CC BY
158DOI: 10.2б442/2079-5б9б_20.1.9-15
Дисменорея, эндометриоз, аденомиоз: клинико-патогенетические взаимоотношения
А.Л.Унаняни1, И.С.Сидорова1, А.Д.Никонец1, Ю.В.Костина1, Н.Н.Кузенкова23, А.М.Елисаветская4, Д.В.Бабурин1 1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
2ГБУЗ «Городская поликлиника №68» Департамента здравоохранения г. Москвы. 119180, Россия, Москва, ул. Малая Якиманка, д. 22, стр. 1;
3ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 4Женская консультация №7 филиала ГБУЗ «Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова» Департамента здравоохранения г. Москвы «Родильный дом №25». 115184, Россия, Москва, Озерковская наб., д. 42/2
Настоящая публикация посвящена наиболее часто встречаемой проблеме у женщин репродуктивного возраста - дисменорее. К сожалению, недооценка значимости дисменореи нередко имеет место со стороны как пациенток, так и врачей. Между тем дисменорея обусловливает не только снижение качества жизни, но и целый ряд серьезных нарушений, включая риск развития эндометриоза, аденомиоза и даже опухолевых заболеваний. С указанных позиций применение комбинированных оральных контрацептивов - не только эффективное средство терапии больных с дисменореей, но и патогенетически обоснованный подход к профилактике отдаленных осложнений заболевания.
Ключевые слова: дисменорея, эндометриоз, аденомиоз, комбинированный оральный контрацептив, диеногест, Силует. и9603526@таЦ.т
Для цитирования: Унанян АЛ., Сидорова И.С., Никонец АД и др. Дисменорея, эндометриоз, аденомиоз: клинико-патогенетические взаимоотношения. Гинекология. 2018; 20 (1): 9-15. DOI: 10.26442/2079-5696_20.1.9-15
Dysmenorrhea, endometriosis, adenomyosis: clinical and pathogenetic relationships
A.L.Unaniane1, I.S.Sidorova1, A.D.Nikonets1, Yu.V.Kostina1, N.N.Kuzenkova23, A.M.Elisavetskaia4, D.V.Baburin1
'I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
2City Clinical Hospital №68 of the Department of Health of Moscow. 119180, Russian Federation, Moscow, ul. Malaia Iakimanka, d. 22, str. 1; 3People's Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6;
4Women's Consultation №7 of the Maternity Hospital №25, the branch of N.I.Pirogov City Clinical Hospital №1 of the Department of Health of Moscow. 115184, Russian Federation, Moscow, Ozerkovskaia nab., d. 42/2
This publication is devoted to the most common problem in women of reproductive age - dysmenorrhea. Unfortunately, the underestimation of the importance of dysmenorrhea often occurs on the part of both patients and doctors. Meanwhile, dysmenorrhea causes not only a decrease in the quality of life, but also a number of serious disorders, including the risk of developing endometriosis, adenomyosis and even tumorous diseases. With such articles as prevention and prevention of diseases. Key words: dysmenorrhea, endometriosis, adenomyosis, combined oral contraceptive, dienogest, Siluet. e9603526@mail.ru
For citation: Unanian A.L., Sidorova I.S., Nikonets A.D. et al. Dysmenorrhea, endometriosis, adenomyosis: clinical and pathogenetic relationships. Gynecology. 2018; 20 (1):
9-15. DOI: 10.26442/2079-5696_20.1.9-15
Дисменорея - наиболее распространенное гинекологическое заболевание женщин репродуктивного возраста. Различают первичную и вторичную дисмено-рею. Первичная дисменорея - болезненные спазмы маточного происхождения непосредственно перед и/или во время менструации при отсутствии какой-либо выраженной макроскопической тазовой патологии. Вторичная дис-менорея возникает вследствие ряда патологических состояний, из которых наиболее частыми являются эндометриоз и аденомиоз [1-5].
Дисменорея оказывает негативное влияние на разные аспекты жизнедеятельности: семейные и личные отношения; дружбу, успеваемость в школе; профессиональную деятельность; социальную адаптацию и др. [6, 7]. Дисменорея является одной из основных причин неудовлетворительного посещения девушками и молодыми женщинами учебных заведений, а также одной из частых причин временной утраты нетрудоспособности, что, несомненно, обусловливает экономические потери, т.е. дисменорея - не только медицинская, но и социальная проблема [8].
По данным литературы, частота встречаемости первичной дисменореи варьирует от 45 до 95%, при этом тяжелая первичная дисменорея встречается у 10-25% женщин репродуктивного возраста. Показатели распространенности первичной дисменореи чаще занижены, что обусловлено интерпретацией женщинами боли во время менструации как варианта нормы, а не расстройства, вследствие чего большинство женщин не обращаются за меди-
цинской помощью. Вариабельность показателей распространенности дисменореи также связана с отсутствием стандартизированных критериев диагностики и использованием разных определений, начиная от случайных менструальных спазмов и до боли, нарушающей повседневную деятельность и/или требующей медикаментозного подавления [9].
Следует отметить, что существует недостаточное количество исследований, посвященных столь распространенной проблеме, как дисменорея. К.Вегк1еу и соавт. отмечают, что поиск в PubMed и ScienceDirect (04.04.2011) с использованием ключевых слов «дисменорея» или «боль» (отдельные запросы) показал, что только в 0,1% публикаций о «боли» определяются статьи, посвященные дисменорее [10].
Важными факторами риска развития первичной дисме-нореи являются: ранний возраст менархе, большая продолжительность менструального цикла, предшествующая семейная история дисменореи и курение по крайней мере 1 сигареты в день [11]. Проспективное исследование 9688 женщин на протяжении 13 лет позволило прийти к выводу, что как ожирение, так и дефицит массы тела являются факторами риска развития дисменореи [12]. Женщины с дисменореей характеризуются большей чувствительностью к экспериментальной мышечной боли (оценка боли по визуальной аналоговой шкале) по сравнению с женщинами без дисменореи [13].
