CC BY
612
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2007 Вып. 3.
ФАРМАКОЛОГИЯ
УДК 615.322 И.Н. Зилфикаров
ДИТЕРПЕНЫ И ПОЛИФЕНОЛЫ ШАЛФЕЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО: ПЕРСПЕКТИВЫ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Шалфей лекарственный (Salvia officinalis L., сем. Lamiaceae) имеет очень долгую историю эффективного применения в качестве средства для приема внутрь в виде отваров при заболеваниях преимущественно пищеварительной системы.
В официальной медицине шалфей известен прежде всего своими противовоспалительными и противомикробными свойствами, которые делают эффективными полоскания полости рта, горла для лечения воспалений, язв и т. д. Кроме того, он обладает вяжущим, желчегонным, антиспастическим, вазодилатирующим, стимулирующим и тонизирующим свойствами. Шалфей также используется при лечении избыточной лактации, обильного ночного потоотделения, чрезмерного слюнотечения (как при болезни Паркинсона), профузного потоотделения (как при туберкулезе), при женском бесплодии и проблемах в менопаузу [1-3]. Ответственными за фармакологическое действие шалфея традиционно считаются вещества, входящие в состав эфирного масла, а именно, моно- и сесквитерпены, сложные эфиры, ароматические соединения.
Вместе с тем в настоящее время значительный интерес у исследователей вызывают соединения дитерпеновой и полифенольной природы. Дитерпены шалфея представлены соединениями абиетановой структуры, состоящей из трех конденсированных колец, одно из которых является ароматическим, и относятся к производным карнозоловой кислоты. Установлено, например, что антиоксидантный эффект экстракта шалфея в составе пищевых продуктов, содержащих жиры и витамины, связан прежде всего с карнозоловой кислотой и ее производными. Карнозоловая кислота является наиболее активной, но она неустойчива и может превращаться в гамма-лактон карнозол, который, в свою очередь, преобразуется в дегидрокарнозоловую кислоту, кетокарнозоловую кислоту, кетокарнозол, розманол и др., обладающие меньшей активностью (рис. 1) [4-6].
© И.Н. Зилфикаров, 2007
Дитерпеновые соединения В 1959 г. из листьев шалфея лекарственного Н.А. Дербенцевой с соавт. была выделена антимикробная субстанция сальвин [7]. При изучении химического состава
антибиотика были установлены два основных носителя антимикробной активности. Одно вещество идентифицировано как карнозоловая кислота (названная также сальви- ном), второе - монометиловый эфир карнозоловой кислоты [7, 8]. Сальвин применяется в клинической практике в стоматологии в виде 1 %-ного спиртового раствора, из которого готовят растворы для полосканий [9]. При лечении сальвином было отмечено, что он обладает не только антимикробными, но и противовоспалительными свойствами, а также способностью стимулировать заживление тканей [1].
Исследования по изучению стабильности карнозоловой кислоты, проведенные в работах [10-12], позволили установить компоненты, которые образуются в метанольном растворе карнозоловой кислоты в процессе хранения с доступом воздуха при дневном свете. Было обнаружено, что карнозоловая кислота полностью окисляется на 15-е сутки. Среди продуктов ее окисления основным является карнозол. Кроме него были идентифицированы дегидрокарнозоловая кислота и кетокарбоновая кислота. Им также сопутствуют диметиловый эфир кетокарбоновой кислоты и кетокарнозол, названный также галдозолом. Карнозоловая кислота в настоящее время активно изучается с целью разработки новых лекарственных препаратов. Большая роль в исследованиях отводится и карнозолу, который имеет те же свойства, немного уступая по активности, но заметно стабильнее и транспор-табельнее. В исследованиях дитерпенов шалфея и розмарина значительное место принадлежит установлению механизмов их фармакологического действия (антиоксидантного, противовоспалительного, противоопухолевого и др.). Например, изучение противовоспалительной активности выявило наличие у карнозоловой кислоты способности ингибировать высокопродуктивную NO-синтазу активированных макрофагов.
