CC BY
608
ЛЕКЦИИ fïT
Дистонические синдромы: современная клинико-генетическая характеристика
Лихачев С.А., доктор медицинских наук, профессор, зав. неврологическим отделом РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск
Чернуха Т.Н., кандидат медицинских наук, зав. 2-м неврологическим отделением РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск
Likhachev S.A., Charnukha TN.
Republican Research Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk
Dystonical syndromes: contemporary clinical
and genetic characteristic
Резюме. Понимание этиопатогенеза мышечных дистоний претерпело изменения в течение последних двух десятилетий. В 1990 г. опубликовано первое сообщение о выявлении мутации, которую наименовали DYT1. На сегодняшний день описано 18 форм дистонии, нумерующихся DYT1-18. Наличие DYT19 и DYT20 как самостоятельных форм спорно. В научном обзоре представлены современные данные об идентифицированных генетических мутациях при мышечных дистониях, их наследовании, особенностях клинической картины. Рассмотрены основные нейродегенеративные заболевания, с которыми необходимо проводить дифференциальный диагноз в дебюте заболевания. Ключевые слова: мышечная дистония, клинические признаки, ДНК-диагностика, дистонические синдромы.
Summary. The understanding of aetiology and pathogenesis of dystonias has undergone modification during last two decades. The first report about revelation of mutation, which was called DYT 1, had appeared in 1990-th. There is description of 18 forms of dystonia, numbered DYT 1-18, nowadays. The presence of DYT 19 and DYT 20 as independent forms is arguable. Contemporary data of identified genetic mutation of dystonias, their inheritance, particular qualities of clinical picture are presented in the scientific review. Main neurodegenerative diseases are viewed, with which it is necessary to make differential diagnosis in the debut of sickness.
Keywords: dystonia, clinical features, DNK-diagnostics, dystonical syndromes.
Мышечная дистония (МД) является клиническим симптомом, характеризующимся нерегулярно и неритмично повторяющимися стереотипными изменениями мышечного тонуса в различных мышечных группах (чаще лица, шеи, конечностей), с развитием непроизвольных движений или фиксированных поз [1, 2]. На сегодняшний день насчитывается более 30 заболеваний, в клинической картине которых может встретиться дистонический синдром, большинство из них относится к редким заболеваниям нервной системы [3, 55].
Наличие таких видов гиперкинеза, как тремор или миоклония, не противоречит диагнозу МД [3, 20, 39]. Насильственные движения при дистонии могут затрагивать самые различные группы мышц, симптомы могут появляться только при специфическом виде деятельности, например при письме у пациентов с писчим спазмом, при разговоре у больных с ларингеальной дистонией [33, 41].
Диагноз МД прежде всего клинический. Многие исследователи данного заболевания отмечают основные клинические особенности, характерные для МД. Выраженность гиперкинеза возрастает при физической нагрузке, эмоциональном напряжении, уменьшается после отдыха. Типично использование пациентами корригирующих жестов, которые позволяют на время уменьшить выраженность дистонии. У 17-25% пациентов с МД в первые годы заболевания наблюдаются ремиссии [2, 6, 27]. Достаточно характерен феномен парадоксальных кинезий: смена локомоторного стереотипа уменьшает проявления болезни. Например, больной с дисфонией может петь [2, 23].
По этиологическому фактору выделяют [5, 44, 50]:
- первичную (идиопатическую) дис-тонию, при которой отсутствуют идентифицируемые экзогенные причины либо признаки других наследственных или
дегенеративных заболеваний; единственное проявление болезни - наличие симптомов МД;
- дистонию-плюс: сочетание дистонии с другими двигательными расстройствами, такими как миоклония или паркинсонизм, отличительным признаком данной группы является отсутствие нейроанато-мического субстрата болезни;
- пароксизмальную дистонию в виде коротких эпизодов с нормальным состоянием в промежутке;
- наследственно-дегенеративную ди-стонию, которая является одним из симптомов неврологического заболевания наследственно-дегенеративного характера;
- вторичную дистонию, являющуюся симптомом установленного неврологического заболевания и возникающую на фоне воздействия внешних причин.
Первичная МД диагностируется в 70-75% случаев, в остальных случаях МД является симптомом других неврологических заболеваний [3, 44].
Таблица | Клинико-генетическая характеристика идентифицированных мутаций при дистонических синдромах
Тип Форма дистонии Клиническая характеристика Тип наследования Хромосомный локус Ген Источник литературы
DYT 1 Ранняя генерализованная торсионная дистония - раннее начало; - генерализованная МД, могут встречаться случаи фокальных и сегментарных форм МД; - характерны семейные случаи заболевания АД 9q TOR1A [18, 28, 29, 42, 62]
DYT 2 Аутосомно-рецессивная торсионная дистония - раннее начало; - наличие генерализованных форм МД с преимущественным вовлечением краниоцервикальной мускулатуры АР Не установлен Не установлен [24, 30, 32, 38, 49, 74]
DYT 3 Х-сцепленная дистония паркинсонизм (синдром ШЬад) - начинается в 20-40 лет с симптомов ФФМД, позже присоединяется синдром паркинсонизма, не реагирует на препараты леводопы ХР Xq SVA (роль уточняется) [31, 53]
DYT 4 Цервикальная дистония, ларингеальная дисфония - раннее начало; - наличие сегментарных форм МД, ларингеальной дистонии АД Не установлен Не установлен [5, 44]
DYT 5 Дофа-чувствительная дистония (синдром Segawa) - начало в возрасте 4-8 лет; - женщины болеют чаще; - стойкий эффект малых доз препаратов леводопы АД АР 14q22.1-22.2 GCH1 [1, 9, 12, 64, 71]
DYT 6 Торсионная дистония смешанного типа с началом в юношеском возрасте - раннее и позднее начало; - преимущественное вовлечение мышц верхнего плечевого пояса, краниальной мускулатуры; - медленно прогрессирующее течение АД 8p21-q22 THAP1 [4, 5, 7, 19, 34, 37, 50, 63]
DYT 7 Фокальная мышечная дистония с началом во взрослом возрасте (цер-викальная, ларингеальная дистония, постуральный тремор) - позднее начало; - наличие фокальных и сегментарных форм МД; - наличие постурального тремора АД 18p D18S452 [40, 45]
DYT 8 Пароксизмальная неки-незиогенная дискинезия (пароксизмальный дисто-нический хореоатетоз) - пароксизмы дистонии, хореи, атетоза и дрожания; - гиперкинез возникает в покое; - начало приступа может быть спровоцировано приемом алкоголя или кофеина, в меньшей степени никотином, усталостью, эмоциями АД 2q35 PNKD1/ MR1 [40, 50]
