CC BY
70DOI: 10.2б442/2079-5б9б_19.3.84-89
Дисменорея: эффективность и приемлемость лечения препаратом, содержащим 2 мг хлормадинона ацетата и 0,03 мг этинилэстрадиола
В.Н.Прилепская^, А.Н.Мгерян, Е.А.Межевитинова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
По данным разных исследователей, первичной дисменореей страдают от 20 до 91% женщин. Комбинированные оральные контрацептивы являются препаратами первого выбора у молодых женщин с первичной дисменореей. Они обладают высокой эффективностью, лечебными и протективными свойствами. С целью оценки приемлемости препарата, содержащего этинилэстрадиол и хлормадинона ацетат, у женщин с симптомами дисменореи в ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» под наблюдением находились 75 женщин в возрасте от 18 до 40 лет. Средний возраст составил 26,4±4,1 года. Средняя продолжительность менструального цикла - 27,4±1,3 дня. Длительность дисменореи в среднем составила 6,3 года. Всем пациенткам был назначен препарат Белара в классическом режиме (21+7). Исчезновение симптомов уже на третьем цикле использования препарата отметили 54 (72%) пациентки, и еще 15-20% - через 12 мес. Субъективная оценка, полученная при помощи визуальной аналоговой шкалы, показала, что после 3, 6 и 12 мес использования препарата Белара 72, 80 и 92% пациенток соответственно были удовлетворены или очень удовлетворены эффектом терапии. Анализ индивидуальных показателей артериального давления до и в процессе контрацепции свидетельствовал об отсутствии влияния данного препарата на эти параметры. Анализ динамики биохимических параметров, липидного спектра крови и некоторых параметров гемостаза не выявил клинически и статистически значимых изменений, выходящих за пределы нормативных значений. Проанализированы также побочные эффекты, возникшие на фоне использования препарата Белара, которые наблюдались в основном в первые 2 мес применения комбинированных оральных контрацептивов. Шесть пациенток отмечали скудные межменструальные кровянистые выделения, 3 женщины - ощущение тошноты, напряжение и тяжесть в молочных железах - 5 (6,7%), одна женщина в течение 1 курса лечения жаловалась на незначительное головокружение. Аллергических реакций выявлено не было. Все побочные эффекты исчезли самостоятельно и не потребовали дополнительной терапии. Контрацептивная эффективность препарата Белара составила 100%. Таким образом, данные литературы и наш опыт показали, что комбинированный оральный контрацептив, содержащий 2 мг хлор-мадинона ацетата и 0,03 мг этинилэстрадиола (Белара), является высокоэффективным, безопасным и патогенетически обоснованным препаратом в терапии дисменореи. При длительном применении он не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему, параметры гемостаза и метаболические показатели обмена веществ.
Ключевые слова: дисменорея, комбинированные оральные контрацептивы, этинилэстрадиол, хлормадинона ацетат. ^УРгЦерэкауа^таЦ.ги
Для цитирования: Прилепская В.Н., Мгерян А.Н., Межевитинова Е.А. Дисменорея: эффективность и приемлемость лечения препаратом, содержащим 2 мг хлормадинона ацетата и 0,03 мг этинилэстрадиола. Гинекология. 2017; 19 (3): 84-89. DOI: 10.26442/2079-5696_19.3.84-89
Dysmenorrhea: effectiveness and acceptability of treatment with a drug containing 2 mg of chloromadinone acetate and 0.03 mg of ethinyl estradiol
V.N.Prilepskaia^, A.N.Mgerian, E.A.Mezhevitinova
V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4
According to various researchers, primary dysmenorrhea affects between 20% and 91% of women. Combined oral contraceptives (COCs) are the first choice drugs in young women with primary dysmenorrhea. They have high efficiency, therapeutic and protective effects. In order to assess the acceptability of a drug containing ethinylestradiol and chloromadinone acetate in women with symptoms of dysmenorrhea, 75 women aged 75 years were monitored at V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation. at the age of 18 to 40 years. The average age was 23.4±4.1 years. The average duration of the menstrual cycle is 27.4±1.3 years. The duration of dysmenorrhea averaged 6.3 years. All patients were prescribed the drug Belara in the classical mode (21+7). 54 (72%) patients noted the disappearance of symptoms already on the 3rd cycle of drug use and another 15-20% of patients in 12 months. Subjective evaluation, obtained with the help of visual analogue scale, showed that after 3, 6 and 12 months of using the drug Belara, 72, 80 and 92% of patients were respectively satisfied or very satisfied with the effect of therapy. Analysis of individual BP parameters before and during contraception testified to the lack of influence of this drug on these parameters. Analysis of the dynamics of biochemical parameters, lipid spectrum of blood and some parameters of hemostasis did not reveal clinically and statistically significant changes that go beyond the limits of normative values. Analyzed are also the side effects that arose on the background of using the drug Belara, which were observed mainly in the first 2 months use of COCs. Six patients noted meager intermenstrual bleeding, 3 women reported nausea, tension and heaviness in the mammary glands - 5 (6.7%), one woman complained of insignificant dizziness during 1 course of treatment. Allergic reactions were not identified. All the side effects disappeared on their own and did not require additional therapy. Contraceptive effectiveness of the drug Belara was 100%. Thus, literature data and our experience have shown that a combined oral contraceptive containing 2 mg of chloromadinone acetate and 0.03 mg of ethinyl estradiol (Belara) is a highly effective, safe and pathogenetically valid drug in the therapy of dysmenorrhea. With long-term use it does not have a negative effect on the cardiovascular system, parameters of hemostasis and metabolic metabolic rates. All women were from 18 to 39 years old with dysmenorrhea of varying severity.
