CC BY
109
УДК 616-006
ДИССЕМИНИРОВАННАЯ МЕЛАНОМА БЕЗ ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА У ПОДРОСТКОВ
Е. В. Жуковская 1, И. И. Спичак 2, П. В. Наумов 2
1 ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия
2 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: меланома, диссеминированная меланома, подростки.
DISSEMINATED MELANOMA WITHOUT A PRIMARY FOCUS AT TEENAGERS
E. V. Zhukovskaja 1, I. I. Spichak 2, P. V. Naumov 2
1 FSCC CHOI named after Dmitriy Rogachev, Moscow, Russia
2 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
Keywords: melanoma, disseminated melanoma teens.
Введение. Понятие «метастаз рака без выявленного первичного очага» (син.: «метастаз рака с неизвестным первичным очагом», «метастаз рака из не выявленного первичного очага» — cancer of unknown primary, unknown рптагу cancer или occult cancer) появилось в 1970-х г. прошлого столетия. Оно использовалось для характеристики пациентов с наличием гистологически подтвержденных метастазов рака, у которых подробное клиническое обследование не позволяло выявить источник метастазирования, локализация которого к моменту начала лечения не была определена. По данным различных авторов, такие пациенты составляют от 0,5 до 8 % онкологических больных, обратившихся за медицинской помощью, большинство пациентов в возрасте старше 50 лет. В настоящее время спектр диагностических процедур для выявления первичного очага существенно расширился и включает такие методы, как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), эндоскопические методики, пози-тронно-эмиссионная томография (ПЭТ), что, тем не менее, не позволило решить проблему [1].
Частота случаев, когда онкологическое заболевание диагностируется по наличию метастазов, а локализация первичной опухоли даже при тщательном патологоанатомическом исследовании неизвестна, составляет от 3 до 15 % случаев от всех онкологических заболеваний. При этом локализация первичного очага определяется при жизни в среднем у 30 — 40 % пациентов, на аутопсии патологоанатомы находят первичный опухолевый очаг чаще — в 60 — 70 % случаев. Причины того, что даже на аутопсии не удается выявить первичный очаг, не установлены. Одним из возможных объяснений считается возможность развития спонтанной регрессии первичной опухоли, в том числе после диссеминации. Эта биологическая особенность хорошо документирована при злокачественной меланоме. Возможно, такая
особенность связана с тем, что иммунная система подавляет рост первичной опухоли, но по непонятным причинам не способна воздействовать на метастазы. Однако неприятной особенностью онкозаболевания с метастазами без выявленного первичного очага нео-плазии является крайне быстрая прогрессия. Средняя продолжительность жизни пациентов без первичного очага опухоли, но с 3 и более очагами поражения (на их долю приходится приблизительно 40 % подобных случаев) составляет всего 3 месяца [2].
Меланома — сравнительно редкая опухоль; по различным статистикам заболеваемость ею составляет 1-2 на 100 000 населения. Исключением является Австралия, где в штате Квинсленд заболеваемость меланомой равна 16 на 100 000 населения. Меланома составляет 1,2 % от всех злокачественных опухолей и примерно 4 % от всех злокачественных опухолей кожи. Меланома одна из высоко злокачественных опухолей, встречающихся в любом возрасте. Частота ее у детей и подростков до 15 лет составляет до 0,3 % по отношению ко всем злокачественным новообразованиям кожи. Чаще наблюдается в возрасте от 4 до 6 лет и от 11 до 15 лет. Смертность от ме-ланомы составляет 0,74 % всех случаев смерти от злокачественных опухолей. У значительного числа больных меланома кожи развивается на месте пигментных невусов, как врожденных, так и приобретенных, хотя она может возникать и на внешне не измененной коже. Частота возникновения не зависит от гендерной принадлежности [3]. Множественные первичные меланомы встречаются не часто, однако примерно 10 % из них носят наследственный характер. Мутации в гене CDKN2A в 40 % случаев отвечают за проявления наследственной меланомы. Люди с анамнезом меланомы в семье имеют генетическую предрасположенность к диспластическим пигментированным невусам. Возраст проявления обычно раньше, чем при спорадической (ненаследственной
форме). У лиц с мутацией также выше риск развития меланомы хориоидеи, в некоторых семьях также повышен риск рака поджелудочной железы. На текущий момент предлагается секвенирование всех кодирующих экзонов (1-3) и МЬРА анализ для определения делеций в экзоне или во всем гене или повторы в самом CDKN2A. Рекомендуется запись семейного анамнеза развития заболевания, а также консульта-
ция клинического генетика для первичной оценки риска развития меланомы и влияния, найденных при генетическом тестировании меланомы данных на дальнейшее лечение и образ жизни. Одним из примеров является ген CDKN2A (p16: cyclin-dependent kinase inhibitor 2A), расположенный в хромосоме: 9р21с аутосомно-доминантным типом наследования (рис. 1) [4].