DYT 9 Пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью - раннее начало; - краткосрочные пароксизмы хореоатетоза и дистонии; - начало приступа может быть спровоцировано физической нагрузкой, алкоголем, усталостью АД 1p21-p13.3 CSE [24, 50]
DYT 10 Пароксизмальный кине-зиогенный хореоатетоз - раннее начало; - краткосрочные пароксизмы хореоформных и дистонических движений в конечностях, провоцируемых резкими движениями АД 16p11.2-q12.1 Не установлен [21,50,70]
DYT 11 Миоклонус-дистония - раннее начало; - сочетание миоклонии и МД; - часто обсессивно-компульсивные расстройства АД 7q21 SGCE [10,11,15, 41,43,46, 48,54,73]
DYT 12 Дистония-паркинсонизм с быстрым началом - характерно внезапное начало с появления дизартрии, дисфагии, присоединения постуральной неустойчивости, дистонии конечностей. Реже симптомы паркинсонизма, постурального тремора АД 19q12-q13.2 ATP1A [17,67]
Продолжение таблицы
DYT 13 Мультифокальная/сег-ментарная дистония - позднее начало; - ФФМД; - медленно-прогрессирующее течение АД 1p36.3-p36.1 Не установлен [13,14,26, 66,69,70]
DYT 14 Дофа-чувствительная дистония - генерализованная МД, основное отличие - стойкий эффект малых доз препаратов леводопы; - описаны стертые случаи в виде изолированного тремора рук, эквиноварусной установки стоп, случав фокальных МД Не известен 14q Не установлен [35,56,72]
DYT 15 Миоклонус-дистония - сочетание миоклонии и дистонии; - симптомы уменьшаются после приема алкоголя АД 18p1 Не установлен [8,36,51]
DYT 16 Дистония-паркинсонизм - раннее начало; - дистония преимущественно в нижних конечностях; -симптомы паркинсонизма АР 2q31.3 РРКРА [9,16, 22,25]
DYT 17 Аутосомно-рецессивная первичная торсионная дистония - раннее начало; - сегментарные формы МД, часто оромандибу-лярная дистония с выраженной дизартрией и дисфонией АР 20p11.22-q13.12 Не установлен [24,44,50]
DYT 18 Пароксизмальная кинезиогенная дистония - пароксизмы дистонических, хореических, баллистических движений, прежде всего в верхних конечностях; - описаны случаи сочетания с гемолитической анемией АД 1p31.3-p35 81_С2Д1 [31,44,50]
DYT 19 Пароксизмальная дистония - существование данной формы спорно, так как картированный ген находится в непосредственной близости к критическому интервалу ОУТЮ Не известен 16q13-q22.1 Не установлен [50]
DYT 20 Пароксизмальная дистония - описана одна канадская семья, не доказано существование отдельной формы, возможно, она сходна с ОУТ 8 Не известен 2q31 Не установлен [44]
В зависимости от распространенности гиперкинеза выделяют следующие формы МД [2, 3, 5]:
1. Фокальные формы мышечной дис-тонии (ФФМД) - в процесс вовлечена одна анатомическая область тела:
- спастическая кривошея (СК), или цервикальная дистония;
- блефароспазм;
- оромандибулярная дистония (ОМД);
- дистония конечности (писчий спазм, амбулаторный спазм стопы, дистония руки и т.д.);
- камптокормия (распространяется на мышцы туловища);
- ларингеальная дисфония (вовлечены голосовые связки).
Блефароспазм и ОМД иногда объединяют термином краниальная дистония.
2. Сегментарная дистония - процесс захватывает две и более смежных области тела (например, лицо и шею, либо шею и руку, либо шею и туловище - аксиальная дистония).
3. Мультифокальная дистония вовлекает две и более несмежных части тела
(например, блефароспазм и дистония стопы).
4. Генерализованная дистония захватывает обе ноги (или одну ногу и туловище) и по меньшей мере еще одну часть тела.
5. Гемидистония - в процесс вовлечены конечности или все тело по гемитипу.
По возрасту выделяют:
- раннее начало (менее 20 лет): характерно наличие прогрессирования, развитие генерализованных форм дис-тонии. Случаи раннего начала дистонии требуют тщательного дообследования на предмет вторичных форм дистоний.
- позднее начало: обычно начинается с шеи (включая глотку), краниальной мускулатуры и одной руки. Имеет тенденцию к локализации с ограниченным прогрес-сированием на прилежащие мышцы.
Понимание этиопатогенеза МД изменилось в течение последних 20 лет. В 1990 г. P. Kramer и соавт. впервые сообщили о выявлении мутации, которую наименовали DYT1, в группе пациентов с семейными формами МД в популяции евреев ашкенази [42]. С каждым годом
появляются публикации о новых генетически детерминированных формах МД, их нумеруют по мере выявления, на сегодняшний день описано 18 форм dystonia (DYT 1-18). Наличие DYT19 и DYT20 как самостоятельных форм спорно [50].
К дистонии, проявляющейся изолированным дистоническим синдромом, отнесены типы DYT 1-2, 4, 6-7, 13-14, 17. При дистонии-плюс МД сочетается с ми-оклоническим гиперкинезом, тремором, реже симптомами паркинсонизма; при этих состояниях установлены типы DYT 3, 5, 11-12, 15-16. К пароксизмальным формам дистонии относят DYT 8-10, 18. Клинико-генетическая характеристика идентифицированных мутаций при дис-тонических синдромах представлена в таблице.
Самая изученная и наиболее часто встречающаяся форма наследственно детерминированной дистонии - dystonia 1 (DYT 1), ген которой был идентифицирован в 1997 г. L. Ozelius [29]. В настоящее время выявлена мутация в данном гене в виде делеции трех нуклеотидов GAG. Эта мутация приводит к утрате глютаминовой
кислоты в части белка torsin A. Белок обладает АТФ-связывающей активностью и участвует в процессах образования везикул, высвобождения нейромедиа-торов, информационных изменениях белков, регуляции клеточных сигналов и функционирования митохондрий. Torsin A экспрессируется в дофаминергических нейронах компактной части черной субстанции, в мозжечке, гипокампе [18].
Распространенность DYT1 наиболее высока в популяции евреев ашкенази и составляет 1/3000—1/5000. Распространенность в европейских странах меньше: 1/10000-1/15000 [28].
Для DYT1 типично начало заболевания на первом десятилетии жизни, манифестирует болезнь с дистонии конечностей с развитием в дальнейшем генерализованной формы МД, не чувствительной к препаратам леводо-пы. Характерны семейные случаи заболевания. Среди носителей гена могут встречаться фокальные и сегментарные формы МД [42, 62].
ДНК-диагностика на DYT1 в Беларуси выполняется в РНПЦ «Мать и дитя». Показаниями для выполнения ДНК-анализа на носительство делеции GAG в гене DYT1 является наличие раннего начала, семейных случаев заболевания, генерализованных форм МД.