NO (азота (I) оксид) - короткоживущая молекула, продуцируемая из L-аргинина в реакции с каталитическим участием NO-синтазы. NO - медиатор разнообразных функций, влияет на многие клетки организма через взаимодействие с разными молекулярными мишенями; имеет много биологических функций, включая вазодилатацию, нейротрансмиссию, тканевой гомеостаз, репарацию раны, устранение воспаления и цитотоксичности. В норме выработка азота (I) оксида происходит в небольших количествах и на короткие периоды. Однако индуцирование NO-синтазы цитокинами (например интерферонами альфа-, бета- и гамма-) или интерлейкинами (1-альфа- и 1-бета-) приводит к сверхпродукции NO и его производных, таких как пероксинитрит и азота (IV) оксид, что является мутагенным фактором, может спровоцировать септический шок и различные аутоиммунные сдвиги. Кроме того, производные азота (I) оксида, так называемые реактивные формы азота (reactive nitrogen species (RNS)), увеличивают оксидативный стресс в организме, а также сами могут быть канцерогенами, повреждая мембраны, ДНК, нарушая клеточный гомеостаз и функции генного аппарата. RNS считаются главными биодетерминантами в патогенезе и канцерогенезе. Следовательно, ингибирование высокой продукции NO может быть полезной стратегией устранения NO-обусловленных сдвигов. Сообщается, что антиоксиданты, такие как L-эпигаллокатехин-В-галлат и природные флавоноиды, производные апигенина и кемпферола, оказывают антиоксидантное и противовоспалительное действие именно через ингибирование выработки NO.
Результаты исследования свидетельствуют, что карнозоловая кислота и карнозол могут проявлять защитное действие против эндотоксин-индуцированного воспаления через блокировку нуклеарного фактора B, участвующего в индуцировании NO-синтазы [13]. Большое внимание уделяется способности карнозоловой кислоты блокировать
свободно-радикальные процессы, которые, как известно, оказывают повреждающее действие на структуру и проницаемость мембран, играют главную роль в окислении липидов в канцерогенезе и патогенезе ряда трудноизлечимых хронических заболеваний.
Антиоксидантные свойства карнозоловой кислоты, протестированные на метил- линолеате при 37 °С, сравнимы с таковыми синтетических субстанций - изопропилпи-рокатехола и бутилата гидрокситолуена в эквимолярных концентрациях. Установлено, что антиоксидантная активность карнозоловой кислоты и карнозола выше, чем у таких стабилизаторов, как бутилгидроксианизоль (в 2-4 раза), полифенолы чая (примерно в 2 раза), токоферолы и аскорбиновая кислота [14, 15]. Ингибирование окисления с участием производных карнозоловой кислоты наблюдается для большинства изучавшихся липидов, а также для технических полимеров и резины. Например, в США запатентован состав жевательной резинки, в котором карнозол является натуральным антиоксидантом [16]. Карнозол выдерживает термообработку в составе жиров и сохраняет активность длительное время даже в нагретом до 240 °С растительном масле [17]. Оптимальная концентрация в составе липидов зависит от степени окисления консерванта и колеблется от 200 до 1000 мкг/г [17, 18]. Сравнение карнозоловой кислоты с ранее изученными соединениями показало, что антиоксидантный эффект является следствием наличия пиро- катехоловой структуры ароматического ядра с изопропиловой группой в орто-положении [19]. Карнозоловая кислота в диссоциированной форме особенно активна в отношении свободных радикалов. Наиболее сильно это проявляется в слабощелочной водной среде, где она, растворяясь, сначала образует соль, затем окисляется с образованием карнозола, дегидрокарнозоловой кислоты, кетокарнозола, розмаридифенола, розмарихинона и др. [19, 20]. Окисление производных карнозоловой кислоты происходит по следующей схеме:
Далее процесс окисления может происходить с участием сначала одного, затем другого фенольного гидроксила с образованием хинона:
Особенностью карнозоловой кислоты как антиоксиданта является то, что все промежуточные формы в процессе ее трансформации сохраняют способность связывать свободные радикалы [12]. Это является предпосылкой создания новых препаратов антиок- сидантного и противовоспалительного действия или ее сочетания с другими носителями фармакологической активности, с которыми возможен синергизм или для снижения побочных действий. Например, способность карнозоловой кислоты стабилизировать мембрану была обнаружена при изучении производных витамина D, которые применяются в терапии миелоидной лейкемии и других форм рака крови. Свойства, присущие карнозоловой кислоте, позволили значительно снизить концентрацию производных эргокальциферола, уменьшив тем самым побочные кальцемические эффекты.