Key words: dysmenorrhea, combined oral contraceptives, ethinyl estradiol, chloromadinone acetate. [email protected]
For citation: Prilepskaia V.N., Mgerian A.N., Mezhevitinova E.A. Dysmenorrhea. Dysmenorrhea: effectiveness and acceptability of treatment with a drug containing 2 mg of chloromadinone acetate and 0.03 mg of ethinyl estradiol. Gynecology. 2017; 19 (3): 84-89. DOI: 10.26442/2079-5696_19.3.84-89
Гормональная контрацепция (ГК) является наиболее изученным, распространенным и эффективным методом планирования беременности. С каждым годом все большее число женщин применяют различные виды ГК, что связано не только с высокой эффективностью ГК, но и выраженными лечебными эффектами при различных гинекологических заболеваниях.
Следует отметить, что в настоящее время около 80 млн женщин мира используют ГК [1, 2].
После синтеза первой гормональной таблетки (в 1960 г.) все исследования в области контрацепции были направлены на снижение дозы эстрогенного компонента (с 50 до 30 и 20 мг), усовершенствование гестагенного компонента, изменение режима приема препаратов. Большое разнооб-
RATIONAL PHARMACOTHERAPY
Положительные неконтрацептивные эффекты гормональных контрацептивов [5]
Снижение риска развития рака эндометрия, яичников, функциональных кист яичников и колоректального рака
Увеличение плотности костной массы и профилактика остеопороза у женщин в перименопаузе
Поддержание регулярности менструального цикла
Предотвращение развития менструальных мигреней
Лечебный эффект при гиперандрогенных состояниях (акне, гирсутизм и т.д.)
Профилактика развития меноррагии, миомы матки и эндометриоза
Лечение предменструального синдрома и дисменореи
разие современных методов контрацепции позволяет снизить материнскую смертность и сохранить репродуктивное здоровье, в первую очередь за счет снижения числа абортов и расширения дифференцированного применения современных контрацептивных средств [3].
Нередко различные методы ГК назначаются врачом исключительно с лечебной целью. Это связано с тем, что помимо высокой эффективности ГК обладают профилактическими (при миоме матки, эндометриозе, функциональных кистах яичников, гиперпластических процессах эндометрия, раке эндометрия и яичников, воспалительных заболеваниях органов малого таза и тд.) и лечебными (при нарушениях менструального цикла, предменструальном синдроме, овуляторных болях, гиперандрогении, дисмено-рее и др.) эффектами.
Рак остается одной из главных причин смертности в мире. Применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) привело к снижению риска развития злокачественных опухолей в целом на 12%, сокращению кумулятивного риска гинекологических раков - на 29% [4]. В метаанализе, опубликованном в 2008 г., было показано, что использование КОК оказывает протективный эффект на развитие рака яичников. В зависимости от длительности применения оральных контрацептивов (ОК) относительный риск (ОР) снижается на 20% (95% доверительный интервал - ДИ 18-23%, ^<0,0001) каждые 5 лет применения. Протективный эффект сохраняется в течение 15 лет после прекращения приема ОК. В критериях приемлемости и безопасности использования методов контрацепции пациентки с повышенным риском развития рака яичников относятся к категории 1. Отмечен также профилактический эффект КОК при риске развития рака эндометрия. Поскольку данное заболевание считается следствием ми-тогенного эффекта несбалансированной эстрогеновой стимуляции, то теоретически протективным эффектом обладают все прогестагены, входящие в состав ОК.