Аутосомно-рецессивная торсионная дистония DYT2 описана S. Gimenez-Roldan и соавт. в 1988 г. в нескольких испанских цыганских семьях, всего описано 9 пациентов с началом заболевания в юном возрасте. Характерно начало с вовлечения краниоцервикаль-ной мускулатуры, затем развиваются генерализованные формы МД. Симптомы заболевания имели медленно-прогрессирующее течение, эффекта от назначения препаратов леводопы не наблюдалось [32]. J. Zlotogora в 2004 г. сообщила о семейном случае заболевания у трех братьев в иранской семье. Ген данного заболевания не картирован, выполненное исследование на мутации в DYT1 и DYT11 дало отрицательные результаты [74]. Тем не менее, наличие ау-тосомно-рецессивного типа наследования позволяет выделить данные случаи в отдельную форму [30, 38, 49].
Описание dYt2 имеет сходные симптомы с аутосомно-рецессивной первичной торсионной дистонией, описанной E. Chouery и соавт. в 2008 г. и обозначенной как dystonia 17 (DYT17) [24]. Описана одна большая ливанская шиитская семья с тремя больными сестрами. Заболевание начиналось как цервикальная дис-
тония в 19, 17 и 14-летнем возрасте соответственно и имело распространение на другие части тела в течение трех лет. Все три пациента имели выраженную дизартрию и дисфонию. Местоположение гена заболевания было картировано на хромосоме 20 (20p11.22-q13.12). В настоящее время не известно, идентичен ли DYT17 форме DYT2, так как хромосомный локус для DYT2 не установлен [44, 50].
В литературе имеется описание заболевания большой австралийской семьи, обозначенного как dystonia 4 (DYT4), включающего 20 случаев. Из-за преобладания в клинической картине ларингеаль-ной дистонии форма получила название «наследственная дисфония». Как правило, болезнь сочеталась со спастической кривошеей и проявлялась в форме сегментарной МД [4, 59]. Заболевание начиналось в возрасте от 13 до 37 лет. Предполагается аутосомно-доминантный тип передачи с полной пенетрантностью и переменной экспрессивностью гена. Выполненные исследования исключили известные формы дистоний, такие как DYT1 и DYT6, однако хромосомный локус для DYT4 еще не выявлен [5, 14, 44].
Dystonia 6 (DYT 6) описана как торсионная дистония смешанного типа с началом в юношеском возрасте. Имеется описание нескольких семей, с диапазоном начала от 9 до 49 лет. Заболевание начиналось с вовлечения мышц шеи, краниальной мускулатуры, у 50% пациентов наблюдалась ларингеальная дистония, симптомы болезни во всех описанных случаях имели медленно прогрессирующее течение [4, 5]. Установлено, что DYT 6 передается по аутосомно-доминантному типу, пенетрантность не зависит от пола и составляет 60 %. Патологический ген заболевания расположен в локусе 8p11.21 хромосомы [7]. Dystonia 6 вызвана мутациями в гене THAP1, который состоит из трех экзонов, описаны различные типы мутаций для всех 3 экзонов. Изменения возникают в N-терминале THAI? ответственном за транспорт белка в клетке и ДНК-совместимость [19, 34]. Точных данных по распространенности dystonia 6 нет. Исследования генных мутаций на протяжении последних лет позволяют предположить, что dystonia 6 может оказаться второй по частоте причиной первичной дистонии [37, 63].
Dystonia 7 (DYT7) B. Leube и соавт. в 1997 г. описали большую немецкую семью, с наличием фокальных форм мышечной дистонии с началом во взрослом возрасте (диапазон 28-70 лет) с клиническими проявлениями в виде цер-
викальной или ларингеальной дистонии, реже - изолированного постурального тремора. Ген заболевания был картирован на хромосоме 18р, в современной номенклатуре данный хромосомный локус обозначен DYT7 [45]. В изучаемой семье были выявлены несколько родственников, являвшихся носителями мутантного галлотипа и не имевших неврологической симптоматики, что свидетельствует о низкой пенетрантности мутантного гена. В дальнейшем Klein и др. исследовали ассоциацию маркеров критического участка хромосомы 18р в большой группе изолированных случаев фокальной идио-патической дистонии в ряде европейских популяций и не получили положительных результатов [40]. В литературе имеются независимые описания больных с деле-цией участка хромосомы 18р, включающего локус DYT7, у которых наблюдался полиморфный неврологический синдром в виде дистонии, пирамидной симптоматики и зрительных расстройств [50].
О выявлении нового семейного случая дистонии сообщил A.R. Bentivoglio и соавт. в 1997 г. в одной многочисленной итальянской семье [14], который в последующем был назван dystonia 13 (DYT13). Начало заболевания наблюдалось у 6 пациентов со спастической кривошеи, у 2 - с краниальной дистонии. Средний возраст начала заболевания был 15-18 лет. Симптомы заболевания имели медленно-прогрессирующее течение, постепенно со временем, как правило, развивалась сегментарная дистония. Установлен ау-тосомно-доминантный тип наследования [13, 26, 66]. Хромосомный локус заболевания был установлен E.M. Valente и со-авт. в 2001 г. на короткой руке хромосомы 1 (1p36.13-p36.32) [69, 70].
Dystonia 14 (DYT 14) представлена как дофа-чувствительная дистония, генерализованная, со стойким эффектом малых доз препаратов леводопы. Описаны стертые случаи в виде изолированного статокинетического тремора рук, непостоянной эквиноварусной установки стоп, случаев фокальных МД [72]. Ген заболевания уточняется. Возможно, dystonia 14 идентична dystonia 5b (DYT5b), на этом остановимся подробнее чуть ниже [56].
К дистонии-плюс относятся случаи сочетания дистонического синдрома с миоклониями, тремором, синдромом паркинсонизма, установлены типы DYT 3, 5, 11-12, 15-16 [58, 65].
Dystonia 3 (DYT 3), или Х-сцепленная дистония-паркинсонизм (синдром Lubag), описана у аборигенов Филиппинских островов, единичные случаи встречаются
и в Европейской популяции. Характеризуется началом на 2-4-м десятилетии с симптомов дистонии в осевой мускулатуре, реже - в верхних конечностях, затем присоединяется синдром паркинсонизма, не реагирующий на препараты леводопы. Течение имеет прогрессирующий характер, быстро приводит к инвалидизации пациента, в среднем через 5 лет от начала болезни пациенты теряют способность к передвижению. Наследуется заболевание по Х-сцепленному типу. Есть сообщения о выявлении у женщин стертых форм заболевания. Хромосомный локус для йУТ 3 картирован на Хд13.1 [53].
Ввиду выраженности синдрома паркинсонизма при данной патологии ряд авторов предлагает отнести ее к вторичным дистониям на фоне нейродегенеративных заболеваний [31]. Однако в большинстве обзоров и классификаций за последние годы Х-сцепленную дистонию-паркинсо-низм относят к дистонии-плюс, так как при выполнении МРТ-исследования атрофии либо других изменений мозга не выявлено.
