лучше его антигипертен-зивное действие проявляется при двукратном приеме.
Сахарный диабет. При длительно существующем сахарном диабете диуретики назначаются по общим правилам в соответствии со СКФ. Согласно данным исследования ADVANCE, назначение фиксированной комбинации «периндоприл + индапамид» пациентам с сахарным диабетом 2-го типа приводило к достоверному снижению риска смерти от любых причин на 14 % при лучшем контроле АД [42]. В дальнейшем, при продолжении наблюдения за пациентами (ADVANCE-ON) после остановки исследования, оказалось, что это положительное влияние на смертность продолжало сохраняться в группе «периндоприл + индапамид», несмотря на то, что большинство пациентов уже не принимали данную комбинацию (рис. 6) [43]. Это позволило исследовате-
Смерть от любых причин
25]
20 // Р = 0,03
/у HR 0,91
// (0,84; 0,99)
15 10"
..... Плацебо
g. Уут -Периндоприл + индапамид
0-ii<"T....................
0 2 4 6 8 10
Длительность наблюдения, годы
Рисунок 6. Частота развития смерти
от всех причин в исследовании ADVANCE-ON
лям сделать выводы о том, что снижение АД с помощью периндоприла + индапамид у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа приносит реальную пользу в виде снижения частоты смерти от всех причин и кардиоваскуляр-ной смерти. Эта польза сохранялась, хотя и уменьшалась через 6 лет после прекращения рандомизированного исследования. Они отметили также важность поддержания снижения АД и при кратко-, и при долгосрочном наблюдении для создания наилучших возможностей в снижении частоты смерти и кардиоваскулярных событий в этой особенной популяции.
При впервые выявленном повышении уровня глюкозы на фоне употребления ГХТЗ возможны следующие варианты. Первый: если уровень глюкозы невысокий и ГХТЗ не использовался в комбинации с калийсберега-ющими диуретиками или блокаторами РААС, то можно отменить тиазид и через 2—3 недели повторить анализ крови. При нормализации уровня глюкозы лучше не назначать диуретик или, в случае необходимости, для контроля АД лучше использовать тиазидоподобные диуретики. Второй: если уровень глюкозы высокий, пациент получал блокаторы РААС или калийсберегающие диуретики. В этом случае, вероятнее всего, причиной появления сахарного диабета является не ГХТЗ и можно продолжать лечение. У пациентов с высоким риском возникновения сахарного диабета следует, по возможности, избегать приема ГХТЗ, особенно в комбинации с бета-блокаторами.
Подагра и гиперурикемия. Следует отличать понятия «гиперурикемия» и «подагра». Гиперурикемия — это повышение уровня мочевой кислоты в крови. Остается до конца не ясным, нужно или нет лечить это состояние. С одной стороны, это фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений, с другой — нет рандомизированных больших исследований, где четко было бы продемонстрировано, что снижение уровня мочевой кислоты снижает риск развития осложнений. Это состояние не является противопоказанием для назначения тиазид-ных диуретиков, а только предосторожностью. Гиперурикемия — предмет для более тщательного наблюдения за уровнем мочевой кислоты при лечении данным
классом антигипертензивных препаратов. Диуретики могут индуцировать гиперурикемию путем повышения реабсорбции мочевой кислоты. Особенно реабсорбция усиливается на фоне значительной потери жидкости. Восполнение потерь воды позволяет предотвращать этот эффект диуретиков [44].
В журнале «Annals» Janssens с соавторами опубликовали работу, согласно которой подагра у пациентов, которые получали диуретики, была связана не столько с самим диуретиком, сколько с состоянием, по поводу которого они их получали [45]. Действительно, и сердечная недостаточность, и АГ сами по себе могут приводить к снижению клиренса мочевой кислоты. И, возможно, что причиной гиперурикемии являются именно эти состояния, при которых часто назначаются диуретики. Назначение диуретиков в комбинации с блокаторами РААС (особенно лозаратном) уменьшает степень повышения уровня уратов.
Различные диуретики имеют различную степень влияния на повышение реабсорбции мочевой кислоты в почках. Как правило, сильные петлевые диуретики значительно больше повышают риск возникновения гиперурикемии, чем тиазидные, которые к тому же используются в низких дозах [46]. Интересным является также то, что у буметанида были обнаружены урикозу-рические свойства [47]. Среди петлевых диуретиков наименее повышает уровень мочевой кислоты торасемид [48]. Согласно официальной инструкции, подагра не является противопоказанием для назначения торасемида, а только предостережением [49]. Среди тиазидоподобных диуретиков выделяется индапамид, который имеет очень безопасный метаболический профиль, в том числе и в отношении повышения уровня мочевой кислоты. В исследовании M. Inaba с соавторами не было отмечено негативного влияния 1 мг индапамида на метаболические показатели [50].