В таблице перечислены положительные неконтрацептивные эффекты гормональных контрацептивов, которые достаточно хорошо изучены и имеют высокий уровень доказательной базы (1А) [5].
Дисменорея - одно из самых распространенных заболеваний в гинекологии [6], проявляющееся спастическими болями внизу живота во время менструации (болезненные менструации). Выделяют первичную и вторичную дисме-норею.
Первичная дисменорея характеризуется болезненными менструациями, не связанными с органическими заболеваниями половых органов [7]. Наиболее часто первичная дис-менорея встречается у подростков [8], как правило, через год после менархе. Боли могут быть схваткообразного или ноющего характера, возникать за 12-24 ч до менструации или в 1-й день цикла. Продолжительность их колеблется от 2 ч до окончания менструального кровотечения [9].
Необходимо отметить, что дисменорея характеризуется не только болезненными менструациями, но и вегетативно-сосудистыми (обмороки, головная боль, головокружение, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, боли в сердце, похолодание, чувство онемения рук и ног, отеки век, лица и др.), эмоционально-психическими (раздражительность, анорексия, депрессия, сонливость, бессонница, булимия, непереносимость запахов, извращение вкуса и др.), обменно-эндокринными (рвота, ощущение ватных
ног, общая резкая слабость, зуд кожи, боли в суставах, отеки, полиурия и т.д.) нарушениями. По данным различных исследователей, первичной дисменореей страдают от 20 до 91% женщин [10, 11].
При вторичной дисменорее болезненные менструации обусловлены наличием гинекологических заболеваний: чаще всего это эндометриоз, воспалительные заболевания половых органов, миома матки, опухоли яичников, тазовые ганглионевриты, внутриматочная контрацепция, пороки развития половых органов, опущение внутренних половых органов, варикозное расширение вен малого таза, спаечный процесс в малом тазу, туберкулез гениталий и др. [12, 13]. Боль может быть разной интенсивности, ноющего характера, способна начинаться до и заканчиваться после начала менструального кровотечения.
Патофизиология дисменореи
Еще в 1970-х годах XX в. была установлена роль проста-гландина (ПГ^ в патогенезе развития дисменореи, приводящей к сокращению матки и, соответственно, болевому синдрому [14, 15]. Позже ЩаЬЬоиг и соавт. в 2006 г. показали, что повышенный синтез не только ШТ, но и цикло-оксигеназы (ЦОГ) повышает сократительную способность матки [16].
Синтез ПГ в матке находится под контролем половых гормонов. В 1980 г. было показано, что эстрогены стимулируют образование П^2, а гестагены - блокируют [17].
Снижение уровня прогестерона перед менструацией приводит к освобождению из клеточных мембран фосфо-липидов - преимущественно омега-6-жирных кислот, которые под влиянием фосфолипазы-2 преобразуются в ара-хидоновую кислоту. Она в дальнейшем преобразуется в П^2а (через ПГН2 и ПГЕ2), стимулирующий сократительную способность матки (см. рисунок) и вызывает боль и дискомфорт, с которыми сталкиваются женщины с дисме-нореей [18].
Существуют исследования, показывающие, что у части пациенток с дисменореей выявляются высокие концентрации арахидоновой кислоты, П^2а, ПГЕ2, лейкотриены В4 и С4 [19] по сравнению со здоровыми женщинами. П^2а был признан патогенетически наиболее важным фактором в развитии дисменореи [16].
Так, по данным ряда авторов [20], последние 80 лет отмечается неуклонный рост первичной дисменореи, что, скорее всего, связано не только с диетой с высоким содержанием омега-6-жирных кислот [21], но и большим количеством менструальных циклов, меньшим количеством беременностей и ранним менархе.
Современные методы лечения дисменореи
В настоящее время основными препаратами для устранения болевого синдрома при дисменорее являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и КОК.
Известно, что большинство НПВП неспецифически подавляют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ферменты, например, ибупрофен. ЦОГ-2 локализуется в эндометрии на протяжении всего менструального цикла и является важнейшим катализатором образования ПГ, соответственно, болевого синдрома, и считается гормонзависимым ферментом. Что касается ЦОГ-1, то он поддерживает нормальный гомеостаз организма.
В этой связи длительное применение НПВП для лечения болевого симптома при дисменорее, о чем свидетельствуют сводные данные плацебо-контролируемых исследований, может привести к нарушениям функции сердечно-сосудистой системы, печени и почек [22, 23]. ГК, блокирующая рост эндометрия и, следовательно, синтез ПГ, является одним из наиболее важных методов терапии дисменореи [18]. Приоритетной в использовании КОК при дисменорее остается возможность их длительного применения.
