CC BY
142
УДК533.1, 536.75
И. В. Кузнецова, Р. Р. Илалов, И. И. Гильмутдинов,
И. М. Гильмутдинов, А. А. Мухамадиев, А. Н. Сабирзянов
ДИСПЕРГИРОВАНИЕ ИБУПРОФЕНА МЕТОДОМ БЫСТРОГО РАСШИРЕНИЯ
СВЕРХКРИТИЧСКОГО РАСТВОРА
Ключевые слова: RESS, фармацевтическая субстанция, флюид, ибупрофен, микро частицы.
В данной статье изучается влияние давления в системе, температуры насытителя и соплового расширительного устройства, геометрии соплового устройства на процесс получения микронных частиц ибупрофена методом быстрого расширения сверхкритических растворов (Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS)). Опыты с ибупрофеном были проведены в широком интервале температур и давлений (температура насытителя (tн) от 40 до 80 0С, температура соплового расширительного (typ) устройства от 60 до 110 0С, давление в системе (P) от 15-35 МПа) с сопловыми устройствами различной геометрии, с отношением длины сопла к диаметру отверстия сопла (L/D): 200/150; 300/80; 300/50; 800/80 мкм. Получены частицы ибупрофена размером от 1,5 до 3, 2 мкм.
Keywords: RESS, a pharmaceutical substance, fluid, ibuprofen, micro particles.
In this article was study the system pressure effect, reactor temperature and nozzle device temperature , the geometry of the nozzle device in the process of obtaining micron particles of ibuprofen by the rapid expansion of supercritical solutions (Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS)). Experiments with ibuprofen were conducted in a wide range of temperatures and pressures (temperature reactor(tr) from 40 to 80 0C, the temperature of the nozzle expansion (tn) devices from 60 to 110 0 C, system pressure (P) of 15-35 MPa) with nozzle devices with different geometries, with the ratio of nozzle length to diameter of the nozzle opening (L/D): 200/150; 300/80; 300/50; 800/80 mm. Received ibuprofen particles ranging in size from 1.5 to 3 and 2 microns.
Введение
Разработка новых технологий микронизации фармацевтических субстанций представляет чрезвычайный интерес для создания специальных высокоэффективных лекарственных форм, контролирующих концентрацию фармпрепаратов в организме и обеспечивающих постепенное высвобождение активного компонента. Кроме того, микронизация является важнейшим условием создания лекарственных форм, пригодных для аэрозольного применения. Разработка технологий получения нано- и микроформ фармацевтических субстанций представляет важную и актуальную задачу современной фарминдустрии. Сверхкритические флюидные (СКФ) технологии открывают большие возможности для создания новых материалов медицинского назначения и лекарственных форм нового поколения.
Одним из методов получения фармацевтических субстанций высокой чистоты и узкой дисперсности является метод быстрого расширения сверхкритических растворов (метод RESS). Этот метод позволяет управлять средним размером и морфологией получаемых фармацевтических частиц. С точки зрения научной проработки для проведения энерготехнологической оптимизации необходимо проведение цикла исследований в широком диапазоне температур, давлений, при различной геометрии соплового расширительного устройства, а так же для различных сред расширения. В данной статье было реализовано диспергирование фармацевтических субстанций ибупрофена методом RESS до микронных размеров. Ибупрофен представлен в более чем 120 странах мира и эффективно применяется при лечении различного рода болей и лихорадки миллионами людей. Ибупрофен является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП). Обладает
противовоспалительной, анальгетической и умеренной жаропонижающей активностью. Ибупрофен оказывает при ревматоидном артрите более выраженное действие в начальных
стадиях воспалительного процесса без резких изменений суставов. По силе действия он несколько уступает ортофену, индометацину, но лучше переносится. Применяют для лечения ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, анкилозирующего спондилита и при различных формах суставных и внесуставных ревматоидных заболеваний, а также болевого синдрома при некоторых воспалительных поражениях периферической нервной системы. В последнее время ибупрофен всё чаще применяют как антипиретик для симптоматического лечения лихорадочных состояний при инфекционных заболеваниях (грипп, ОРВИ и т. п.),
Экспериментальная часть
Для проведения опытов в настоящей работе использована модернизированная установка RESS-100 (рис. 1) фирмы Thar Technologies 1пс.(США). Установка RESS-100 включает в себя: насос высокого давления (6), теплообменник охлаждения (12), электронагреватель (10), насытитель со смотровым окном и мешалкой (1), сопловое устройство расширения (9), камеру расширения (11) , систему контроля и защиты (13). Установка обладает следующими техническими характеристиками: рабочее давление 6-60 МПа (с мешалкой до 40 МПа); номинальный массовый расход сверхкритического растворителя 50 г/мин (пиковое значение расхода может достигать 100 г/мин); рабочая температура - от комнатной температуры до 120 °C, объём насытителя -100 мл.