Дофа-чувствительная дистония (йУТ5) описана японским неврологом М. 5еда\ма в 1972 г. [64]. Данный тип МД встречается в литературе под названием болезнь Сегавы. Заболевание начинается в детском возрасте (4-8 лет), чаще возникает у девочек (соотношение 2,5:1) и проявляется сочетанием признаков МД и паркинсонизма, преимущественно в нижних конечностях. У некоторых детей заболевание имеет симптомы, сходные с детским церебральным параличом. Основное отличие - стойкий эффект малых доз препаратов леводопы. Описаны стертые случаи в виде изолированного статокинетического тремора рук, непостоянной эквиноварусной установки стоп, случаев фокальных МД.
В 1994 г. ген дофа-чувствительной дистонии был картирован на хромосоме 14д22.1. Оказалось, что он кодирует синтез одного из ключевых ферментов дофаминового обмена - ГТФ-циклогидро-геназу 1 (ГЦГ-1) гена вСН 1. При наличии мутации в гене нарушается функция данного фермента, что приводит к каскаду биохимических нарушений, в результате чего развивается недостаточность выработки дофамина в черной субстанции [71]. Известно около 60 различных точечных мутаций данного гена [1].
Благодаря широкомасштабным генетическим исследованием доказана выраженная гетерогенность клинических проявлений дофа-зависимой МД. Установлено, что степень клинических прояв-
лений увеличивается по мере нарастания нуклеотидных повторов мутантного гена [12]. Возможно, полиморфизм проявлений связан и с наличием различных типов мутации [2, 9].
В последние годы появились публикации о выявлении аутосомно-рецес-сивной дофа-чувствительной дистонии, которая в литературе получила название Dystonia 5b (DYT5b). Соответственно, выявленная ранее дофа-чувствительная дистония, наследуемая по аутосомно-до-минантному типу, обозначилась как Dystonia 5а ^УТ5а).
По типу наследования и характеру клинических проявлений dystonia 5b (DYT5b) близка к dystonia 14 (DYT14), у обеих форм патологический ген картирован на 14-й хромосоме. Их генетическая идентичность уточняется [35].
Для миоклонус-дистонии dystonia 11 (DYT11) характерно раннее начало, преобладают симптомы миоклонии, симптомы дистонии выражены умеренно, проявляются чаще аксиальной дистонией, писчим спазмом. Характерные психологические особенности: депрессия, об-сессивно-компульсивные расстройства, гиперактивность, дефицит внимания. При приеме алкоголя наблюдается уменьшение симптомов заболевания [11, 40]. Dystonia 11 редкое заболевание, данных о распространенности нет. Заболевание наследуется по аутосомно-доминант-ному типу с низкой пенетрантностью по материнской линии (10-15%), передача по отцовской линии почти в 100% случаев приводит к болезни. Ген заболевания картирован на длинном плече 7-й хромосомы (7q21) [15, 54, 46]. Ген болезни SGCE кодирует участвующий в гликози-лировании трансмембранный белок - е-sarcoglycan. Вследствие нарушения его функции происходит накопление дист-рофин-гликопротеина в мышцах и мозге, что приводит к развитию заболевания [10, 43, 48, 73].
Дистония-паркинсонизм с быстрым началом - dystonia 12 (DYT12) редкое заболевание. Описано 3 семьи, во всех семьях заболевание наследовалось по аутосомно-доминантному типу. Возраст начала вариабелен: от 4 до 58 лет. Характерно быстрое, внезапное начало с появлением симптоматики за несколько дней или даже часов. Симптомы МД сочетаются с паркинсонизмом, не чувствительным к препаратам леводопы, постуральные нарушения имеют выраженный характер [17]. При генетическом исследовании отмечается дефект в локусе 19q12-q13.2 хромосомы. Ген заболевания получил
название ATP1A3, он ответственен за кодирование Na+ZK+^TP^bi. Наличие мутации обеспечивает инактивацию Na+/ K+^TP-азу, и, как следствие, нарушается функция клетки [67].
Миоклонус-дистония dystonia 15 (DYT15) описана в большой канадской семье. Возраст начала заболевания - от 7 до 15 лет. Заболевание начинается с внезапного появления дизартрии, дисфа-гии, присоединяются постуральная неустойчивость, дистония конечностей, реже - симптомы паркинсонизма, постураль-ного тремора. Миоклонии уменьшаются после приема алкоголя [36, 51]. Ген заболевания картирован на 18p1 хромосоме, молекулярно-генетические механизмы заболевания не известны [8].
Дистония-паркинсонизм, dystonia 16 (DYT16), описана у 6 пациентов, в двух родственных бразильских семьях, с началом заболевания в детском возрасте (2-12 лет). Заболевание начиналось с вовлечения нижних конечностей, затем присоединялись дистонии в верхних конечностях, дисфония. В 4 случаях из 6 наблюдались симптомы паркинсонизма [16, 22, 25]. Дефект выявлен в локусе 16-й хромосомы (16p11.2-q12.1) [9].
Пароксизмальные дискинезии относятся к редким неврологическим синдромам, проявляются приступами непроизвольных движений, без нарушения сознания. Продолжительность приступа может колебаться от нескольких секунд до нескольких суток. К пароксизмальным формам дистонии относятся типы DYT 8, 9, 10, 18.
Для пароксизмальной некинезиоген-ной дискинезии (пароксизмальный дисто-нический хореоатетоз), dystonia 8 DYT8, характерны эпизоды дистонии, хореи, атетоза и дрожания, возникающего в покое. Эпизоды могут длиться от секунд до нескольких часов с частотой от нескольких раз в год до нескольких раз в день. Начало приступа может быть спровоцировано приемом алкоголя или кофеина, в меньшей степени никотином, усталостью, голодом и эмоциональным напряжением. Возраст начала заболевания чрезвычайно вариабелен. Между эпизодами гиперкинеза в неврологическом статусе пациентов патологии не выявляется. Заболевание передается по аутосомно-до-минантному типу с пенетрантностью около 85%. Dystonia 18 вызвана мутациями в гене PNKD1, расположенном на 2q35 хромосоме [44, 50].
Пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью, dystonia 9 (DYT9), описан в нескольких
^ÏJ Лекции
семьях. Возраст начала заболевания -от 2 до 15 лет. Характеризуется краткосрочными эпизодами хореоатетоза и дистонии. Приступы могут быть спровоцированы алкоголем, усталостью, эмоциональным напряжением. В отличие от DYT8 эпизоды заболевания могут быть спровоцированы физической нагрузкой. Описан спастический парапарез, который мог развиваться в момент приступа или сохранялся между эпизодами парок-сизмальной дистонии. Dystonia 9 наследуется по аутосомно-доминантному типу, ген болезни DYT9/CSE был картирован на коротком плече 1-й хромосомы (1p21-p13.3) [23].