Дифференцированная терапия рака остается только частично достигнутой целью. Препараты, которые в настоящее время активно исследуются, включают в себя производные витамина D, смоделированные в его физиологически активной гормональной форме - 1-a, 25-дигидроксивитамин D3 (1-a, 25-D3), но кальцемические эффекты этих соединений ограничивают их применение в клинике. Воздействие на клетку высокой концентрации 1-a, 25-D3 (100 нмоль) приводит к заметному повышению внутриклеточной концентрации кальция. Метод, который может устранить эту проблему, -комбинация 1-a, 25-D3 или его производных с другими агентами, увеличивающими антинеопластические эффекты низкой, нетоксичной концентрации соединений эргокальциферола. Важным для возможного клинического использования является то, что потенцирующее действие карнозоловой кислоты на дифференциацию, вызываемую низкой концентрацией 1-a, 25-D3 (1 нмоль), не сопровождается повышением внутриклеточной концентрации кальция [21].
В моделях с использованием человеческих клеток крови было установлено, что комбинация карнозоловой кислоты (10 ммоль) и низких концентраций 1-a, 25-D3 (1 нмоль) приводила к расширенному антиоксидантному эффекту, который коррелировал с потенци- ированием моноцитной дифференциации. Эти сведения свидетельствуют, что в дифференциальной терапии миелоидной лейкемии карнозоловая кислота может служить важным фактором повышения эффективности и снижения побочных эффектов химиотерапевти-ческих препаратов [22]. Карнозоловая кислота и карнозол способны также самостоятельно ингибировать рост опухолевых клеток. На моделях с использованием мышей было установлено, что употребление внутрь с пищей 0,1 % карнозола уменьшало рост кишечной опухоли на 46 %. Зарегистрированная эффективная доза, установленная для производных карнозоловой кислоты на культуре опухолевых клеток, - от 1 до 10 мг в 1 мл питательной среды [23]. На модели острого токсического гепатита, вызванного четыреххлористым углеродом у крыс, изучалась способность карнозола предотвращать разрушительные процессы в печени. Для этого животным однократно вводили четыреххлористый углерод перорально в дозе 4 г на 1 кг массы тела. Исследуемой группе следом однократно внутрибрюшинно вводился карнозол в дозе 5 мг/кг. Через 24 ч анализировались основные биохимические параметры, характеризующие работу печени, а также состояние паренхимы и гепатоцитов. В результате было установлено, что карнозол нормализовал уровни плазменного билирубина, уменьшил на 69 % содержание в печени малонилдиальдегида, на 50 % уменьшил активность аланиламинотрансферазы в плазме, частично препятствовал падению уровня гликогена в печени и искажению печеночной паренхимы. Возможным механизмом действия карнозола признано предотвращение перекисного окисления липидов свободными радикалами, индуцируемыми CCl4, и сохранение целостности гепатоцитов [24, 25].
В целях поиска новых эффективных ингибиторов протеазы вируса ВИЧ-1 изучались карнозоловая кислота, карнозол, розманол и их полусинтетические производные 7-О-метилрозманол, 7-О-этилрозманол и 11,12-0, О -диметилкарнозол. Наиболее выраженный ингибирующий эффект показала карнозоловая кислота (ингибирующая концентрация IC90 = 0,08 мкг/мл). Активность карнозоловой кислоты против вирусной репликации ВИЧ-1 оценена в пределах 0,32 мкг/мл [26]. В работе [27] исследовался ингибирующий эффект производных карнозоловой кислоты в отношении панкреатической липазы, которая участвует в усвоении липидов. В эксперименте на мышах, напоенных оливковым маслом (500 и 1000 мг/кг перорально), было установлено значимое ингибирование повышения уровня триглицеридов в сыворотке под действием метанольного экстракта шалфея по сравнению с контролем (50 %-ингибирующий титр (ИТ50) равен 94 мг/мл).