Рис. 1 - Экспериментальная установка Thar RESS-100. 1-насытитель; 2-мешалка; 3-термостат; 4,7,8-вентиль; 5-расходомер; 6-насос высокого давления; 9- сопловое устройство расширения; 10-электронагреватель потока флюида; 11-камера расширения; 12-теплообменник охлаждения; 13 -персональный компьютер (ПК), 14- баллон с CO2
Перед началом эксперимента производится загрузка в насытитель (1) исследуемого вещества. После этого включается термостат (3), который требуется для охлаждения головок насоса (6) и охлаждения СО2 в теплообменнике (12). Процесс термостатирования продолжается до тех пор, пока температура охлаждающей жидкости не понизится до -5 0С. Режимные параметры процесса (давление в системе, температура электронагревателя, внутренняя и внешняя температура насытителя, температура устройства расширения) задаются и поддерживаются с помощью ПК (13). Далее открывается вентиль (4) в баллоне (14) и диоксид углерода с первоначальным давлением 5-6 МПа поступает в охлаждающий теплообменник (12). Диоксид углерода после перехода в жидкую фазу через расходомер (5) поступает в насос (6), где сжимается до заданного давления. После прохождения нагревателя (10) СО2 переходит в сверхкритическое флюидное состояние и поступает в насытитель
(1), где сверхкритический флюид растворяет исследуемое вещество. Встроенная в наытитель мешалка
(2) увеличивает скорость процесса растворения. После насыщения сверхкритического флюида исследуемым веществом (порядка 15 мин) открывается вентиль (8). Из насытителя сверхкритический раствор (диоксид углерода - исследуемое вещество) поступает в сопловое расширительное устройство (9), в котором происходит падение давления. В результате сверхкритический растворитель утрачивает растворяющую способность, а растворенное вещество осаждается в виде субмикронных и микронных
частиц. Расширение происходит в камеру расширения (11) в течение 2 мин, после этого производится отбор пробы для анализа.
Методика исследования размеров и морфологии частиц
В данной работе изучение частиц проведено микроскопическим методом на оптическом микроскопе МИНИМЕД-501. Вещество после диспергирования перемешивания и помещается в виде монослоя на предметное стекло. Изображение через объектив микроскопа фиксируется на фотокамеру. Далее изображение поступает в компьютер, где производится обработка. Обработка графического изображения осуществляется с помощью программы АхюУшоп.
Данная программа предназначена для получения, обработки и анализа изображений с микроскопа. Для анализа дисперсности полученного материала отбираются 100 частиц. Для масштабирования полученных результатов и приведения их размерности в мкм была произведена тарировка. В результате тарировки выявлено, что 1 пиксель анализируемого изображения равен 0,225 мкм.
После анализа дисперсности вещества строились графически функции распределения. Процентные содержания отдельных фракций, полученных в результате анализа, изображались в виде гистограммы, которая дает наглядное представление о дисперсном составе порошкообразного материала. По оси абсцисс откладываются размеры частиц, а по оси ординат — относительные содержания фракций.
Материалы
В настоящей работе в качестве осаждаемого вещества используется ибупрофен ((Яв)-2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота, бруфен, мотрин, нурофен) с чистой 99% . При нормальных условиях это бесцветные кристаллы с температурой плавления 75-77 °С. Ибупрофен растворим в этаноле и в других органических растворителях, не растворим в воде. Субстанция представляет собой рацемическую смесь К- и Б-энантиомеров.
Молекулярная структура ибупрофена.
В качестве растворителя в процессе RESS используется диоксид углерода с чистотой 99% (ГОСТ 8050-85).