Ряд исследований свидетельствует, что женщины с дисменореей имеют более низкие пороги болевой чув-
ствительности к стимуляции экспериментальной боли как в области живота и/или поясницы (в пределах отраженной менструальной боли), так и в области конечностей (за пределами отраженной менструальной боли) [13, 14]. Как оказалось, женщины с более выраженной менструальной болью, как правило, испытывают орто-донтическую боль большей интенсивности и продолжительности [15].
На протяжении всего менструального цикла женщины с дисменореей имеют повышенную чувствительность к болезненным стимулам, однако окончательно неизвестно, является ли повышенная чувствительность к боли причиной или следствием повторяющейся менструальной боли [13].
Восьмилетнее проспективное наблюдательное исследование, включающее 3694 женщин с первичной дисмено-реей, позволило установить, что после первых самопроизвольных родов происходит значительное уменьшение степени выраженности дисменореи, что, согласно мнению авторов, обусловлено более низкой продукцией простаглан-динов (ПГ) в эндометрии и возможным подавлением адре-нергической иннервации матки после родов [16]. Использование оральных контрацептивов (отношение шансов -ОШ 0,65, 99% доверительный интервал - ДИ 0,60-0,71) и более высокий паритет (ОШ 0,64, 99% ДИ 0,57-0,72) были связаны со снижением риска развития дисменореи [17].
Существует множество факторов, играющих важную роль в патогенезе дисменореи. Главными из них являются: сверхсинтез ПГ, чрезмерная сократимость матки, нарушение кровоснабжения матки [3]. ПГ характеризуются наличием биологических воздействий на большое число физиологических и патологических активностей, включая боль, воспаление, регуляцию температуры тела и сна [18]. Степень тяжести менструальной боли и ассоциированные симптомы дисменореи прямо пропорциональны количеству продуцируемых ПГ [19]. К тому же введение экзогенных ПГ приводит к маточному сокращению и зачастую создает те же системные симптомы, которые нередко сопровождают дисменорею, например тошноту, рвоту и диарею [20]. Усиленное выделение ПГ, предположительно от разрушающихся клеток во время эндометриальной десквамации, как полагают, вызывает миометриальное гиперсокращение, приводящее к ишемии и гипоксии миометрия и, в конечном счете, к боли. Повышенная продукция не только ПГ, но и лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов является характерной особенностью женщин с первичной дисменореей [21].
В норме во время лютеиновой фазы, по сравнению с фолликулярной, имеет место более высокий уровень ПГ, а у пациенток с дисменореей по сравнению с женщинами без дисменореи зарегистрированы значительно более высокие уровни П^2с1 и ПГЕ2 во время менструации. Наибольшие значения концентрации ПГ у женщин с дисменореей отмечаются в течение первых 48 ч менструаций [20].
Следует отметить, что ПГЕ2 может привести как к мио-метриальному сокращению, так и к расслаблению, в то время как П^2„ всегда вызывает сильное сокращение мио-метрия и сужение кровеносных сосудов миометрия. Также существуют доказательства того, что П^2с1 снижает порог восприятия боли, способствуя сенсибилизации нервных окончаний к боли [22].
У женщин с дисменореей значительно выше активное внутриматочное давление (более 120 мм рт. ст.), а также частота маточных сокращений, в том числе и несогласованных [19]. Данные допплерографии показали, что сильные и ненормальные сокращения миометрия у женщин с дисме-нореей во время менструации связаны с пониженным маточным кровотоком, ишемией, гипоксией и, как следствие, болью [23].
Экспериментально вызванная жгутом ишемическая боль подтверждает роль С-волокон (немиелинизирован-ных С-нервных волокон) в передаче боли, тогда как проводимость А-волокон, как считают L.Loram и соавт., нарушается во время ишемического состояния [24]. Другие исследования продемонстрировали существенные различия между головным мозгом в целом здоровых женщин, которые испытывали умеренно сильную дисменорейную боль,
и мозгом женщин без дисменореи, включая различия в центральной активности, вызванной болевым стимулом кожи [14], метаболизмом мозга [25] и церебральной структурой [26]. В частности, у женщин с первичной дисменореей имеют место более низкий объем серого вещества в областях мозга, вовлеченных в передачу боли, и более высокий уровень сенсорной обработки, а также больший объем серого вещества в областях мозга, вовлеченных в модуляцию боли и эндокринную функциональную регуляцию по сравнению с контрольной группой женщин [26].
У женщин с дисменореей отмечен высокий уровень экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1ß, 6, 8, фактора некроза опухоли) и низкий уровень экспрессии трансформирующего фактора роста ß (Bmp4, BMP6, GDF5, GDF11, Lefty2, NODAL и MSTN), в норме характеризующийся антивоспалительной активностью [27].
Возникновение первичной дисменореи обычно происходит в подростковом возрасте, как правило, спустя 6-24 мес после менархе. Боль имеет четкий и предсказуемый временной паттерн, возникая перед или в начале менструации. Боль, как правило, длится в течение 8-72 ч, наиболее выражена в течение 1 или 2-го дня менструации, зачастую имеют место иррадиация боли в область спины и бедер. Болезненные менструальные спазмы, которые испытывают женщины с дисменореей, могут быть весьма инва-лидизирующими, будучи схожими с болью при почечной колике [7]. Нередко отмечаются такие системные симптомы, как тошнота, рвота, диарея, повышенная утомляемость и бессонница, головная боль и головокружение. Депрессия и тревога также тесно связаны с менструальной болью [2-5].
Хроническая боль является одной из основных причин снижения качества жизни [28]. В контексте дисменореи болезненные маточные спазмы могут быть причиной порочного круга негативных событий: менструальная боль снижает эффективность и качество сна, а результирующая усталость, испытываемая этими женщинами, способна обострить негативное влияние боли на жизнедеятельность в дневное время и настроение [29]. Интенсивная циклическая боль обусловливает ограничение физической активности [30].