Кинезиогенная пароксизмальная дискинезия (пароксизмальный кинезио-генный хореоатетоз, интенционная судорога Рюльфа) в литературе известна как Dystonia 10 (DYT10). Характеризуется началом в раннем возрасте, чаще встречается у мальчиков, наследуется по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью патологического гена. Valente E.M. и соавт. выявили у этих пациентов мутацию на длинном плече 16-й хромосомы (16p11.2-q12.1) [21]. Молеку-лярно-биохимический дефект болезни не установлен. Заболевание проявляется краткосрочными (секунды-минуты) эпизодами хореоформных и дистоничских движений в конечностях, реже встречается гиперкинез по типу атетоза или баллизма. Пароксизм гиперкинеза провоцируется быстрым резким движением и вовлекает, как правило, конечность, движение в которой спровоцировало приступ. В гиперкинез могут вовлекаться обе конечности, туловище, в ряде случаев из-за выраженных насильственных движений в ногах и туловище пациент может упасть, но потери сознания, прикуса языка, недержания мочи, клонических судорог во время приступа не бывает. Положительная динамика наблюдается на фоне приема антиконвульсантов (фе-нитоин, карбомазепин) [70].
Для пароксизмальной кинезиогенной дистонии, dystonia 18 (DYT18), характерны эпизоды дистонических, хореических, баллистических движений, прежде всего в верхних конечностях. Приступы могут длиться от нескольких минут до часа. Эпизоды гиперкинезов могут сопровождаться мигренью и наличием импульсивного и агрессивного поведения. В одной семье описано сочетание DYT18 с гемолитической анемией. Наследуется заболевание по аутосомно-доми-нантному типу, ген болезни картирован на коротком плече первой хромосомы
(1p31.3-p35), выявлено несколько мутаций гена SLC2A1, ответственного за возникновение заболевания, некоторые из этих мутаций становятся причиной гемолитической анемии [31].
Существование пароксизмальной дистонии, dystonia 19 (DYT19), спорно, так как картированный ген находится в непосредственной близости к критическому интервалу DYT10, а симптомы заболевания схожи [50].
В литературе имеется описание заболевания под наименованием dystonia 20 (DYT 20) в одной канадской семье, однако существование этой отдельной формы не доказано, возможно, она сходна с dystonia 8 (DYT 8) [50].
Дифференциальный диагноз при дебюте дистонических синдромов сопряжен с большими трудностями, иногда определиться с нозологической формой можно только при многолетнем наблюдении. Необходимо помнить о наследственно-дегенеративной дистонии, которая является одним из симптомов неврологического заболевания [44].
Основные нейродегенеративные синдромы, сопровождающиеся МД:
• Аутосомно-доминантный тип наследования:
• Спиноцеребеллярная атаксия, особенно SCA3 (болезнь Мачадо-Джозе-фа);
• Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА);
• Болезнь Гентингтона (редко сопровождается дистонией).
• Аутосомно-рецессивный тип наследования:
• Болезнь Галлервордена-Шпатца;
• Нейроакантоцитоз;
• Семейная кальцификация базаль-ных ганглиев (болезнь Фара);
• Ювенильный паркинсонизм;
• Мультисистемная атрофия;
• Кортикобазальная дегенерация;
• Гепатолентикулярная дегенерация;
• Ацерулоплазминемия;
• Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар);
• Болезнь Ниманна-Пика, тип C;
• Болезнь 1оше, тип III (подострый неврологический тип);
• Болезнь Хартнапа;
• GM1 и GM2 ганглиозидоз;
• Метахроматическая лейкодистро-фия;
• Атаксия с дефицитом витамина Е;
• Болезнь Лёша-Нихана;
• Синдром Ретта;
• Нейрональные цероид-липофусци-нозы.
На наиболее часто встречающихся нейродегенеративных заболеваниях с дебютом в подростковом и взрослом возрасте остановимся подробнее.
Болезнь Мачадо-Джозефа представляет собой одну из форм спиноце-ребеллярной атаксии. Ген заболевания расположен на 14-й хромосоме в локу-се 14q24.3-q32. В современной классификации болезнь Мачадо-Джозефа обозначается как спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (SCA3) [3]. Симптомы заболевания крайне вариабельны, даже в рамках одной семьи, но ведущим симптомом заболевания является мозжечковая атаксия, которая сочетается с пирамидной и эктрапирамидной симптоматикой, реже - с моторно-сенсорной невропатией. Как правило, заболевание начинается в 25-35 лет. Из экстрапирамидных симптомов часто возникает дистония в руках, реже - атетоз, паркинсонизм. Специфическое проявление болезни - наличие симптома «выпученных глаз», т.е. развитие наружной офтальмоплегии, которую имеют 30-50% пациентов. В установлении диагноза важен наследственный анамнез. Точно верифицировать заболевание помогает ДНК-диагностика [60].
Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА) - редкое наследственное заболевание, встречается в Японии, единичные случаи описаны в европейской популяции. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с полной пенетран-тностью гена. Характерная особенность - полиморфизм клинических проявлений, наиболее часто встречаются хореоатетоз, миоклония, паркинсонизм, реже - дисто-нии, атаксии, деменции. Важное место в диагностике занимает ДНК-тестирование, МРТ головного мозга, позволяющие выявить атрофические изменения в покрышке головного мозга [68].
Сложности при дифференциальной диагностике с болезнью ^нтингтона могут возникать при ювенильном варианте Вестфаля, наблюдаемом в 5-10% случаев. В клинической картине у подростков превалирует мышечная ригидность, могут наблюдаться миоклонии, дистония, эпилептические припадки, атетоз; хореический гиперкинез может отсутствовать или проявляться только в оромандибулярной мускулатуре. Характерно изменение поведения, снижение памяти, критики. Несомненным диагноз становится после проведения ДНК-диагностики [3].
Для болезни 1аллервордена-Шпатца характерно сочетание различных экстрапирамидных симптомов: дистонии, миоклонии, хореоатетоза, паркинсониз-
ма. Типичны психические расстройства, эпилептические припадки, пирамидные знаки, наличие пигментного ретинита. Причина заболевания - мутация в гене, расположенном на 20-й хромосоме (20q13^12.3) и кодирующем пантоина-киназу; вследствие биохимических нарушений в базальных ядрах головного мозга происходит накопление железа. Важнейшее значение в диагностике имеет МРТ головного мозга: наличие в картине МРТ изменений в виде «глаз тигра» патогномонично для этой болезни [3].
Нейроакантоцитоз (хорея-аканто-цитоз) - редкое наследственное заболевание, характеризуется сочетанием хореического гиперкинеза с дистонией, преимущественно оромандибулярной области. Клиническая картина полиморфна, возможно наличие атаксии, амиотрофии, эпилептических припадков, синдрома паркинсонизма, аффективных расстройств. Важнейший диагностический критерий -выявление в крови акантоцитов (измененных эритроцитов с шиповидной поверхностью). 1ен данного заболевания картирован на 9q21 хромосоме [31].