Результаты экспериментов
В настоящей работе были проведены эксперименты по диспергированию ибупрофена в атмосферные условия для изучения влияния давления в системе, температуры соплового расширительного устройства, температуры насытителя, геометрии соплового устройства на размер получаемых частиц. Опыты с ибупрофеном были проведены с сопловыми устройствами различной геометрии, с отношением длины сопла на диаметр отверстия (L/D): 2000/150; 300/80; 300/50; 800/80 мкм. Для каждой геометрии соплового устройства опыты проведены на всём исследованном интервале температур и давлений: температура насытителя от 40 до 80 0С, температура соплового устройства от 60 до 110 0С, давление в системе от 15 до 35 МПа.
Концентрация растворенного вещества в сверхкритическом растворителе может варьироваться изменением давления и температуры в системе. На рис. 2 представлены зависимости размера частиц от давления в системе. Независимо от геометрии соплового устройства с ростом давления наблюдается повышение размеров частиц. Так как
растворяющая способность сверхкритического растворителя сильно зависит от его плотности, то по профилю плотности можно качественно оценить процесс зародышеобразования. В работе [3] получили корреляцию размера и морфологии частиц от плотности сверхкритического раствора на выходе из устройства расширения, чем ниже плотность на выходе, тем меньше размер частиц. При увеличении давления растет плотность раствора по всей длине расширительного устройства. Следовательно, увеличение давления в системе ведет к увеличению размера получаемых частиц.
'Х о И 0=2000/150 мкм II0=300/80 мкм И 0=300/50 мкм
^ 3 . ♦
й 3 Е 2 8» ■
н 2 6 ■ •
о ^ У 9 4. и 0=800/ 80 мк м 0
а 1 22 -
^ 2,2 1 м а. 2.
18.
1 6 .
1 0 1 5 2 0 2 Давлен 5 3 ие, МПа 03 5 4
Рис. 2 - Зависимость среднего размера частиц ибупрофена от давления при 1н=50 оС, 1ур=70 оС
По графику зависимости среднего размера частиц ибупрофена от давления (рис. 2) видно, что наибольшие размеры получаются при использовании соплового устройства с соотношением L/D=2000/150 мкм, что объясняется большим диаметром соплового устройства, что согласуется с зависимостями, полученными в работе [4]. А также в сопловом утройтве с наименьшим диаметром L/D=300/50 мкм, что объясняется более медленным прохождением соплового устройства и, следовательно, большей возможностью для агломерации на выходе очень маленьких частиц.
Размеры частиц в сопловом устройстве соотношением L/D=300/80 мкм при давлении 15, 20 МПа больше, чем в сопле с соотношением L/D=800/80 мкм. А в дальнейшем с увеличением давления наблюдаются минимальный размер частиц.
На рис. 3 представлена зависимость среднего размера частиц от температуры соплового устройства. Во всех представленных соплах наблюдается уменьшение размеров частиц, начиная с температуры соплового устройства 50 оС , но при максимально заданной температуре 110 оС наблюдается увеличение размеров, связанного с агломерацией маленьких частиц при высоких температурах. Повышением температуры соплового устройства расширения можно уменьшить размер получаемых микрочастиц. Когда насыщенный сверхкритический раствор нагревается перед расширением, в трубках, полученный ненасыщенный раствор приводит к меньшей степени пресыщения и таким образом к большему размеру частиц. В то же время, ненасыщенный раствор предотвращает образование частиц в пределах сопла и позволяет уменьшить зародышеобразования и время роста частиц. Таким образом, это объясняет уменьшение размера частиц с увеличением температуры предрасширения.
По графику зависимости среднего размера частиц ибупрофена от температуры соплового устройства, наибольшие размеры получаются, как и в зависимости от давления, с соплом L/D=2000/150 мкм, что объясняется большим диаметром соплового устройства. А также при высоких температурах от 90 оС и в сопле с наименьшим диаметром L/D=300/50 мкм, что объясняется более медленным прохождением соплового устройства и,
41
следовательно, большей возможностью агрегации. Самые маленькие размеры получены в сопле с соотношением 1_/0=300/80 мкм, хотя при температуре 80 и 90 0С данные этого сопла совпадают с данными сопла 1_/0=800/80 мкм.
Н
О
гз
2, 9
2, 7
2, 5
&2,3 г п я
“■ 2, 1 о.