Биологический скрининг активной фракции позволил выделить несколько активных ингредиентов, среди которых кроме карнозоловой кислоты и карнозола обнаружены ройлеаноновая кислота, 7-метоксирозманол и тритерпен олеаноловая кислота. Среди этих веществ наибольший ингибирующий эффект в отношении панкреатической липазы имели карнозоловая кислота и карнозол (ИТ50 - 12 мг/мл (36 ммоль) и 4,4 мг/мл (13 ммоль) соответственно). Повышению триглицеридов в крови в значительно большей степени препятствовала карнозоловая кислота в дозах 5-20 мг/кг (перорально). Кроме того, карнозоловая кислота (в дозе 20 мг/кг в день, перорально) препятствовала приросту массы тела и подкожного жира при кормлении мышей высоколипидной диетой в течение 14 дней.
Кроме описанных свойств у производных карнозоловой кислоты была выявлена способность ингибировать транспорт хлоридов в мембранах мозговых рецепторов. Уста -новлено, что этанольные экстракты из листьев шалфея лекарственного ингибируют прикрепление [35Б]-трет-бутилциклофосфатионата ([35S] TBPS) с мозговыми мембранами крысы. Эта лиганда участвует в транспорте хлоридов в комплексе GABA-бензодиазепино- вые рецепторы мозговой ткани. Соединения, имеющие ингибирующую активность, были определены как дитерпены карнозоловая кислота и карнозол (в дозах IC50 =33+/-3 мкм и 57 +/-4 мкм соответственно). Эксперименты с соединением [35S] TBPS показали, что карнозоловая кислота уменьшает степень его прикрепления к мембране [28].
Существуют различные способы получения карнозоловой кислоты. Один из них основан на экстракции из листьев шалфея лекарственного ацетоном с последующим осаждением в присутствии воды при рН 7-10 и отделением примесей от карнозоловой кислоты [29]; другой - на экстракции листьев 40-75 %-ными растворами низших спиртов в присутствии водорастворимых кислот - фосфорной, хлористоводородной, лимонной, аскорбиновой и др., при этом выделение карнозоловой кислоты проводят из липофильной фракции [30]. Технология препарата сальвин заключается в экстрагировании листьев шалфея ацетоном с последующей очисткой упаренного извлечения до целевого продукта. Оценка качества сальвина проводится по величине антимикробного титра, который в отношении золотистого стафилококка должен быть не ниже 40 мкг/мл [31].
Дитерпеновые соединения хиноновой структуры, производные ройлеанона, составляют основу препарата донельвин [32]. Донельвин - уникальная разработка специалистов Всесоюзного НИИ лекарственных растений (ВИЛР - ныне ВИЛАР) - продукт переработки корней шалфея лекарственного (образующихся при обновлении плантаций) или корней дикорастущего шалфея дубравного (Salvia nemorosa) [33]. Основными действующими веществами донелвина являются ацетоксиройлеанон и оксиройлеанон, в незначительном количестве может присутствовать ройлеанон [34] (рис. 2).
Ацетоксиройлеанон
CuIIJ0Os,M.m.-374
Оксиройлеанон СШИ„0(1 М. м. - 332
он с >1 [
Ройлеанон
СшИ„0„ М. м. -316
Рис. 2. Строение дитерпеновых хинонов субстанции донельвина
Донелвин является природным антибиотиком в отношении грамположительной патогенной микрофлоры в концентрации от 4 до 35 мкг/мл. На его основе предложены лекарственные формы для наружного и местного применения - мази (0,5 и 1 %-ная), спиртовой и масляный растворы (0,1 и 0,25 %-ный). Препараты рекомендуются при заболеваниях кожи и слизистых оболочек, вызванных грамположительными бактериями и другой чувствительной к нему микрофлорой: при гнойных хирургических (обработка микротравм, абсцессы, флегмоны, фурункулы, инфицированные раны, трофические язвы, пролежни и др.), дерматологических (экземы, пиодермии и пр.), стоматологических (гингивиты, альбиолярная пиоррея и т. д.), отоларингологических (ангины, фарингиты, ларингиты, риниты, отиты и др.) и гинекологических (кольпиты, эрозии и т. д.) заболеваниях.