Рисунок 1. Структура гена CDKN2A (p16: cyclin-dependent kinase inhibitor 2A)
Мутации в гене ЕЯВВ4 (также известном как HER4) приводят к развитию меланомы. Также мутации в генах FLT1 и РТК2В из семейства тирозинки-наз.
Меланома относится к категории нейроэктодер-мальных опухолей, часто располагается на конечностях, почти в равной пропорции верхние и нижние, одинаково часто на правой и левой сторонах туловища. Опухоль может располагаться практически во всех областях, включая сосудистую оболочку глаза, слизистую оболочку внутренних органов и др. Описаны наследственные варианты опухоли [5]. Опухоль растет медленно, годами. Внешне она представляет собой уплощенную бляшку с четкими границами, равномерно приподнятую над уровнем кожи. Окраска представлена сочетанием коричневого, темно-коричневого, синего, черного и красного цветов. Интересно, что такие участки роста опухоли могут чередоваться с участками регрессии — серого и синевато-серого цвета. По мере прогрессирования заболевания опухоль увеличивается в диаметре, становится более объемной.
Среди всех разновидностей меланомы одним из самых сложных для клинической диагностики является вариант заболевания без первично выявленного очага. Согласно данным некоторых авторов, частота таких случаев меланом достигает 2-12 %. Это такая ситуация, когда уже на первом этапе, при обращении
пациента, выявляются метастазы меланомы, но при этом не удается обнаружить первичный очаг, опухоль, которая стала источником метастазов. Обычно в подобных случаях у пациентов обнаруживают метастазы в лимфатических узлах или системные метастазы при отсутствии видимых признаков первичного очага поражения. Причин возникновения подобных ситуаций может быть несколько, в частности, в результате механической скарификации незначительного по размеру первичного элемента, чему пациенты, как правило, не придают значения. Частичная или полная самопроизвольная регрессия первичной ме-ланомы, по некоторым данным, может иметь место в 15 % случаев. Следует оговориться, что даже полный регресс первичной меланомы не связан с каким-либо улучшением прогноза. Процесс метастазирования опухоли может идти одновременно с ее регрессом, и регресс первичной меланомы не ассоциирован с регрессом метастазов опухоли. Бывают случаи частичной или полной регрессии первичного очага ме-ланомы при наличии растущих метастазов. Описаны наблюдения, когда метастазы возникали спустя 10 лет и более после самопроизвольной редукции первичной меланомы кожи [6]. Однако неприятной особенностью онкозаболевания с метастазами без выявленного первичного очага неоплазии является крайне быстрая прогрессия. Средняя продолжительность жизни пациентов без первичного очага опухоли, но с
3 и более очагами поражения (на их долю приходится приблизительно 40 % подобных случаев) составляет всего 3 месяца.
Клинические примеры
В течение одного календарного года в областном детском онкогематологическом центре им. В. Герай-на ЧОДКБ обратились 2 девочки подростка в тяжелом состоянии с подозрением на лимфому, которые погибли через 7 и 10 дней после госпитализации. На аутопсии подтверждён диагноз диссеминированной меланомы.