Семейная кальцификация базальных ганглиев (болезнь Фара) - наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу. Описаны также его спорадические формы. Возраст начала заболевания вариабелен. При начале в юном возрасте характерно развитие хореоатетоза, дистонии, дизартрии, эпилептических припадков, у некоторых больных отмечается умственная отсталость. С возрастом гиперкинезы замещаются паркинсоническим синдромом. Заподозрить болезнь Фара помогает компьютерная томография головного мозга, выявляющая кальцификаты в подкорковых структурах. Но необходимо помнить о вторичных причинах кальци-фикации базальных ганглиев, связанных с эндокринными, инфекционными заболеваниями, токсическими поражениями нервной системы [3, 20].
Для ювенильного паркинсонизма характерно начало заболевания на 2-4-м десятилетии жизни. Симптомы паркинсонизма часто сочетаются с дистонией стопы, туловища, писчим спазмом, особенно при начале в юном возрасте. Важная отличительная особенность - наличие флюктуаций в течение дня, выраженный положительный эффект на фоне приема препаратов леводопы. В отличие от болезни Паркинсона, деменция и вегетативная дисфункция не характерны, заболевание на протяжении многих лет имеет медленно-прогрессирующее течение. Диагноз
можно подтвердить с помощью ДНК-диагностики, ген аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма картирован на плече 6-й хромосомы в локусе 6q25.2-q27 [3, 20].
Ацерулоплазминемия - редкое заболевание, вызванное мутациями гена, кодирующего синтез церулоплазмина. Основная функция данного белка заключается в транспорте меди, также он участвует в метаболизме железа. Мутации, нарушающие функцию церулоплаз-мина, приводят к токсичным отложениям железа в мозге, печени, поджелудочной железе. Дебют обычно отмечается у лиц в возрасте 25-60 лет. Типичная для аце-рулоплазминемии клиническая триада -дегенерация сетчатки, сахарный диабет, неврологические симптомы в виде оро-мандибулярного гиперкинеза, тремора, хореоатетоза, мозжечковой атаксии, когнитивных нарушений [52].
Болезнь Юше (глюкозилцерамид-ный липидоз) - наследственное заболевание, самая распространенная из лизосомных болезней накопления. Развивается в результате недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению глюкоцеребро-зида во многих тканях, включая селезенку, печень, почки, легкие, мозг и костный мозг. Подострый неврологический тип болезни Гоше (тип III) может начинаться как в детстве, так и у взрослых с частотой встречаемости 1/100000. У большинства характеризуется медленным прогрессированием и умеренностью неврологических симптомов. Первым неврологическим признаком является, как правило, окуломоторная апраксия, расстройство глазодвигательных функций. По мере прогрессирования заболевания присоединяется атаксия, дистония, спастические парезы, деменция [61].
Болезнь Ниманна-Пика - это наследственное заболевание, вызванное нарушением липидного метаболизма и накоплением липидов, в первую очередь в печени, селезенке, легких, костном мозге и мозге. Заболевание относится к лизосомным болезням накопления и характеризуется ауто-сомно-рецессивным наследованием. Различают три типа заболевания: A, B и C. Тип С проявляется в детстве, хотя возможно начало и у взрослых. Симптомы включают тяжелые печеночные нарушения, неврологические проявления в виде эпилептических приступов, дистонии в конечностях, атаксии, глазодвигательных нарушений. Частота заболевания - 1 на 150 тысяч [57].
1епато-лентикулярная дегенерация (Болезнь Вильсона-Коновалова) - наследственное прогрессирующее заболевание, характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. При генетическом исследовании отмечается дефект в локусе 13д14.3 хромосомы. Ввиду нарушения выведения избыточной меди из печени вместе с желчью и снижения скорости связывания свободной (ионизированной) меди с церуллоплаз-мином (медьсодержащим белком плазмы крови) происходит избыточное поступление ионизированной меди в ткани, что сопровождается поражением печени (с явлениями гепатита, цирроза печени, портальной гипертензией) и нервной системы. Заболевание характеризуется клиническим полиморфизмом проявлений, наиболее характерно одновременное развитие ригидности и дрожания, позже присоединяются психические нарушения, реже встречается дистония с формированием патологических поз в конечностях, дизартрия, дисфагия. Для диагностики первоочередное значение имеет исследование показателей медно-белкового обмена, выявление кольца Кайзера-Флейшнера на роговице. В сомнительных случаях проводится пункционная биопсия печени, ДНК-диагностика [47].
Болезнь Хартнапа названа по фамилии семьи, в которой впервые обнаружена. Для этого аутосомно-рецессивного заболевания характерны два клинических симптома: изменения кожи и неврологические проявления. В отличие от других наследственных заболеваний, болезнь Хартнапа протекает доброкачественно с обострениями и ремиссиями. В основе заболевания лежит дефект транспортной функции клеток слизистой кишечника и проксимальных отделов почечных канальцев, в результате чего нарушается адсорбция триптофана и большой группы других моноаминокарбоновых аминокислот с нейтральной, ароматической и гетероциклическими цепями. Поражения кожи - экзантемы, локализующиеся на лице и конечностях в виде перчаток и чулок, усиливающиеся под влиянием солнечных лучей. Неврологические симптомы непостоянны, они могут молниеносно возникать и полностью исчезать. Для болезни Хартнапа характерны мозжечковая атаксия, неуверенная походка, расстройство конвергенции, нистагм, внезапные падения больного без потери сознания с последующей длительной адинамией и неспособностью выполнять работу, связанную с физическим усилием. Возможны также пирамидные
нарушения - спастические парезы, торсионная дистония, хореоформный гиперкинез, интенционный тремор. Изменения психики проявляются депрессией, фобиями, галлюцинациями, а также умственной отсталостью. Могут отмечаться боли в животе, диарея. Описывают гепатоспле-номегалию, остеопороз [12].
Кортикобазальная дегенерация -редкое спорадическое заболевание, дебютирует обычно в среднем или пожилом возрасте с поражения одной или нескольких конечностей. На ранних стадиях появляются симптомы в одной из конечностей, заболевание часто начинается с ригидности, дистонии и апраксии в одной кисти или во всей руке. Постепенно неврологические нарушения становятся двусторонними, присоединяются афазия, агнозия, сенсорное невнимание, дизартрия, постуральный тремор, деменция, нарастают симптомы паркинсонизма. Для кортикобазальной дегенерации характерна своеобразная поза руки, развивающаяся на ранних стадиях болезни: рука согнута в локте, кисти, может находиться за спиной («рука Наполеона»). Диагноз следует заподозрить при быстром прогрес-сировании симптомов паркинсонизма, не чувствительных к препаратам леводопы, сопутствующих симптомах дистонии, когнитивных нарушениях. МРТ-картина характеризуется выраженной асимметричной (унилатеральной) атрофией коры лобной и теменной долей мозга [3].
К вторичным дистониям относят дис-тонические симптомы - проявления установленного неврологического заболевания, возникающие на фоне воздействия внешних причин.