Дисменорея оказывает значительное отрицательное влияние на эмоциональную составляющую, боль усугубляет психологический стресс, а психологический стресс, в свою очередь, может усугубить боль [31].
Повторные болезненные менструации могут привести к развитию центральной сенситизации боли. Центральная сенситизация характеризуется ненормальным увеличением боли при нормальных периферийных раздражителях из-за нарушения механизмов восприятия внутри центральной нервной системы [33].
Первичная дисменорея - диагноз исключения, а исключать приходится целый ряд как гинекологических, так и экстрагенитальных заболеваний, что позволяет считать дисменорею междисциплинарной проблемой, затрагивающей интересы невропатологов, хирургов, урологов, психиатров и многих других специалистов [34]. Существующая большая вариативность эффективности разных фармакологических и нефармакологических стратегий лечения дает основание полагать, что действенность методов терапии сугубо индивидуальна; один способ может обеспечивать относительное облегчение боли для одной больной, но не может гарантировать аналогичное облегчение боли для другой. Было доказано, что бег и разные физические упражнения на растягивание и расслабление мышц являются эффективным способом подавления степени выраженности дисменореи при условии, если они выполняются на регулярной основе [35]. Недостаточно доказательств в отношении эффективности акупунктуры, йоги и массажа в улучшении результатов лечения при дисменорее [2]. С другой стороны, эффективность иглоукалывания при лечении больных с первичной дисменореей может зависеть от точного определения конкретных акупунктурных точек в соответствии с традиционными принципами иглоукалывания [36]. Результаты рандомизированного контролируемого исследования свидетельствуют о положительном эффекте гипноза на качество жизни женщин с дисменореей [37]. Приме-
няемый в течение 2-4 мес витамин Е по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению степени выраженности дисменореи [38]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 120 девушек-подростков с первичной дисменореей позволило установить, что пероральный прием препарата цинка способствовал снижению продолжительности и тяжести боли [39].
Распространенным фармакологическим средством для лечения дисменореи являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые классифицируются как ингибиторы ПГ-синтетазы [40]. Однако НПВП связаны с более значительными побочными эффектами, чем плацебо (относительный риск 1,37, 95% ДИ 1,12-1,66). Важно отметить, что около 15% женщин c дисменореей не реагируют на НПВП или у них отмечается непереносимость данных препаратов [41]. B.Sherif и соавт. с целью изучения влияния НПВП на овуляцию и уровень прогестерона исследовали 39 женщин репродуктивного возраста, которые в течение 10 дней принимали диклофенак (100 мг 1 раз в день), или напроксен (500 мг 2 раза в день), или это-рикоксиб (90 мг 1 раз в день), кроме того, была группа контроля, которая не принимала НПВП. Были выявлены значительное снижение уровня прогестерона и ингибиро-вание овуляции у больных, принимающих диклофенак, на-проксен, эторикоксиб, причем наиболее стойкое подавление овуляции отмечалось у женщин, принимающих диклофенак, а у 1/3 пациенток к концу периода лечения были выявлены функциональные кисты [42]. L.Mendonça и соавт. полагают, что имеет место связь между бесплодием и длительным применением НПВП за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который катализирует синтез ПГ и является важным медиатором овуляции, имплантации и плацентации [43].
Внутриматочные гормональные устройства способны уменьшать степень маточного кровотечения и частично подавлять боль, но их использование у нерожавших женщин является относительно низким [44, 45]. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) подавляют овуляцию и, снижая толщину эндометрия, уменьшают объем менструальной десквамации, синтез ПГ и, как следствие, степень выраженности боли [46-48]. Результаты плацебо-контроли-руемого двойного слепого рандомизированного исследования свидетельствуют об эффективности применения низ-кодозированных КОК для лечения женщин с первичной дисменореей [49]. Выраженный эффект комбинированной гормональной контрацепции на снижение степени выраженности болезненных менструаций был также отмечен в недавнем исследовании B.Ottovâ и соавт. [50].
С учетом нарушения психоэмоциональной составляющей у женщин с дисменореей заслуживают внимания данные исследования 1105 женщин (возраст 20-39 лет), свидетельствующие, что использование КОК улучшает состояние психического здоровья, обусловливая снижение частоты тревожных расстройств, депрессии, панических расстройств и др. [51]. Результаты другого проспективного исследования подтверждают, что КОК эффективен в лечении дисменореи, хронической тазовой боли, диспареунии, соматических и психологических симптомов у японских женщин с эндометриозом [52].
M.Momoeda и соавт. с целью изучения эффективности КОК провели исследование 410 больных с дисменореей в возрасте 20 лет и старше: 315 - с первичной дисменореей, 28 - с эндометриозом, 37 - с миомой матки, 46 - с адено-миозом (у некоторых пациентов была сочетанная патология). Результаты лечения оценивались после 16-недельного и 52-недельного приема КОК. Было выявлено статистически значимое снижение частоты и выраженности дисмено-реи как первичной, так и при наличии органического заболевания (эндометриоз, миома матки, аденомиоз). Авторы установили, что положительный эффект КОК был обусловлен подавлением сывороточных уровней эстрадиола и прогестерона и снижением толщины эндометрия. Профиль безопасности КОК был идентичен у всех пациентов независимо от наличия или отсутствия органических заболеваний [53].
Следует особо отметить, что дисменорея не только является заболеванием, характеризующимся болью и снижением качества жизни, но и представляет собой значимый фактор риска целого ряда других болезней.