Больная Н. 14 лет. Поступила с жалобами на слабость, похудение, боли в животе. За 3 месяца до поступления девочка обнаружила у себя увеличение лимфоузла в паховой области, лечилась у хирурга по м/ж, получала антибактериальную терапию без эффекта, самочувствие прогрессивно ухудшалось. В статусе лихорадка на фебрильных цифрах; выраженная лимфоаденопатия с увеличением большинства групп периферических лимфоузлов, при пальпации в брюшной полости определяется конгломерат лимфоузлов; полисерозит: асцит, двухсторонний гидроторакс. Никаких элементов, вызывающих подозрение на меланому не обнаружено. По данным обследования было выявлено:
- общий анализ крови: анемия, лейкопения, сдвиг влево до единичных бластов;
- миелограмма: среди элементом костномозгового кроветворения полиморфного состава обнаружены крупные, разрозненные атипичные клетки одно-, дву-и многоядерные клетки с базофильной цитоплазмой, с насыщенным ядерным хроматином, выраженными крупными, сливными нуклеолами — картина крупноклеточной злокачественной опухоли неясного ге-неза;
- анализ асцитической жидкости: пунктат представлен в основном полиморфными крупными одно-, дву- и многоядерными клетками, с выраженной ба-зофильной вакуолизированной цитоплазмой — картина крупноклеточной злокачественной опухолью неясного генеза;
- пунктат плевральной жидкости: на фоне лейкоцитов располагаются скопления клеток крупноклеточной злокачественной опухоли;
- иммунофенотипирование клеток плевральной жидкости: выделен пул крупных клеток, около 8-9 %, имеющих преимущественно Т-клеточный фенотип;
- биохимические анализы крови: нарушенные функции почек, гиперкалиемия, высокий уровень ЛДГ с тенденцией к росту.
- КТ грудной клетки: расширение средостения с полицикличной тенью, множественные костные метастазы в грудных позвонках и ребрах.
На фоне начала профазы протокола BFM-NHL-90 (М), состояние не улучшилась и несмотря на прове-
дение интенсивной сопроводительной терапии нарастала полиорганная недостаточность и летальный исход наступил в течение недели от момента поступления. Постмортальное исследование опухолевого субстрата различной локализации: цитологическая идентификация затруднена, иммуногистохимическое исследование: реакция с S-100 положительная в клетках опухоли, реакция с меланом А слабо положительная в части клеток, реакция с НМВ45, СК-19, СК-7, СК-20 — отриц. Заключение: имеет место множественные метастазы меланомы.
Заключение. Учитывая тот факт, что в фазе дис-семинации симптоматика меланомы формирует маску других солидных опухолей: лимфомы, саркомы Капоши, чрезвычайно важно своевременно проводить дифференциальный диагноз и начинать терапию как можно раньше.
Успехи при химиотерапии диссеминированной меланоме остаются весьма скромными, о чем свидетельствуют неудовлетворительные и устойчиво низкие показатели выживаемости: медиана продолжительности жизни больных на этапе диссеминации колеблется от 6 до 9 месяцев, 5-летняя выживаемость — менее 5 %, что подтверждают и приведенные клинические случаи. Поиск новых более эффективных методов лекарственного лечения диссеминированной меланомы, основаны на понимании сложных молекулярных и иммунологических механизмов контроля опухолевого роста. Возможно, что разрабатываемые в настоящее время более специфические иммунотера-певтические подходы (вакцинотерапия, генная терапия) позволят улучшить результаты и таким образом перевести диссеминированную меланому из разряда устойчивых опухолей в чувствительные [7].
Литература
1. Вавилов, А. М. Диссеминированная меланома без первично выявленного очага, клинически имитирующая саркому Капоши / А. М. Вавилов, В. А. Самсонов, И. А. Чистякова, И. Н. Соколова // Вестник дерматологии и венерологии. — 1999. — № 6. — С. 68-70.
2. Генетическая ДНК-диагностика меланомы глаз. Ген CDKN2A. Гены меланомы хориоидеи : [Электронный ресурс]. — Режим доступа : http://oftalmic. ru/b_melanoma.php
3. Носов, Д. А. Возможности химиотерапии дис-семинированной меланомы / Д. А. Носов, А. М. Гарин // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 22. — С. 58.