Олигомеры кофейной кислоты
Надземные части шалфея содержат большое разнообразие производных кофейной кислоты (гликозидов, олигомеров и др.), к числу которых относится, например, розмариновая кислота. Розмариновая кислота (Rosemarinic acid) - сложный эфир кофейной и 3,4-дигидроксифенилмолочной кислоты (или Р-гидрокси-a, Р-дигидрокофейной кислоты). Кроме шалфея обнаружена в листьях розмарина лекарственного (Rosemarinus officinalis L.), в подсем. Nepetoideae сем. Lamiaceae и у некоторых представителей сем. Boraginaceae. Она обладает рядом интересных фармакологических свойств, присущих шалфею и розмарину, кроме антибактериального, противовоспалительного и антиоксидантного, это, например, противовирусное.
Биосинтез розмариновой кислоты начинается с аминокислот L-фенилаланина и L-тирозина. Все восемь ферментов, включенных в биосинтез, известны и охарактеризованы, изолированы их гены в составе клеточного ДНК, поэтому в настоящее время предложено биотехнологическое производство розмариновой кислоты из культур клеток шалфея, способных накапливать ее в количествах, значительно больших, чем сами растения (более 36 %) [35]. Розмариновой кислоте, как правило, сопутствуют родственные ей шалфейная кислота (Sagerinic acid), сальвианоловая кислота (Salvianolic acid) и их производные (рис. 3).
В работе [36] исследовался антиоксидантный потенциал олигомеров кофейной кислоты с учетом их исходного строения, структуры промежуточных и конечных форм, образующихся в ходе радикальной «атаки». Исследования включали в себя теоретические расчеты, кинетическое моделирование и экспериментальные методы: импульс-радиолиз, ЭПР-спектроскопию, ВЭЖХ-анализ и др. В окислительно-восстановительных реакциях, которые моделировались с участием супероксидного аниона, было выявлено очень сложное поведение исследуемых молекул, связанное, по мнению авторов, с наличием фенок- сигрупп в орто-положении. Авторами установлено, что инактивация радикальных частиц,
Рис. 3. Олигомеры кофейной кислоты в составе полифенольной фракции листьев шалфея лекарственного.
в которой наибольшая роль принадлежит фенольным С3- и С4-гидроксигруппам (или О3- и О4-феноксилам), происходит по схеме, представленной ниже:
Радикал-утилизирующий процесс с участием кофейной кислоты и ее олигомерных производных протекает в две стадии. Сначала на первой стадии «атака» супероксидного радикала приводит к формированию О3- и О4-семихинонов, структур очень неустойчивых и быстро взаимодействующих друг с другом с образованием на второй стадии исходной
(«родительской») молекулы и соответствующего хинона. Предполагается, что реализация данного механизма, а также участие бокового винилового радикала приводит к ди-, олиго-и полимеризации производных кофейной и дигидрокофейной кислот с образованием большого разнообразия полифенольных соединений, которые определяют фармакологические свойства листьев шалфея.
Степень биологической активности фитопрепаратов, как известно, во многом зависит от технологии их производства. Можно с уверенностью утверждать, что в проявлении высокой антиоксидантной и противовоспалительной активности нативных экстрактов, не подвергшихся термообработке и воздействию процессов разделения и очистки, участвует весь комплекс биологически активных веществ листьев шалфея, включая олиго- и полимерные производные катехина, конденсированные дубильные вещества, флавоноиды, органические кислоты, фитостерины, филлохиноны, ненасыщенные жирные кислоты и др. Тем не менее наибольший интерес в развитии медицинского применения шалфея лекарственного в настоящее время вызывают производные кофейной и карнозоловой кислот.
Summary
Zilfikarov I. N. Diterpenic and polyphenolic compounds of medicinal sage: prospects of medical usage (review of literature).
The variety of biological characteristics of medicinal sage is largely connected with the rich contents of polyphenolic compounds in it. Oligomers of coffee acid and diterpens, derivatives of carnosic acid are distinguished among them. Some results of the study of the chemical composition, construction, pharmacological characteristics and mechanisms of medicinal sage polyphenols effect with the aim of developing new medicines on their base are presented. Key words: medicinal sage, Salvia officinalis, diterpens, polyphenols, carnosic acid, coffee acid, pharmacology.