Эйкозаноиды (ПГ, лейкотриены, тромбоксаны и др.), играющие ключевую роль в патогенезе дисменореи и относящиеся к окисленным производным полиненасыщенных жирных кислот, являются провоспалительными факторами [21]. Вместе с тем ПГ и лейкотриены, являясь мощными медиаторами воспаления, участвуют в этиопатоге-незе многих заболеваний опухолевого генеза. Как оказалось, ЦОГ-индуцируемая продукция ПГЕ2 задействована в ключевых аспектах злокачественного роста, включая пролиферацию, инвазию и ангиогенез. ЦОГ-дефицитная опухоль изменяет воспалительный профиль опухоли, способствуя прогрессированию опухолевого роста. Ингибиторы ЦОГ путем воздействия на противоопухолевые медиаторы способствует иммуннозависимому подавлению опухоли. В связи с этим сочетанное применение ингибиторов ЦОГ с иммунотерапией представляет собой перспективный подход в подавлении опухолевого роста [54]. Эйкозаноиды могут участвовать в канцерогенезе толстого кишечника. Экспрессия генов ЦОГ-2 и ЦОГ-1 значительно повышена в большинстве видов рака ободочной и прямой кишки по сравнению с уровнями экспрессии в нормальной слизистой оболочке кишечника [55]. Повышение уровней ЦОГ-2-индуци-рованного ПГЕ2 было зарегистрировано также в ткани опухоли молочной железы, что позволило авторам сделать вывод о том, что высокие уровни ЦОГ-2-индуцированного ПГЕ2 могут способствовать иммуносупрессии и непосредственному блокированию противоопухолевого иммунитета, способствуя возникновению и прогрессии опухоли. Исходя из полученных данных, авторы полагают, что обосновано сочетанное применение ЦОГ-2 ингибиторов и иммунотерапии в лечении опухолевых заболеваний [56]. AWallace и соавт. выявили, что в аденокарциноме эндометрия возрастают уровни рецепторов OTF2„ [57]. Высокая экспрессия воспалительных ЦОГ-2 и ПГ играет важную роль в возникновении аденокарциномы эндометрия и коррелирует с ростом опухоли и уровнем ангиогенеза [58-60].
Исследование «случай-контроль», включавшее 2028 случаев эпителиального рака яичников и 2091 женщину контрольной группы, позволило выявить, что риск рака яичника повышается у женщин с умеренной (ОШ 1,22, 95% ДИ 1,05-1,42) и сильной менструальной болью (ОШ 1,34, 95% ДИ 1,09-1,65) по сравнению с женщинами с отсутствием боли или слабой болью при менструации. Выявлена ассоциация степени выраженности боли при менструации с гистотипом опухоли яичника, в частности сильной боли с эндометриоид-ным (ОШ 1,64, 95% ДИ 1,15-2,34) и светлоклеточным вариантами опухолей (ОШ 1,91, 95% ДИ 1,11-3,28) [61].
С указанных позиций неоспоримым преимуществом в лечении и онкопрофилактике больных с дисменореей обладают КОК. Данные 36 эпидемиологических исследований (27 276 случаев рака эндометрия и 115 743 женщин контрольной группы) свидетельствуют, что риск рака эндометрия снижается на 25% в течение каждых 5 лет приема КОК. Использование КОК в течение 10 лет снижает этот риск с 2,3 до 1,3 случая на 100 пользователей. Мощный он-копротективный эффект КОК в отношении рака эндометрия сохраняется в течение 30 лет после окончания приема, и это означает, что у тех женщин, которые принимали КОК в возрасте 20 лет и моложе, сохраняется польза от этого лечения по достижении ими возраста 50 лет и старше, когда распространенность рака эндометрия наиболее высока [62].
Анализ 45 эпидемиологических исследований, включающих более 23 тыс. случаев рака яичников и более 87 тыс. случаев контроля, показал, что использование КОК снижает риск развития рака яичников на 27% [63]. Причем прием КОК снижает риск развития рака яичников также и у носителей мутаций BRCA1 (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,45-0,71) и BRCA2 (ОШ 0,39; 95% ДИ 0,23-0,66) [64]. Прием КОК снижает риск развития рака толстой кишки/прямой кишки (95% ДИ 0,69-0,94) [65].
Известно, что КОК кроме широкого спектра онкопротек-тивных свойств обладают целым рядом положительных не-
контрацептивных преимуществ в отношении многочисленных гинекологических заболеваний. В частности, КОК также могут быть эффективны и при вторичной дисмено-рее. Наиболее распространенной причиной вторичной дисменореи являются эндометриоз и аденомиоз, при которых имеются убедительные данные, свидетельствующие об эффективности применения диеногестсодержащего КОК.
Ранее неправильно проведенные эпидемиологические исследования на популяционном уровне позволили ошибочно считать, что аденомиоз - заболевание позднего репродуктивного возраста, которое, как правило, верифицировалось гистологически в удаленных матках [66, 67]. Однако более детальные исследования, особенно у категории женщин с бесплодием, позволили определить, что патологические события, определяющие возникновение адено-миоза, начинают проявляться уже в раннем репродуктивном возрасте, даже у подростков [68, 69]. В настоящее время выявляются случаи аденомиоза у подростков, жалующихся на первичную дисменорейную боль, которая не поддается традиционному медицинскому лечению [70]. Медикаментозная терапия, обычно используемая при лечении больных с аденомиозом, идентична той, которая применяется при эндометриозе, и включает применение КОК, НПВП, прогестинов, агонистов гонадолиберинов, внутриматоч-ную систему с левоноргестрелом и др. [71].
Применение монофазных низкодозированных оральных контрацептивов характеризуется общей безопасностью, высокой эффективностью, хорошей переносимостью, низкой стоимостью и может быть лучшим выбором медикаментозной терапии боли, ассоциированной с аденомиозом и эндометриозом. Кроме того, риск развития эндометриоза уменьшается во время использования КОК вследствие уменьшения ретроградной менструации, а также процессов децидуализации и последующей атрофии эктопированного эндометрия на фоне приема КОК [72]. КОК являются эффективным медикаментозным средством в уменьшении риска рецидива эндометриомы после хирургического удаления кисты [73]. Положительный эффект КОК при эндометриозе может быть также обусловлен подавлением пролиферации и стимулированием уровня программированной клеточной гибели (апоптоза) в эутопиче-ском эндометрии [74].