Подагра отличается от гиперурикемии тем, что это уже заболевание, которое характеризуется определенными симптомами и которое требует назначения соответствующей терапии. Как правило, согласно руководствам, подагра является противопоказанием для назначения диуретиков при АГ. Однако возможны исключения. Так, трудно себе представить лечение сердечной недостаточности без диуретиков. Поэтому рекомендовано при остром приступе подагры отменить диуретики, назначить профилактическое (аллопуринолом) лечение, на фоне которого возможно применение диуретиков с более мягким метаболическим профилем.
Таким образом, при гиперурикемии диуретики абсолютно не противопоказаны. Их можно, если нет другого выхода, использовать с предосторожностью (контроль уровня мочевой кислоты). При подагре (клинически выраженное, симптомное заболевание), как правило, диуретики противопоказаны. При невозможности их отменить (например, при симптомной сердечной недостаточности, при резистентной к лечению без диуретиков АГ) предпочтение следует отдавать низким дозам диуретиков с наилучшим метаболическим профилем на фоне эффективной профилактической терапии.
49%
Заключение
Несмотря на множественные попытки продемонстрировать отрицательные стороны диуретиков и тем самым уменьшить их значимость, они не только не вышли из употребления, но и играют многогранную роль в лечении АГ. Достаточно большая субпопуляция пациентов с АГ (изолированная систолическая АГ, АГ у афроамери-канцев) требует назначения диуретиков в качестве начального антигипертензивного препарата. Комбинация тиазидных и калийсберегающих диуретиков может быть высокоэффективной, оптимальной для некоторой категории пациентов терапией, которая должна более часто использоваться для лечения АГ. Возможно, что тиазидо-подобные диуретики являются более предпочтительными для длительной антигипертензивной терапии, чем тиазидные. Однако необходимы дальнейшие рандомизированные исследования, которые это подтвердили бы. Выбор диуретика необходимо осуществлять с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Список литературы
1. Grimm R.H. Jr, Grandits G.A., Cutler J.A et al. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drugtreatment in the Treatment of Mild Hypertension Study // Arch. Intern. Med. — 1997. — Vol. 15. — P. 638-648.
2. Cushman W.C, Khatri I., Materson B.J. et al. Treatment of hypertension in the elderly. III. Response of isolated systolic hypertension to various doses of hydrochlorothiazide: results of a Department ofVeterans Affairs cooperative study //Arch. Intern. Med. — 1991. — Vol. 151. — P. 1954-60.
3. Carter B.L., Einhorn P. T, Brands M. et al. Thiazide-induced dysglycemia: call for research from a working group from the National Heart, Lung, and Blood Institute//Hypertension. — 2008. — Vol. 52. — P. 30-36.
4. Franse L.V., Pahor M., Di Bari M., Somes G.W., Cushman W.C, Applegate W.B. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program//Hypertension. — 2000. — Vol. 35. — P. 1025-1030.
5. Ram C.V., Garrett B.N., Kaplan N.M. Moderate sodium restriction and various diuretics in the treatment of hypertension//Arch. Intern. Med. — 1981. — Vol. 141. — P. 1015-1019.
6. Turnbull F, Neal B, Algert C. et al. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165. — P. 1410-1419.
7. Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J.A. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension // JAMA. — 1996. — Vol. 276. — P. 1886-1892.
8. Kostis J.B., Wilson A.C., Freudenberger R.S., Cosgrove N.M., Pressel S.L., Davis B.R. Long-term effect ofdiuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes//Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 95. — P. 29-35.
9. Samuelsson O., Pennert K, Andersson O., Berglund G, Hedner T., Persson B., Wedel H, Wilhelmsen L. Diabetes mellitus and raised serum triglyceride concentration in treated hypertension — are they ofprognostic significance?// Brit. Med. J. — 1996. — Vol. 313. — P. 660-663.
10. Verdecchia P., Reboldi G, Angeli F, Borgioni C, Gattobi-gio R, Filippucci L, Norgiolini S, Bracco C, Porcellati C. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 963-969.