Литература
1. Айзенман Б. Е., Смирнов В. В., Бондаренко А С. Фитонциды и антибиотики высших растений. Киев, 1984. 280 с.
2. Губанов И. А. Лекарственные растения: Справочник. М., 1993. 272 с.
3. Казаринова Н. В., Ткаченко К. Г. Лекарственные растения в лечении разных форм туберкулеза // Растит. ресурсы. 2000. Т. 36. № 1. С. 92-106.
4. Brieskorn C. H., Doemling H. J. Carnosic acid as an antioxidant in rosemary- and sage-leaves // Z. Lebensmit. 1969. Vol. 141. N 1. P. 10-16.
5. Wellwood C. R, Cole R A. Relevance of carnosic acid concentrations to the selection of rosemary, Rosmarinus officinalis (L.), accessions for optimization of antioxidant yield // J. Agr. Food. 2004. Vol. 52. N 20. P. 6101-6107.
6. Шиков А. Н., Макаров В. Г., Рыженков В. Е. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация, свойства. М., 2004. 263 с.
7. Дербенцева Н. А. Зелепуха С. И., ШвайгерМ. О. Анmumikробнi регоЬини з шавлп лжарсь^ // Микробиол. журн. 1959. № 6. С. 43-47.
8. Aizenman B. E., Derbentseva N. A., Zelepukha S. I. et al. Salvin - antibiotic prepared from garden sage // Mikrobiol. zh. 1982. Vol. 44. № 3. P. 69-72.
9.МашковскийМ. Д. Лекарственные средства: В 2 т. 13-е изд., перераб. и доп. М., 1993.
10. CuvelierM. E., Berset C., RichardH. Separation of major antioxidants in sage by high performance liquid chromatography // Sci. Aliment. 1994. Vol. 14. P. 811-815.
11. Cuvelier M. E., RichardH., Berset C. Antioxidative activity and phenolic composition of pilot-plant and commercial extracts of sage and rosemary // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1996. Vol. 73. P. 645-652.
12. Masuda T., Inaba Y., Takeda Y. Antioxidant mechanism of carnosic acid: structural identification of two oxidation products // J. Agr. Food. 2001. Vol. 49. N 11. P. 5560-5565.
13. Lo A.-H., Liang Y.-Ch, Lin-Shiau Sh.-Y. et al. Carnosol, an antioxidant in rosemary, suppresses inducible nitric oxide synthase through down-regulating nuclear factor-B in mouse macrophages // Carcinogenesis. 2002. Vol. 23. N 6. P. 983-991.
14. Santos-Gomes P. S., Fernandes-FerreiraM. Organ and seasondependent variation in the essential oil composition of Salvia officinalis L. cultivated at two different sites // J. Agr. Food. 2001. Vol. 49. N 6. P. 2908-2916.
15. OffordE.A., Gautier J.-Ch.,Avanti O. et al. Photoprotective potential of lycopene, p-carotene, vitamin E, vitamin C and carnosic acid in UVA-irradiated human skin fibroblasts // Free Radical Biol. and Med. 2002. Vol. 32. N 12. P. 1293-1303.
16. Hill V. A., FordB. A. Chewing gum base stabilized with carnosic acid. US Patent 491718. 2000.
17. Bailey D. T., Richheimer S. L., Bank V. R. et al. High purity carnosic acid from rosemary and sage extracts by Ph - controlled precipitation. US Patent 5859293. 2000.
18. Hirotsugu K. Carnosol- and/or carnosic acid-containing deterioration inhibitor for functional processing fats and oils and fats and oils containing the same. Japan patent 2003055686. 2003.
19. Masuda T., Inaba Y., Maekawa T. et al. Recovery mechanism of the antioxidant activity from carnosic acid quinone, an oxidized sage and rosemary antioxidant // J. Agr. Food. 2002. Vol. 50. N 21. P. 5863-5869.
20. LuxenburgerA. The synthesis of carnosol derivatives // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. N 18. P. 3297-3305.