Наиболее эффективным прогестагеном в составе КОК в отношении применения у больных эндометриозом является диеногест. Диеногест подавляет пролиферацию, экспрессию ароматазы, неоангиогенез и индуцирует апоп-тоз, что отражает его влияние на патогенетические механизмы эндометриоза и терапевтические возможности дие-ногестсодержащих препаратов. Кроме того, диеногест ин-гибирует продукцию ПГЕ2 и экспрессию ароматазы [75].
Результаты сравнительного открытого проспективного исследования приема 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 2 мг диеногеста в непрерывном режиме и в традиционном варианте приема (21+7) свидетельствуют о значительном положительном эффекте непрерывного приема КОК на качество жизни, сексуальную функцию и на степень подавления боли, ассоциированной с эндометриозом [76].
Одним из КОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста, является препарат Силует («Гедеон Рихтер»). Силует - низкодозированный комбинированный эстроген-гестагенный монофазный оральный контрацептив, обладающий лечебным эффектом при дисменорее, эн-дометриозе, аденомиозе.
Следует отметить, что в систематическом обзоре, проведенном S.Ferrero и соавт., не выявлено ни одного рандомизированного клинического исследования сравнения эффективности КОК (этинилэстрадиол + диеногест) и изолированного диеногеста [77].
Заслуживает внимания существующее значительное экономическое бремя, связанное с прямыми и косвенными затратами пациенток в связи с эндометриозом, особенно с учетом того, что терапия эндометриоза долгосрочная [78].
Терапия боли должна проводиться долгосрочно, так как при отмене препарата имеет место возобновление боли. С указанной позиции особенно важно отметить, что КОК -безопасные препараты для длительного применения при
эндометриозе (1-я линия). Кроме того, прием КОК сопряжен с большей комплаентностью ввиду того, что, будучи противозачаточными препаратами, они воспринимаются в качестве средств с благоприятным профилем безопасности [79].
Общие подходы к медикаментозной терапии эндомет-риоза и аденомиоза, в том числе путем применения КОК, по-видимому, не случайны, а обусловлены общностью патогенеза эндометриоидного процесса. Биоинформационный анализ метаболических и молекулярных нарушений, в частности аномальной экспрессии матричной РНК, показал множество общих черт, присущих аденомиозу и эндомет-риозу [80]. Кроме того, полиморфизм генов катехол-О-ме-тилтрансферазы (COMT) 158G/A и цитохром P450-1B1 (CYP1B1) 432C/G может способствовать развитию как эндо-метриоза, так и аденомиоза, особенно в азиатских популяциях [81].
Следует также отметить, что эутопический эндометрий у больных с аденомиозом характеризуется фундаментальными генетическими отклонениями, в частности дисрегу-ляцией генов апоптоза, ремоделированием внеклеточного матрикса, микроРНК, окислительного фосфорилирования, митохондриальной функции, которые могут обусловливать его способность к выживанию и инвазии за пределами матки [82]. Заслуживают внимания результаты генетического исследования 170 случаев эндометриоза и 150 - аде-номиоза (контроль - 240 наблюдений без аденомиоза и эн-дометриоза), свидетельствующие об общем генетическом аспекте аденомиоза и эндометриоза, в частности проявляемом в виде идентичного полиморфизма в гене ЦОГ-2 [83].
Значимую роль эйкозаноиды играют в патогенезе не только первичной дисменореи, но и эндометриоидной болезни [84]. Активация ЦОГ-2 и повышенная продукция ПГЕ2 как при первичной, так и при вторичной дисменорее способствуют повышенной маточной перистальтике, обусловливающей и усугубляющей процесс механизма хронической травматизации и репарации тканей, пролиферации и воспаления, в частности в зоне эндомиометрия (junctional zone).
Наиболее убедительной теорией патогенеза аденомиоза является концепция инвагинации базального эндометрия в миометрий, обусловленная травмой миометрия и эндо-миометриальной зоны с соответствующей реактивной гиперплазией базального эндометрия и ее проникновением в поврежденный миометрий вследствие дисфункции эндо-метрий-миометриального интерфейса [85].
Процессу инвагинации эндометриальной ткани значительно способствуют нарушения молекулярных механизмов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и экспрессии матриксных металлопротеиназ [86].
Данные трансмиссионной электронной микроскопии, иммуногистохимического окрашивания для Cadherin, им-мунофлюоресценции для CD45 и CD68 подтверждают, что ультрамикротравма в области зоны эндомиометриального перехода (junctional zone) является одним из ключевых звеньев патогенеза аденомиоза [87].
Необходимо отметить, что у женщин с дисменореей внутриматочное давление может достигать 300 мм рт. ст. и не падать ниже 100 мм рт. ст. между одиночными сокращениями, что обусловливает не только травматизацию эндо-миометриальной зоны с соответствующей реактивной гиперплазией базального эндометрия, но и попадание этих клеток в брюшную полость и формирование наружного эндометриоза благодаря так называемому «перистальтическому насосу» [88].
Итак, концепция развития аденомиоза и эндометриоза, в основе которой лежит наличие общего механизма возникновения, реализуемого в том числе путем патологической маточной перистальтики, как правило, обусловленной дис-менореей, не только обеспечивает новое понимание патофизиологии аденомиоза и эндометриоза, но и открывает дополнительные возможности для профилактики и лечения [88]. С указанных позиций логично предположить, что своевременная терапия первичной дисменореи может явиться эффективным подходом к профилактике как аде-номиоза, так и эндометриоза.