Хлормадинона ацетат (ХМА) представляет собой производное прогестерона (17а-ацетокси-6-хлор-4,6-прегна-диен-3,20-дион), впервые синтезированное в 1961 г. После перорального применения он практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биодоступ-
GYNECOLOGY 2017 | Vol. 19 | No. 3 §5
ность составляет почти 100%. Локализуется в жировой ткани, а также эндометрии, миометрии, ткани шейки матки и маточных трубах. Период полувыведения составляет 34-39 ч [24, 25].
Метаболизм ХМА происходит путем гидроксилирования и деацетилирования через удаление группы кето- в положении С3. Основные метаболиты - 2а-, За- и 3р-гидрокси-производные обеспечивают антиандрогенный эффект ХМА. Большая часть метаболитов экскретируется через почки в виде глюкуронидов.
ХМА в составе КОК
ХМА входит в состав контрацептивного препарата Бе-лара (2 мг ХМА и 0,03 мг ЭЭ) и успешно применяется в России с 1999 г. ХМА обладает выраженным гестагенным, ан-тиандрогенным, антигонадотропным и в отличие от прогестерона - глюкокортикоидным эффектом. Антиандроген-ный эффект ХМА реализуется путем связывания его с рецепторами андрогенов, конкурентно блокируя действие эндогенного тестостерона и дигидротестостерона, инги-бируя активность фермента 5а-редуктазы. Антигонадот-ропный эффект ХМА проявляется за счет отрицательной обратной связи по отношению к секреции гонадотропина и был применим более 20 лет для контрацепции у женщин с высоким риском артериальной гипертензии [26].
А.Наща1к-Веск и соавт. в 2012 г. провели исследование с включением 15 женщин репродуктивного возраста (от 18-42 лет) с диагностированной первичной дисменореей, не получавших гормональную терапию за последние 3 мес. У всех пациенток был взят аспират из полости матки. Авторы пришли к выводу, что ХМА оказывает выраженное супрессивное влияние на ЦОГ-2-экспрессию матричной РНК и уровень П^2а в ткани эндометрия человека не только как синтетический прогестаген, но и благодаря своему глюко-кортикоидному эффекту. Также было показано, что проге-стины более эффективно подавляют уровень арахидоно-вой кислоты по сравнению с глюкокортикоидами [19]. НХее и соавт. в 2007 г. показали, что преимуществом ХМА в терапии дисменореи является его влияние на ядерный фактор кВ, играющий ключевую роль в синтезе ЦОГ-2 в эндометрии [27].
Таким образом, ХМА снижает синтез ПГ и ЦОГ-2 не только в связи с контрацептивным влиянием на эндометрий (тонкий эндометрий на фоне КОК), что демонстрирует его преимущество перед другими прогестинами.
H.Maia и соавт. в 2008 и 2010 г. показали снижение синтеза ЦОГ-2 в эндометрии у женщин, принимающих КОК, которые содержат гестоден и дроспиренон [28, 29]. Однако несколько ранее Н.СгксЫеу и соавт. в 1999 г. и и соавт. в 2004 г. в
своих исследованиях выявили, что данные гестагены индуцируют ЦОГ-2 и увеличивает концентрацию П1Т2а [30, 31]. Следовательно, КОК, содержащий ХМА (Белара), на сегодняшний день можно считать весьма эффективным препаратом в терапии дисменореи. Однако в связи с необходимостью длительного приема КОК важно учитывать и возможные побочные эффекты, в частности, у женщин с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Общеизвестно, что на фоне применения любых гормональных контрацептивов повышается риск тромбофиличе-ских осложнений, как венозных, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), так и артериальных, включая острый инфаркт миокарда и инсульт [32]. В настоящее время доказано, что артериальные тромбозы при применении современных низкодозирован-ных гормональных контрацептивов встречаются крайне редко. Риск их возникновения ассоциирован только с увеличением дозы ЭЭ>40 мкг/сут. У молодых здоровых женщин не выявлено повышения частоты острого инфаркта миокарда и ишемического или геморрагического инсульта при длительном применении низкодозированных эстро-ген-гестагенных препаратов по сравнению с теми, кто не применяет методы ГК. Значимое влияние на риск развития артериальных тромботических осложнений оказывают такие факторы, как курение, возраст старше 40 лет, гипертония, дислипидемия, ожирение и сахарный диабет. Все они, будучи независимыми факторами риска сердечно-сосуди-
Механизм сокращения и релаксации матки.