4. Синдром Перегрина: Меланома без первичного очага : [Электронный ресурс]. — Режим доступа : http://dhittenne.ucoz.com/news/sindrom_peregrina_ melanoma
5. Analysis of the tyrosine kinase in melanoma reveals recurrent mutations in ERBB4 / by Nature Genetics. — 2009. — Vol. 41. — P. 1127 — 1132.
6. Manola, J. Prognostic factors in metastatic melanoma: A pooled analysis of ECOG trials / Manola J., Ibrahim J., Atkins M. et al. // Proc. ASCO. — 2000. — Vol. 19. — P. 2171.
7. Samuels, Y. Malignant melanoma: genetics and therapeutics in the genomic era. / Y. Samuels, L. Chin, L. A. Garraway, D. E. Fisher // US Genes & Dev. — 2006. — Vol. 20. — P. 2149-2182.
УДК 616-053.3
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ — ВРОЖДЕННЫЙ БУЛЛЕЗНЫЙ ЭПИДЕРМОЛИЗ С АМИЛОИДОЗОМ ПОЧЕК
А. В. Сабирова 1, Д. К. Волосников 1, А. М. Волянский 2, М. Г. Гутова 2, А. В. Якимова 2, Е. В. Корниловская 1
1 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
2 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: дети, врожденный буллезный эпидермолиз, амилоидоз почек.
Резюме. Представлено клиническое наблюдение редкой полидиспластической формы врожденного буллезного эпидермолиза, осложненного вторичным амилоидозом с поражением почек с иеходом в хроническую почечную недостаточность.
CLINICAL CASE — EPIDERMOLYSIS BULLOSA WITH AMYLOIDOSIS OF THE KIDNEYS
A. V. Sabirova 1, D. K. Volosnikov 1, A. M. Volyanskiy 2, M. G. Gutova 2, A. V. Yakimova 2, E. V. Kornilovskaya 2
1 SUSMU, Chelyabinsk, Russia
2 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
Keywords: children, epidermolysis bullosa, renal amyloidosis.
Введение. С 1 января 2012 года введен новый Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан РФ», в котором впервые на государственном уровне введено понятие редких (орфанных) заболеваний. По разным данным, в список орфанных болезней в России внесено около 90 заболеваний. Количество россиян с этими болезнями оценивается примерно в 13 тысяч человек. К таким заболеваниям относят и буллезный эпидермолиз [1].
В настоящее время врожденный буллезный эпи-дермолиз включает в себя около 30 фенотипически и генотипически разных состояний, имеющих общий признак — механическая слабость или хрупкость покровного эпителия [2]. Заболевание при всех формах буллезного эпидермолиза, за исключением локализованного прогрессирующего буллезного эпидермо-лиза, как правило, начинается в первые дни жизни или существует с момента рождения. Клинически характеризуется склонностью кожи и слизистых к развитию пузырей, преимущественно на местах механической травмы, даже незначительной (трение, давление) [3]. Легкая ранимость кожи сравнивается за рубежом с нежным крылом бабочки в связи с чем, детей, больных данной патологией, там называют
«дети-бабочки». Именно поэтому бабочка стала эмблемой группы ассоциаций больных буллезным эпи-дермолизом, организованных почти во всех странах мира (DEBRA), но пока не в России [4].
В разных странах частота встречаемости аутосо-мно-доминантных и аутосомно-рецессивных форм неодинакова [5]. По данным National Epidermolysis Bullosa Registrry, встречаемость буллезного эпидермолиза составляет 50 на 1 млн новорожденных. Около 92 % этих случаев приходятся на простой буллезный эпидермолиз, 5 % — на дистрофический буллезный эпидермолиз, 1 % — на полидис-пластический буллезный эпидермолиз, а 2 % не подлежат классификации [4]. В настоящее время активно развиваются методы пренатальной диагностики, в частности, фетоскопическая биопсия кожи плода. У плода с дистрофическим БЭ при биопсии выявляется увеличение в 3,5 раза выше нормы активности коллагеназы. Косвенным признаком наличия БЭ у плода является повышение уровня альфа-фето-протеина во втором триместре беременности [5].
Представляем клинический случай тяжелого течения врожденного буллезного эпидермолиза поли-диспластического варианта.