11. Zillich A.J., Garg J., Basu S, Bakris G.L., Carter B.L. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review//Hypertension. — 2006. — Vol. 48. — P. 219-224.
12. Shafi T, Appel L.J, MillerE.R. III, Klag M.J, Parekh R.S. Changes in serum potassium mediate thiazide-induced diabetes // Hypertension. — 2008. — Vol. 52. — P. 1022-1029.
13. Jamerson K, Weber M.A., Bakris G.L. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in highrisk patients // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 2417-2428.
14. Gress T.W, Nieto F.J, Shahar E, Wofford M.R., Branca-ti F.L. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus: Atherosclerosis Risk in Communities Study // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 905-912.
15. Savage P.J., Pressel S.L., Curb J.D. et al. Influence of long-term, low-dose, diuret-ic-based, antihypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension: the Systolic Hyper-tension in the Elderly Program//Arch. Intern. Med. — 1998. — Vol. 158. — P. 741-751.
16. Carter B.L., Ernst M.E., Cohen J.D. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 4-9.
17. Elliott W.J., Grimm R.H. Jr. Using diuretics in practice — one opinion // J. Clin. Hypertens. (Greenwich.) — 2008. — Vol. 10. — P. 856-862.
18. Management of hypertension: summary of NICE guidance // BMJ. — 2011. — Vol. 343. — P. 4891.
19. Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angitensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly//N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 583-589.
20. Jackson E.K. Diuretics / Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. // Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. — New York:McGraw-Hill, 2006. — P. 737-770.
21. Bowlus W.E., Langford H.G. A comparison of the antihypertensive effect of chlorthalidone and hydrochlorothiazide// Clin. Pharmacol. Ther. — 1964. — Vol. 5. — P. 708-711.
22. Finnerty F.A. Jr. A double-blind study of chlorthalidone and hydrochlorothiazide in an outpatient population of moderate hyper-tensives//Angiology. — 1976. — Vol. 27. — P. 738-744.
23. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J. et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure // Hypertension. — 2006. — Vol. 47. — P. 352-358.
24. Grossman E., Sharabi Y., Messerli F.H. Thiazide-induced hyponatremia is predictable//Am. J. Med. — 2012. — Vol. 125(8). — P. 9.
25. Engberink R., Frenkel W., van den Bogaard B. et al. Effects of Thiazide-Type and Thiazide-Like Diuretics on Cardiovascular Events and Mortality Systematic Review and Meta-Analysis // Hypertension. — 2015. — Vol. 65. — P. 1033-1040.
26. Siscovick D., Raghunathan T., Psaty B. et al. Diuretic Therapy for Hypertension and the Risk of Primary Cardiac Arrest // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — P. 1852-1857.
27. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Mortality After 101/2 Years for Hypertensive Participants in the Multiple
Risk Factor Intervention Trial// Circulation. — 1990. — Vol. 82. — P. 1616-1628.
28. Dorsh M, Gillespie B, Erikson S. et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with Hydrochlorthiazide: a retrospective cohort analysis // Hypertension. — 2011. — Vol. 57. — P. 689-694.
29. Madkour H, Gadallah M, Riveline B. et al. Indapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension // Am. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 77. — P. 23-25B.
30. Leonetti G, Rappelli A., Salvetti A., Scapellato L. Long-term effects of indapamide: final re-sults of a two-year Italianmulti-center study in systemic hypertension // Am. J. Cardiol. — 1990. — Vol. 65. — P. 67H-71H.
31. Stears A.J., Woods S.H., Watts M.M. et al. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension //Hypertens. — 2012. — Vol. 59. — P. 934-942.
32. Mancia G, Seravalle G, Grassi G. Tolerability and treatment compliance with angiotensin II receptor antagonists //Am. J. Hypertens. — 2003. — Vol. 16. — P. 1066-1073.
33. Kronish I., Woodward M, Sergie Z. et al. Meta-Analysis Impact of Drug Class on Adherence to Antihypertensives Circulation. — 2011. — Vol. 123. — P. 1611-1621.
34. Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. Meta-analysis of health outcomes of chlorthalidone-based vs nonchlorthali-done-based low-dose diuretic therapie// JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 43-44.
35. Dahlof B, Devereux R., de-Faire U, Fyhrquist F, Hedner T., Ibsen H. et al. The Losartan Intervention for Endpoint reduction (LIFE) in Hypertension study: rationale, design, and methods // Am. J. Hypertens. — 1999. — Vol. 10. — P. 705-713.