21. Danilenko M., Wang Q., WangX. et al. Carnosic а^ рotentiates the аntioxidant and рrodifferentiation cffects of 1-a, 25-dihydroxyvitamin D3 in leukemia cells but does not promote elevation of basal levels of intracellular calcium // Cancer Res. 2003. № 63. P. 1325-1332.
22. Steiner M., Priel I., Giat J. et al. Carnosic acid inhibits proliferation and augments differentiation of human leukemic cells induced by 1,25-dihydroxyvitamin D3 and retinoic acid // Nutr. Cancer. 2001. Vol. 41. N 1-2. P. 135-144.
23. Moran A. E., Carothers A. M., WeyantM. J. et al. Carnosol inhibits beta-catenin tyrosine phosphorylation and prevents adenoma formation in the C57BL/6J/Min/+ (Min/+) mouse // Cancer Res. 2005. Vol. 65. N 3. P. 1097-1104.
24. Sotelo-Felix J. I., Martinez-Fong D., Muriel P. Protective effect of carnosol on CCl4-induced acute liver damage in rats // Eur. J. Gastroenterol. and Hepatol. 2002. Vol. 14. N 9. P. 1001-1006.
25. Sotelo-FelixJ. I.,Martinez-Fong D.,Muriel P. etal. Evaluation ofthe effectiveness ofRosmarinus officinalis (Lamiaceae) in thealleviation of carbon tetrachloride-induced acute hepatotoxicity in the rat // J. Ethnopharmacol. 2002. Vol. 81. N 2. P. 145154.
26. Paris A., Strukelj B., Renko M. et al. Inhibitory effect of carnosic acid on HIV-1 protease in cell-free assays // J. Nat. Prod. 1993. Vol. 56. N 8. P. 1426-1430.
27. Ninomiya K., Matsuda H., Shimoda H. et al. Carnosic acid, a new class of lipid absorption inhibitor from sage // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. N 8. P. 1943-1946.
28. Rutherford D.M., Nielsen M. P., Hansen S. K. et al. Isolation and identification from Salvia officinalis of two diterpenes whiche inhibut t-butylbicyclophosphoro [35S] thionate bindung to chloride channel of rat cerebrocortical membranes in vitro // Neurosci. Lett. 1992. Vol. 135. N 2. P. 224-226.
29. Bailey D. T., Richheimer S. L., Bank V. R. et al. High purity carnosic acid from rosemary and sage extracts by Ph - controlled precipitation. US patent 892046. 2000.
30. Ben-Yosef G., Garbar A. A novel process to produce stabilized carnosic acid in high concentration. Australian patent 199723059. 2000.
31. Дербенцева Н. А., Зелепуха С. И., Павленко Л. В. Определение концентрации сальвина в лечебных растворах при помощи УФ спектров // Микробиол. журн. 1978. № 4. С. 497-499.
32. Асанов Э. Б., Гаевский А. В., Тареева Н. В. и др. Спектрофотометрический метод анализа суммы ройлеанонов в масляном экстракте корней шалфея лекарственного // Химия природн. соед. 1994. № 2. С. 32-33.
33. Вичканова С. А. Антимикробная активность экстрактов из корней растений рода SalviaL. // Растит. ресурсы. 1974. Т. 10. Вып. 3. С. 389-394.
34. Masterova I., Misicova E., Sirotkova L. et al. Royleanony v koreni Salvia officinalis L. domacej proveniencie a ich antimicrobna aktivita // Ceska. Slov. Farm. 1996. Vol. 45. N 5. P. 242-245.
35. SchwarzK., Ternes W. Antioxidative constituents of Rosmarinus officinalis and Salvia officinalis L. Determination of phenolic diterpenes with antioxidative activity amongst tocochromanols using HPLC // Z. Lebensmit. 1992. Vol. 195. N 2. P. 95-98.
36. Wolf-Bors Ch. M., StettmaierK., Lu Y., FooL.Y. Antioxidant mechanisms of polyphenolic caffeic acid oligomers, constituents of Salvia officinalis // Biol. Res. 2004. Vol. 37. N 2. P. 1099-1104.
Статья принята к печати 21 марта 2007 г.