о
1, 9
1, 7
♦ II 0=2000/ 150
мкм
1_/ 0=300/ 80 мкм • и 0=300/ 50
2 ъ 1 ь мкм Ж и 0=800/ 80
<і 1 ►
і 1 1
1 1
50
60
70 Температура содла, °С Ш0
110
120
Рис. 3 - Зависимость среднего размера частиц ибупрофена от температуры сопла при 1н=50 оС, Р=25 МПа
На рис. 4. представлены зависимости размеров частиц от температуры насытителя. Во всех соплах наблюдается снижение размеров частиц.
3,5
г
*
Б 2,5
и
г
а
о 2
г 2
м п а
а
о
1,5
30
40
♦ и 0=2000/150 мкм 1/0=300/80 мкм 1/0=300/50 мкм Ж 1/0=800/ 80 мкм
50 _ 60 70 °л 80
Температура насытителя, ° С
90
100
3
1
Рис. 4 - Зависимость среднего размера частиц ибупрофена от температуры насытителя при 1ур=70 оС, Р=25 МПа
Увеличением температуры насытителя приводит к увеличению величины равновесной концентрации и пересыщения и, как следствие увеличивается количество критических зародышей, а величина показателя конденсации не столь значительна. Скорость образования и размер критических зародышей напрямую зависят от величины пересыщения и равновесной концентрации растворенного веществ в насытителе. С увеличением температуры насытителя уменьшается размер критических ядер.
Большой разницы в результатах зависимости от температуры насытителя в сопловых устройствах различной геометрии не прослеживается. Из работы [5] видно, что это связано с небольшой разницы в полях плотности при различной геометрии солового устройства. Многие точки находятся близко и даже совпадают. Несмотря на это, как и вышеописанных зависимостях, в сопле с соотношением L/D=300/80 мкм наблюдаются наименьшие результаты.
Выводы и заключения
Был проведен полный комплекс исследований по изучению влияния термодинамических параметров процесса, геометрии соплового устройства на средний размер частиц ибупрофена, получаемых методом RESS. Результаты диспергирования ибупрофена показали, что с увеличением температуры соплового устройства, насытителя размер частиц уменьшается, а также при увеличении давления в системе размеры получаемых частиц увеличиваются. В сопловом устройстве с соотношением L/D=300/80 наблюдаются наименьшие результаты, что в дальнейшем может быть признано оптимальным соотношением для получения маленьких размеров. В сопловом устройстве с большим диаметром сопла L/D=2000/150 мкм, а также с наименьшим диаметром с соотношением L/D=300/50 размеры частиц больше. Значительной разницы в результатах при сопловых устройствах различной геометрии не выявлено, при этом сохраняются идентичные зависимости влияния давления в системе, температуры соплового устройства, насытителя. Дальнейшая работа будет заключаться в описании процессов гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в потоке сверхкритический флюид - фармацевтическая субстанция, расширяющегося в канале постоянного сечения и свободой струе.
Литература
1. Кузнецова, И.В. Диспергирование фармацевтических, полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред / И. В. Кузнецова, И. М. Гильмутдинов, В. Ф. Хайрутдинов, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов// Вестник Казан. технол. ун-та. -2010. - №2. - С.321-328.
2. Кузнецова, И.В. Диспергирование доксазин мезилата до наноразмеров методом RESS/ И.В. Кузнецова, И. М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов// Вестник Казан. технол. ун-та. - 2010. - №6. - С.280-284
3. Tom, J.W. Supercritical Fluids/ J.W. Tom, P.G. Debenedetti, R.J. Jerome// The Journal of Supercritical Fluids. -1994. - №7. - P.9-29.
4. Kwak, H. / H. Kwak, J.W. Jung// J. Chem. Eng. - 2004. - №6, P. 1245.
5. Гильмутдинов, И.М. Влияние плотности растворителя и геометрии канала на морфологию и размер получаемых микрочастиц в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора / И.М Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов, Ф.М. Гумеров // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2008. - №1.- С. 43-49.
© И. В. Кузнецова - асп. КГТУ, Irina301086@rambler.ru; Р. Р. Илалов - студ. КГТУ, ranis-ramzes1990@mail.ru; И. И. Гильмутдинов - асп. КГТУ, ilnur1988@inbox.ru; И. М. Гильмутдинов -программист 2 категории, соиск. КГТУ, gilmutdinov@kstu.ru; А. А. Мухамадиев - канд. техн. наук, доц. каф. теоретические основы теплотехники КГТУ, muhamadiev@kstu.ru; А. Н. Сабирзянов - д-р техн. наук, проф. той же кафедры, sabirz@kstu.ru