Основные заболевания, при которых встречается вторичная дистония (перечисляются по мере убывания частоты возникновения вторичной дистонии):
- лекарственная дистония;
- детский церебральный паралич, перинатальная энцефалопатия;
- инфекционные поражения ЦНС (абсцесс мозга, вирусный энцефалит, туберкулез, нейросифилис, ВИЧ-инфекция);
- цереброваскулярные заболевания (инсульты, артериовенозные мальформа-ции);
- токсические и дисметаболические энцефалопатии (интоксикация марганцем, метанолом, цианидами);
- опухоли мозга;
- рассеянный склероз.
Важно помнить о вторичной лекарственной дискинезии и тщательно выяснять анамнез при наличии у пациентов дистонического синдрома на предмет
возможной связи с приемом лекарственных препаратов. Наиболее часто встречаются дискинезии, вызванные приемом препаратов, блокирующих 02-рецеп-торы. К ним относятся нейролептики, а также близкие по структуре лекарственные средства: метоклопрамид (церукал), циннаризин (стугерон), дипразин (пиполь-фен). Частота встречаемости данного вида дискинезий зависит от длительности приема препаратов. По срокам возникновения принято выделять ранние и поздние дискинезии. Ранние дискинезии возникают в первые дни, недели приема препарата и обычно регрессируют после отмены препарата. Поздняя (тардивная) дискинезия развивается через несколько месяцев или лет после приема лекарственного средства и имеет стойкий характер, плохо поддается лечению.
С активным развитием молекулярной генетики в последнее десятилетие расширились представления об этиопа-тогенезе мышечных дистоний. Полученные результаты позволяют объяснить вариабельность клинических проявлений дистонических синдромов. Продолжение дальнейших исследований молекулярно-биохимических нарушений в центральной нервной системе при мышечной дистонии открывает новые перспективы для создания эффективных способов лечения данного недуга. Накопление сведений о выявленных генных мутациях при дисто-нических синдромах, их систематизация с последующим внедрением в практическую работу позволит сформировать классификацию, основанную на геномном принципе.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2000. - №8. - С. 60-65.
2. Орлова О.Р. Применение Ботокса (БТА) в клинической практике: рук-во для врачей / О.Р.Орлова,
H.Н.Яхно. - М.: Каталог 2000.-208 с.
3. Шток В.Н. Экстрапирамидные расстройства: рук-во по диагностике и лечению / под ред. В.Н.Шток, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левин. - М.: МЕД-пресс-информ, 2002.- 608 с.
4. Ahmad F, Davis M.B, Waddy H.M. et al. // Genomics. - 1993. - Vol. 15, N 1. - P. 9-12.
5. Albanese A., Asmus F, Bhatia KT et al. // J. Eur. J. Neurol. - 2011. - Vol. 18. - P. 5-18.
6. Albanese A. Update on dystonia. Teaching course
I.2. // 10th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Glasgow, Sept. 5, 2006. -Р. 1-17.
7. Almasy L.,Bressman S.B., Raymond D. et al. // Ann. Neurol. - 1997. - Vol. 42. - P. 670-673.
8. Asmus F, Delvin A, Munz M. et al. // Mov. Disord. -2007. - Vol. 22. - P. 2104-2109.
9. Asmus F, Gasser T // Eur. J. Neurol. - 2010. -Vol. 17. - P. 37-45.
10. Asmus F, Hjermind L.E., Dupond E. et al. // Brain. -2007. - Vol. 130. - P. 2736-2745.
11. Asmus F, Gasser T // Adv. Neurol. - 2004. -Vol. 8. - P. 113-119.
12. AzmanovD.N., Rodgers H, Auiay-Blais C. et al. // Ann. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 71. - P. 755-761.
13. Bentivoglio A.R., lalongo T, Contarino M.Fet al. // Mov. Disord. - 2004. - Vol. 19. - P. 200-206.
14. BentivoglioA.R. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1997. - Vol. 62. - P. 357-360.
15. Beukers R.J, van der Neer J.N, van der Salm S.M et al. // Eur. J. Neurol. - 2011. - Vol. 18. - P. 906-912.
16. Bragg DC, Armata I.A., Nery FC. et al. // Neurobiol Dis. - 2011. - Vol. 42. - P. 136-147.
17. Brancati F, Fabbrini G, Nacca L. et al. // Mov. Disord. - 2005. - Vol. 20. - P. 81-86.
18. Bressman S.B., Raymond D, Wendt K. et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 59. - P. 1780-1782.
19. Bressman S.B., Raymond D, Fuchs T. et al. // Lancet. Neurol. - 2009. - Vol. 8. - P. 441-446.
20. Brin M.F, Hallett M, Jankovic J. Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxic. - NY: Wilkins,
2002. - 507 p.
21. Bruno M.K. // Neurology. - 2007. - Vol. 68. -P. 1782-1789.
22. Camargos S, Scholz S, Simon-Sanchez J. et al. // Lancet. Neurol. - 2008. - Vol. 7. - P. 207-217.
23. Carvalho Aguiar P.M., Ozelius L.J. // Lancet. Neurol. - 2002. - Vol. 1. - P. 315-325.
24. Chouery E, Kfoury J., Delague V, et al. // Neurogenetics.- 2008. - Vol. 9. - P. 287-293.
25. Contarino M.F, Berger-Plantinga E, Foncke E.M. et al. // Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23. - P. 1198-2003.
26. Defazio G, Brancati F, Valente E.M. et al. // Mov. Disord. - 2003. - Vol. 18. - P. 207-212.
27. Dressier D. Botulinum Toxin Therapy. - Stuttgart: Thieme-Verlag, 2000. - P.192.
28. Eidelberg D, Noeller J.R., Antonini A. et al. // Ann. Neurol. - 1998. - Vol. 44. - P. 303-312.
29. Gavarini S, Cayrol C, Fuchs T. et al. // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 68. - P. 549-553.
30. Gerrits MC, Foncke E.M., Koelman J.H. // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2008. - Vol. 13. - P. 178-180.
31. Geyer HL, Bressman S.B. // Lancet. Neurol. -
2006. - Vol. 5. - P. 780-790.
32. Gimenez-Roldan S, Delgado G, Marin M. et al. // Adv. Neurol. - 1988. - Vol. 50. - P. 73-81.
33. Gordon K.L. Glien K.A., Gonzalez-Alegre P. et al. // Neurochem. Res. - 2011. - Vol. 36. - P. 452-459.
34. Groen J. L, Ritz K, Contarino M.F et al. // Mov. Disord. - 2010. - Vol. 25. - P. 2420-2427.
35. Grötzsch H, Pizzolato G.P., Ghika J. et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 58. - P. 1839-1842.
36. HanF, Racacho L, Lang A.E. et al. // Mov. Disord. -
2007. - Vol. 22. - P. 888-892.
37. Houlden H, Schneider S.A., Paudel R. et al. // J. Neurology. - 2010. - Vol. 74. - P. 846-850.
38. Khan N.L., Wood N.W., Bhatia K.P. // Neurology. -
2003. - Vol. 61. - P. 1801-1803.