Применение КОК при дисменорее, эндометриозе и аде-номиозе целесообразно не только вследствие эффективного подавления степени выраженности симптомов заболевания, но и для онкопрофилактики, ввиду доказанных онкопротективных свойств КОК.
Литература/References
1. lacovides S, Avidon I, Baker FC. What we know about primary dysmenorrhea today: a critical review. Hum Reprod Update 2015; 21 (6): 762-78.
2. Osayande AS, Mehulic S. Diagnosis and initial management of dysmenorrhea. Am Fam Physician 2014; 89 (5): 341-6.
3. Mrugacz G, Grygoruk C, Sieczy ski P et al. Etiopathogenesis of dysmenorrhea. Med WiekuRozwoj 2013; 17 (1): 85-9.
4. Ortiz MI. Primary dysmenorrhea among Mexican university students: prevalence, impact and treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
2010; 152 (1): 73-75. Wong LP, Khoo EM. Dysmenorrhea in a multiethnic population of adolescent Asian girls. IntJGynaecol Obstet 2010; 108 (2): 139-42.
6. Pitangui AC, Gomes MR, Lima AS et al. Menstruation disturbances: prevalence, characteristics, and effects on the activities of daily living among adolescent girlsfrom Brazil. JPediatr Adolesc Gynecol 2013; 26: 148-52.
7. Ayan M, Sogut E, Tas U et al. Pain levels associated with renal colic and primary dysmenorrhea: a prospective controlled study with objective and subjective outcomes. Arch Gynecol Obstet 2012; 286:403-9.
8. Jones AE. Managing the pain of primary and secondary dysmenorr-hoea. Nurs Times 2004; 100 (10): 40-39. Ju H, Jones M, Mishra G. The prevalence and risk factors of dysmenorrhea. Epidemiol Rev 2014; 36:104-13.
10.Berkley KJ, McAllister SL. Don't dismiss dysmenorrhea!Pain 2011; 152: 1940-1.
11.Pejcic jA,Jankovic S. Risk factors for dysmenorrhea amongyoung adult female university students. Ann 1st Super Sanita 2016; 52 (1): 98-103.
12.Ju H, Jones M, Mishra G. A U-Shaped Relationship between Body Mass Index and Dysmenorrhea: A Longitudinal Study. PLoS One 2015; 10 (7).
13. Iacovides S, Baker FC, Avidon I, Bentley A. Women with dysmenorrhea are hypersensitive to experimental deep muscle pain across the menstrual cycle.J Pain 2013; 14 (10): 1066-76.
14. Vincent K, Warnaby C, Stagg CJ et al. Dysmenorrhoea is associated with central changes in otherwise healthy women. Pain 2011; 152:
1966-75.
15. Ye R, Wang S, Li Y et al. Primary dysmenorrhea is potentially predictive for initial orthodontic pain in female patients. Angle Orthod 2014; 84 (3): 424-9
16.Juang CM, Yen MS, Twu NF et al. Impact of pregnancy on primary dysmenorrhea. IntJ Gynaecol Obstet 2006;92 (3): 221-7.
17.Ju H, Jones M, Mishra G. The prevalence and risk factors of dysmenorrhea. Epidemiol Rev 2014; 36:104-13.
18. Hayaishi O, Matsumura H. Prostaglandins and sleep. Adv Neuroimmu-nol 1995; 5:211-6.
19. Dawood MY. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management. Obstet Gynecol 2006; 108:428-41.
20. CocoaAS. Primary dysmenorrhea. Am Fam Physician 1999; 60:489-96.
21.Nigam S, Benedetto C, Zonca M et al. Increased concentrations of eico-sanoids and platelet-activating factor in menstrual bloodfrom women with primary dysmenorrhea. Eicosanoids 1991; 4 (3): 13 7-41.
22.HarelZ. Cyclooxygenase-2 specific inhibitors in the treatment of dysmenorrhea.J Pediatr Adolesc Gynecol 2004; 17: 75-9.
23. Altunyurt S, Gol M, Altunyurt S et al. Primary dysmenorrhea and uterine blood flow: a colorDopplerstudy.J Reprod Med 2005; 50:251-5.
24. Loram LC, Mitchell D, Skosana M, Fick LG. Tramadol is more effective than morphine and amitriptyline against ischaemicpain but not thermal pain in rats. Pharmacol Res 2007; 56:80-5.
25. Tu CH, Niddam DM, Chao HT et al. Abnormal cerebral metabolism during menstrual pain in primary dysmenorrhea. Neuroimage 2009; 47: 28-35.
26. Tu CH, Niddam DM, Chao HT et al. Brain morphological changes associated with cyclic menstrual pain. Pain 2010; 150:462-8.
27.Ma H, Hong M, DuanJ et al. Atered cytokine gene expression in peripheral blood monocytes across the menstrual cycle in primary dysmenorrhea: a case-control study. PLoS One 2013; 8.
28.Iacovides S, Avidon I, Bentley A Baker FC. Reduced quality of life when experiencing menstrual pain in women with primary dysmenorrhea. Acta Obstet GynecolScand 2014;93:213-7.
29. Driver HS, Baker FC. Menstrual factors in sleep. Sleep Med Rev 1998; 2: 213-29
30. Chantler I, Mitchell D, Fuller A Actigraphy quantifies reduced voluntary physical activity in women with primary dysmenorrhea. J Pain 2009; 10:38-46.
31. Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 2003; 163:2433-45.
32. Yunus MB. Central sensitivity syndromes: a new paradigm and group nosology for fibromyalgia and overlapping conditions, and the related issue of disease versus illness. Semin Arthritis Rheum 2008; 37: 339-52.