36. Julius S., Kjeldsen S, Brunner H. et al. VALUE Trial: Long-Term Blood Pressure Trends in 13,449 Patients With Hypertension and High Cardiovascular Risk // Am. J. Hypertens. — 2003. — Vol. 16. — P. 544-548.
37. Knauf H, Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in combination in chronic renal failure// J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1995. — Vol. 26. — P. 394-400.
38. Dussol B., Moussi-Frances J., Morange S., Somma-Delpe-ro C., Mundler O, Berland Y. A randomized trial of furosemide vs hy-
Радченко Г.Д.
ДУ «ННЦ «1нститут кардюлог'И iменi академика М.Д. Стражеска» НАМН Украни, м. Кит, Укра'на
^УРЕТИКИ В ЛкУВАНЫ АРТЕРiАЛЬНОT ППЕРТЕНЗП: ЧИ ТАЮ ВОНИ ПОГАН i ЧИ ВО ОДНАКОВi?
Частина 2
Резюме. Дана стаття е другою частиною огляду даних лгге-ратури щодо застосування дiуретикiв у лшуванш артерiальноl ппертензи. Оцшюються побiчнi дц дiуретикiв та можливосп запобтання 1м i корекцй. Проводиться порiвняння ефек-тивносп рiзних дiуретикiв у запобтанш кардюваскулярним под1ям. Звертаеться увага на правила вибору i корекцй дiуре-тично1 терапи виходячи з особливостей пащента.
Ключов1 слова: артерiальна ппертенз1я, дiуретики, побiчнi ефекти, вщмшносп дiуретикiв, правила вибору.
drochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension //Nephrol. Dial. Transplant. — 2005. — Vol. 20. — P 349-353.
39. Sica D.A., Moser M. Diuretic therapy in cardiovascular disease / Black H.R., Elliott W.J. // Hypertension: a companion to Braunwald's heart disease. — Philadelphia: W.B. Saunders, 2007.
40. Paton R.R., Kane R.E. Long-term diuretic therapy with meto-lazone of renal failure and the nephrotic syndrome// J. Clin. Pharmacol. — 1977. — Vol. 17. — P. 243-251.
41. Ellison D.H. Diuretic resistance: physiology and therapeutics // Semin. Nephrol. — 1999.
42. Patel A, ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial//Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 829-840.
43. Zoungas S, Chalmers J., Neal B. et al. Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes//N. Engl. J. Med. — 2014. — Vol. 371. — P. 1392-1406.
44. Khan A.M. Effect of diuretics on the renal handling of urate// Semin. Nephrol. — 1998. — Vol. 8. — P. 305-314.
45. Janssens H.J.E.M., van de Lisdonk E.H., Janssens M, van den Hoogen H.J.M., Verbeek A.L.M. Gout, not induced by diuretics? A case-control study from primary care // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65(8). — P. 1080-1083.
46. Waller P.C., Ramsay L.E. Predicting acute gout in diuretic-treated hypertensive patients // J. Hum. Hypertens. — 1989. — Vol. 3(6). — P. 457-461.
47. Hopkinson N, Doherty M. In patients with chronic cardiac failure who have diuretic induced gout, are certain diuretics less prone at causing problems?// Br. J. Rheumatol. — 1991. — Vol. 30(3). — P. 225.
48. Coca A. Long-term blood pressure control and metabolic disorders induced by torasemide in hypertension // Amer. J. Hyper-tens. — 2001. — Vol. 14. — P. 116A.
49. http://www.vidal.kz/poisk_preparatov/britomar.htm
50. Inaba M, Noguchi Y, Yamamoto T. et al. Effects of a low dose of indapamide, a diuretic, given daily or every-other-day on blood pressure and metabolic parameters // Hypertens. Res. — 2004. — Vol. 27. — P. 141-145.
Получено 13.04.16 ■
Radchenko H.D.
State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
DIURETICS IN THE TREATMENT OF HYPERTENSION: ARE THEY SO BAD AND ARE ALL OF THEM EQUAL?
Port 2
Summary. This paper is the second part of literature review on the application of diuretics in the treatment of arterial hypertension. There were evaluated the adverse effects of diuretics and possibilities of their prevention and correction. A comparison of the effectiveness of different diuretics in preventing cardiovascular events has been performed. Attention is drawn to the rules of selection and correction of diuretic therapy based on the patient's characteristics.
Key words: arterial hypertension, diuretics, adverse effects, differences between diuretics, rules of selection.