39. Klein C, Ozelius L. // Curr. Opin. Neurol. - 2002. -Vol. 15. - P. 491-497.
40. Klein C, OzeliusL, Hagenah J. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 63. - P. 1777-1782.
41. Koukouni V // Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23. -P. 1913-1915.
42. Kramer P.L., de Leon D, Ozelius L. et al. // Ann. Neurol. - 1990. - Vol. 27. - P. 114-120.
43. Lapidos K.A., Kakkar R, Mcnally E.M. // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94. - P. 1023-1031.
44. Lauren M, Tanabe L.M, Kim C.E. et al. // Nat. Rev. Neurol. - 2009. - Vol. 5. - P. 598-609.
45. Leube B, Hedgen B, Kessler K.R. et al. // Am. J. Med. Genet.- 1997. - Vol. 74. - P. 529-532.
46. Lobsien E, Gruber D, Schneider D.H. et al. // Mov. Disord. - 2010. - Vol. 25. - P. 2692-2693.
47. Mak C.M. Lam CWW. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. -
2008. - Vol. 45. - P. 263-290.
48. Marelli CA, Canafoglia L., Zibordi C. et al. // Mov. Disord. - 2008. - Vol.23. - P. 2014-2018.
49. Meunier S., Lorenco G., Roze E. et al. // Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23. - P. 761-764.
50. MüllerU. // Brain. - 2009. - Vol. 132. - P. 20052025.
51. Nardocci N. // Handb. Clin. Neurol. - 2011. -Vol. 100. - P. 563-575.
52. Neill A, Pandolfo M., Kuhn J. et al. // Eur. Neurol.-2008. - Vol. 60. - P. 200-205.
53. Nemeth A.H., Note D, Dunne E. et al. // Genomics. - 1999. - Vol. 60. - P. 320-329.
68. Tsuji S. // Handb. Clin. Neurol. - 2011. - Vol. 103. -P. 587-594.
69. Valente E M. // Ann. Neurol. - 2001. - Vol. 49. -P. 362-366.
70. Valente E.M., Spacey S.D., Wali G.M. et al. // Brain. - 2000. - Vol. 123. - P. 2040-2045.
71. Van Hove J.L., Steyaert J., Matthijs G. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2006. - Vol. 77. - P. 18-23.
72. WiderC, MelquistS, HaufM. et al. // J. Neurology. -2008. - Vol. 15. - P. 1377-1383.
73. Wong S.H., Steiger M.J., Larner A.J. et al. // Mov. Disord. - 2010. - Vol. 25. - P. 956-957.
74. Zlotogora J. // Neurology. - 2003. - Vol. 61. -P. 1801-1803.
Поступила 18.10.2011 г.
Календарь симпозиумов и конференций по медицине в Республике Беларусь 2012г.*
27-30 марта Минск 19-я Международная специализированная выставка «Здравоохранение Беларуси-2012 Специализированная выставка «ФармЭкспо-2012»
март-апрель Минск Республиканская научно-практическая конференция «Современные подходы к диагностике и лечению полипозного синусита»
март-апрель Минск Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы оказания медицинской помощи пациентам с терапевтической патологией»
апрель Гомель Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Современная стратегия лечения нарушений ритма сердца»
апрель Минск IV Республиканская научно-практическая конференция с международным участием студентов и молодых учёных «Проблемы и перспективы развития современной медицины»
апрель Минск Республиканская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистого риска: противоречия сегодня и парадигмы будущего»
апрель Минск Международная научно-практическая конференция «Инновации в стоматологии»
апрель Минск Республиканская научная конференция «Современные подходы к диагностике и лечению болезни Паркинсона»
апрель Гомель Международная научно-практическая конференция «Чернобыльские чтения - 2012»
апрель Минск Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы вертебрологии и мануальной терапии»
май Минск Международная научно-практическая конференция «Паринские чтения - 2012. Реабилитация в челюст-но-лицевой хирургии и стоматологии»
4-5 мая Гродно Международная конференция «Современные методы диагностики и лечения в ортопедии».
май Минск Республиканская научно-практическая конференция, посвященная Международному дню медицинской сестры
май Минск Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Современные методы лечения осложненных форм варикозной болезни»
29-30 мая Минск Республиканская научно-практическая конференция, посвященная Всемирному дню здоровья пищеварительной системы «Болезни слизистой оболочки кишечника»
30 мая Минск Научно-практическая конференция «Медицина - олимпийскому спорту»
май Минск Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Урогенитальная инфекция, современные аспекты»
май Минск Республиканская научно-практическая конференция «От атеросклероза до мальнутриции: диагностика и лечение основных терапевтических заболеваний»
май Брест Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы оториноларингологии»
май Минск Республиканская научно-практическая конференция «Современные технологии рефлексотерапии»
май Гродно Республиканская научно-практическая конференция «Кислород и свободные радикалы: фундаментальные и прикладные аспекты»
май Гомель Республиканская научно-практическая конференция «Современные подходы к лечению внутриматоч-ной патологии»
май Витебск Республиканская научно-практическая конференция «Профилактика и ранняя диагностика злокачественных новообразований в ЧЛО на амбулаторном приеме»
май Минск 11-я Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты»
54. Nygaard T.G., Wilhelmsen K.C, Risch N.J. et al. // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 5. - P. 386-391.
55. Obermann M, Yaldizli O, De Greiff A. et al. // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22. - P. 1117-1123.
56. Ohta E, Toyoshima I., Funayama M. et al. // Mov. Disord - 2005. - Vol. 20. - P. 1083-1084.
57. Orphanet J., Vanier MT. // Rare Dis. - 2010. -Vol. 16. - P. 16-19.
58. Orth M, Djarmati A., Baumer T et al. // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22. - P. 2090-2096.
59. Parker N. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1985. - Vol. 48. - P. 218-224.
60. Paulson H. // Handb. Clin. Neurol. - 2011. -Vol. 103. - P. 437-449.
61. Piran S, Amato D. // J. Inherit. Metab. Dis. - 2010. -Vol. 33, N3. - P. 271-279.
62. Ritz K, Groen J.L., Kruisdijk J.J. et al. // Mov. Disord. - 2009. - Vol. 24. - P.1390-1392.
63. Saunders-Pulman R, Stanley K,, Biuggemann N1. et al. // Parkinsonism Relat. Disord. - 2010. - Vol. 16. - P. 420-422.
64. Segawa M, Hosaka A., MiyagawaIFet al. // Advanc. Neurolog. - 1976.- Vol. 14. - P. 215-233.
65. Seibler P., Djarmati A., Lanqpap B. et al. // Lancet. Neurol. - 2008. - Vol. 7. - P. 380-381.
66. Sharma N, Franco R.A., Kuster J.K. et al. // Mov. Disord. - 2010. - Vol. 25. - P. 2183-2187.
67. Tomita H, Nagamitsu S, WakuiK. et al. // Am. J. Hum. Genet.- 1999. - Vol. 65. - P. 1688-1697.
"Начало на с. 12 и 23. Продолжение в следующем номере журнала. 32 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ №1 • 2012 |
№1 • 2012