33. Woolf CJ. Central sensitization: uncovering the relation between pain and plasticity.Anesthesiol 2007; 106:864-7.
34. EngelerDS,BaranowskiAP, Dinis-Oliveira P et al; The 2013 EAUguide-lines on chronic pelvic pain: is management of chronic pelvic pain a habit, a philosophy, or a science? 10 years of development. Eur Urol 2013; 64 (3): 431-9
35. Ortiz MI, Cort^s-M^rquez SK, Romero-Quezada LC et al. Effect of a physiotherapy program in women with primary dysmenorrhea. Eur J Obstet GynecolReprodBiol 2015; 194:24-936. Yu S, YangJ, YangM et al. Application of acupoints and meridians for the
treatment of primary dysmenorrhea: a data mining-based literature study. EvidBased Complement AlternatMed 2015; 752194.
3 7. Shah M, Monga A, Patel S et al. The effect of hypnosis on dysmenorrhea. Int J Clin Exp Hypn 2014; 62 (2): 164-78.
38.Ziaei S, Zakeri M, Kazemnejad A A randomised controlled trial of vitamin E in the treatment of primary dysmenorrhoea. BJOG 2005; 112 (4): 466-9.
39. Zekavat OR, Karimi MY, Amanat A, Alipour F. A randomised controlled trial of oral zinc sulphate for primary dysmenorrhea in adolescent females. AustN ZJ Obstet Gynaecol 2015; 55 (4): 369-73-
40.Zahradnik HP, Hanjalic-Beck A, Groth K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hormonal contraceptives for pain relief from dysmenorrhea: a review. Contraception 2010; 81:185-96.
41. Campbell MA, McGrath PJ. Non-pharmacologic strategies used by adolescentsfor the management of menstrual discomfort. ClinJ Pain 1999; 15:313-20.
42. Sherif BQ, Al-ZohyriAM, Shihab SS. Effects of Some Non Steroidal Anti-inflammatory Drugs on Ovulation in Women with Mild Musculoskeletal Pain (A Clinical Study). IOSR-JPBS 2014; 9 (4; Ver. IV): 43-9-
43.Mendonga LL, Khamashta MA, Nelson-Piercy C et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a possible cause for reversible infertility. Rheumatology (Oxford) 2000; 39 (8): 880-2.
44. Lindh I, Milsom I. The influence of intrauterine contraception on the prevalence and severity of dysmenorrhea: a longitudinal population study. Hum Reprod 2013; 28:1953-60.
45. Ekelund M, Melander M, Gemzell-Danielsson K. Intrauterine contraception: attitudes, practice, and knowledge among Swedish health care providers. Contraception 2014; 89:407-12.
46. Proctor ML, Roberts H, Farquhar CM. Combined oral contraceptive pill (OCP) as treatment for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2001.
47.RuoffG, Lema M. Strategies in pain management: new and potential indications for COX-2 specific inhibitors. J Pain Symptom Manage 2003; 25: S21-S31.
48. Strowitzki T, Kirsch B, Elliesen J. Efficacy of ethinylestradiol 20 mg/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen in women with moderate-to-severe primary dysmenorrhoea: an open-label, multicentre, randomised, controlled study. J Fam Plann Reprod Health Care 2012; 38:94-101.
49. Harada T, Momoeda M, Terakawa N et al. Evaluation of a low-dose oral contraceptive pill for primary dysmenorrhea: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril 2011; 95 (6): 1928-31.
50. Ottov& B, Weiss P. Mental changes in women due to the use of hormonal contraception. [Article in Czech]. Ceska Gynekol 2015; 80 (5): 355-9.
51. Cheslack-Postava K, Keyes KM, Lowe SR, Koenen KC. Oral contraceptive use and psychiatric disorders in a nationally representative sample of women Arch Womens Ment Health 2015; 18 (1): 103-11.
52. Tanaka Y,Mori T, Ito F et al. Effects of low-dose combined drospirenone-ethinylestradiol on perimenstrual symptoms experienced by women with endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 2016. pii: S0020-7292(16)30256-9.
53.Momoeda M, Hayakawa M, Shimazaki Y et al. Does the presence of coexisting diseases modulate the effectiveness of a low-dose estrogen/progestin, ethinylestradiol/drospirenone combination tablet in dysme-
norrhea?Reanalysis of two randomized studies in Japanese women Int J Womens Health 2014; 6:989-98.
54. Zelenay S, Reis E, Sousa C. Reducing prostaglandin E2 production to raise cancerimmunogenicity. Oncoimmunology 2016;5 (5): e1123370.
55.Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A et al. Up-regulation of cyclooxyge-nase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology 1994; 107 (4): 1183-8.
56.Pockaj BA, Basu GD, Pathangey LB et al. Reduced T-cell and dendritic cellfunction is related to cyclooxygenase-2 overexpression and prostaglandin E2 secretion in patients with breast cancer. Ann Surg Oncol
2004; 11 (3): 328-39
5 7. Wallace AE, Sales KJ, Catalano RD et al. Prostaglandin F2alpha-F-pro-stanoid receptor signaling promotes neutrophil chemotaxis via chemo-kine (C-X-C motif) ligand 1 in endometrial adenocarcinoma. Cancer Res 2009; 69 (14): 5726-33.
58. Tong BJ, Tan J, Tajeda L et al. Heightened expression of cyclooxygenase-2 and peroxisome proliferator-activated receptor-delta in human endometrial adenocarcinoma. Neoplasia 2000; 2 (6): 483-90.
59.Jabbour HN, Milne SA Williams AR et al. Expression of COX-2 and PGE synthase and synthesis of PGE(2) in endometrial adenocarcinoma: a possible autocrine/paracrine regulation of neoplastic cell function via EP2/EP4 receptors. Br J Cancer 2001; 85 (7): 1023-31.
60. Wallace AE, Gibson DA, Saunders PT, Jabbour HN. Inflammatory events in endometrial adenocarcinoma. J Endocrinol 2010; 206 (2): 141-57.
61.Babic A Cramer DW, Titus LJ et al. Menstrual pain and epithelial ovarian cancer risk. Cancer Causes Control 2014; 25 (12): 1725-31.
62. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Endometrial cancer and oral contraceptives: an individual participant meta-analysis of27 276 women with endometrial cancer from 36 epidemiological studies. Lancet Oncol 2015; 16 (9): 1061-70.
63. Beral V, Doll R, Hermon C et al.; Collaborative Group on Epidemiologi-cal Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2008; 371 (9609): 303-1464. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J et al. Hereditary Ovarian Cancer
Clinical Study Group. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol 2007; 8 (1): 26-3465. Bosetti C, Bravi F, Negri E, La Vecchia C. Oral contraceptives and colo-rectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2009; 15 (5): 489-98.
66. Bird CC, McElin TW, Manalo-Estrella P. The elusive adenomyosis of the uterus-revisited. Am J Obstet Gynecol 1972; 112:583-93.
67. Lee NC, Dicker RC, Rubin GL, Ory HW. Confirmation of the preoperative diagnoses for hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 1984; 150:283- 7.
68.BarrierBF,MalinowskiMJ, Dick EJ Jr et al. Adenomyosis in the baboon is associated with primary in fertility. Fertil Steril 2004; 82:1091-4.
69. Ryan GL, Stolpen A, Van Voorhis BJ. An unusual cause of adolescent dysmenorrhea. Obstet Gynecol 2006; 108 (4): 1017-22.
70. DietrichJE.An update on adenomyosis in the adolescent. Curr Opin Obstet Gynecol 2010; 22:388-92.
71.Pontis A D'AterioMN, Pirarba S et al. Adenomyosis: a systematic review of medical treatment. Gynecol Endocrinol 2016; p. 1-5.
72. Vercellini P, Vigano P, Somigliana E, Fedele L. Endometriosis: pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2013; 10:261-75.
73. Johnson NP, Hummelshoj L. Consensus on current management of endometriosis. World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Hum Reprod 2013; 28 (6): 1552-68.
74.Meresman GF, Augé L, Baranao RI et al. Oral contraceptives suppress cell proliferation and enhance apoptosis of eutopic endometrial tissue from patients with endometriosis. Fertil Steril 2002; 77 (6): 1141-7.
75.Shimizu Y, Mita S, Takeuchi T et al. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits prostaglandin E2 production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system. Steroids
2011; 76 (1-2): 60-7.
76. Caruso S, Iraci M, Cianci S et al. Comparative, open-label prospective study on the quality of life and sexualfunction of women affected by en-dometriosis-associated pelvic pain on 2 mg dienogest/30 /u,g ethinyl estradiol continuous or 21/7 regimen oral contraceptive. J Endocrinol Invest 2016; 39 (8): 923-31.
77.Ferrero S, Remorgfda V, Venturini PL, Bizzarri N. Endometriosis: the effects of dienogest. BMJ Clin Evid 2015; 2015-pii: 0802.
78. Soliman AM, Yang H, Du EX et al. The direct and indirect costs associated with endometriosis: a systematic literature review. Hum Reprod 2016; 31 (4): 712-22.
79. Berlanda N, Somigliana E, Viganö P, Vercellini P. Safety of medical treatments for endometriosis.Expert OpinDrugSaf 2016; 15 (1): 21-30.
80. Zhou C, Zhang T, Liu F et al. The differential expression of mRNAs and long noncoding RNAs between ectopic and eutopic endometria provides new insights into adenomyosis.MolBiosyst 2016; 12 (2): 362-70.
81. TongX, Li Z Wu Y et al. COMT158G/A and CYP1B1 432C/Gpolymorphisms increase the risk of endometriosis and adenomyosis: a metaanalysis. EurJ Obstet Gynecol Reprod Biol 2014; 179:17-21.
82.Herndon CN, Aghajanova L, Bayalan S et al. Global Transcriptome Abnormalities of the Eutopic Endometrium From Women With Adenomyosis. Reprod Sci 2016.
83. Wang Y, Qu Y, Song W. Genetic variation in COX-2 -1195 and the risk of endometriosis and adenomyosis. Clin Exp Obstet Gynecol 2015; 42 (2): 168-72.
84. Benedetto C. Eicosanoids in primary dysmenorrhea, endometriosis and menstrual migraine. Gynecol Endocrinol 1989; 3 (1): 71 -94.
85.Ferenczy A Pathophysiology of adenomyosis. Hum Reprod Update
1998; 4 (4): 312-22.
86.Brosens I, Derwig I, Brosens J et al. The enigmatic uterine junctional zone: the missing link between reproductive disorders and major obstetrical disorders?Hum Reprod 2010; 25 (3): 569-74.
87.Ibrahim MG, Chiantera V, Frangini S et al. Ultramicro-trauma in the endometrial-myometrial junctional zone and pale cell migration in adenomyosis. Fertil Steril 2015; 104 (6): 1475-83.e1-3.
88.Leyendecker G, Bilgicyildirim A, Inacker M et al. Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRIstudy. Arch Gynecol Obstet 2015; 291 (4): 917-32.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Унанян Ара Леонидович - д-р мед. наук, проф., рук. клин. базы каф. акушерства и гинекологии №1 лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова». E-mail: 9603526@mail.ru
Сидорова Ираида Степановна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии №1 лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова» Никонец Анастасия Дмитриевна - студент Центра инновационных образовательных программ «Медицина будущего» ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Костина Юлия Владиславовна - студент Центра инновационных образовательных программ «Медицина будущего» ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Кузенкова Наталья Николаевна - канд. мед. наук, глав. врач ГБУЗ ГП №68, доц. каф. семейной медицины с курсом паллиативной медицинской помощи ФГАОУ ВО РУДН Елисаветская Александра Михайловна - зав. ЖК №7 филиала ГБУЗ «ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова» РД №25 Бабурин Дмитрий Валерьевич - ассистент каф. акушерства и гинекологии №1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