ПП2 + рец ептор
Аденилатциклаза
П^2а TxA2 + рецептор
Фосфолипаза С
Повышение содержания внутриклеточного кальция
Сокращение матки
Снижение содержания внутриклеточного кальция
Расслабление матки
примечание. I ха2 - тромооксан а2.
стых заболеваний, могут увеличивать риск развития инсульта и инфаркта у женщин, использующих контрацептивы с ЭЭ. Так, курение помимо негативного влияния на дыхательную систему и организм в целом обусловливает высокий риск развития артериальных тромботических осложнений. По данным Всемирной организации здравоохранения, количество случаев развития инфаркта миокарда у некурящих женщин моложе 35 лет, как принимающих, так и не принимающих гормональные контрацептивные препараты, составляет 4 на 10 тыс. в год. У молодых курящих женщин, не использующих методы ГК, показатель артериальных тромбозов в 2 раза выше и увеличивается с возрастом еще в 20 раз. При приеме комбинированных контрацептивов у женщин молодого возраста курение повышает частоту артериальных тромботических осложнений в 10 раз (около 40 случаев на 10 тыс. женщин в год), а у пациенток после 35 лет - в сотни раз (485 случаев на 10 тыс. женщин в год) [33, 34]. В отличие от артериальных тромботических осложнений частота венозных тромбозов на фоне приема гормональных контрацептивов увеличивается. В этой связи большинство исследований, посвященных изучению влияния синтетических аналогов половых гормонов на систему свертывания крови, ограничивается областью венозных тромбоэмболических осложнений - ТЭЛА и ТГВ.
Было проведено несколько крупных исследований, оценивающих возможный риск венозных тромбоэмболий при применении разных видов гормональных контрацептивов [33-35]. В целом вероятность осложнений на фоне ГК повышается (преимущественно в виде ТГВ), но она значительно меньше, чем при беременности и в послеродовом периоде. Так, среди женщин репродуктивного возраста, некурящих и не принимающих гормональные контрацептивы, ОР развития венозных тромбозов составляет, по разным данным, от 2,1 до 4,7 случая на 10 тыс. женщин в год. Во время беременности этот риск возрастает в среднем в 6 раз - до 9,5-30 случаев на 10 тыс. женщин в год. В первые 6-8 нед послеродо-
R ATI O N AL P HARM AC O THE RAPY
вого периода частота венозных тромбозов увеличивается еще более значимо - в 14 раз и оценивается разными авторами от 19,4 до 50 случаев на 10 тыс. женщин в год [35].
В критериях приемлемости и безопасности использования методов контрацепции пациентки в возрасте старше 35 лет и выкуривающие менее 15 сигарет в день относятся к категории 2, а более 15 сигарет в день - к категории 4. Пациентки с ТГВ нижних конечностей и ТЭЛА в анамнезе или в настоящее время (ТГВ/ТЭЛА) и выявленными тромбогенными мутациями относятся к категории 4 приемлемости, с ТГВ/ТЭЛА у близких родственников и тромбофлебитами поверхностных вен в анамнезе - к категории 2, варикозное расширение вен не является противопоказанием к использованию комбинированных гормональных контрацептивов и относится к категории 1.
В начале 1980-х годов C.Pelissier и J.Caby провели многочисленные проспективные исследования, посвященные оценке влияния ХМА (в составе КОК и менопаузальной гормональной терапии) на метаболизм липидов, углеводов, гемостаза и показатели артериального давления (АД). В исследование были включены 92 женщины 20-52 лет с высоким риском гипертонической болезни (трансплантация почки в анамнезе, гемодиализ, заболевания сердца, гиперлипидемия, тромбозы в анамнезе) [36]. Исследователями был выбран именно ХМА в связи с тем, что данный гестаген не оказывает влияния на параметры АД, не оказывает существенного влияния на толерантность к углеводам или секрецию инсулина, отсутствует клинически значимое влияние на гемостаз и липидный спектр крови [26].
Препарат ХМА был назначен в суточной дозе 10 мг с 8-26-го дня цикла на протяжении 1559 мес (суммарно). Результаты исследования показали высокую эффективность препарата (ни у одной женщины беременность не наступила), снижение уровня (в крови) фолликулостимулирующего, лютеи-низирующего гормонов и отсутствие секреции прогестерона. Ни у одной пациентки не было зарегистрировано повышение исходных параметров АД. У 91 женщины было зарегистрировано снижение уровня холестерина и триглицеридов, у одной было установлено повышение уровня триглицери-дов. Нормальные параметры АД были зарегистрированы у 91 пациентки, у одной (с почечной недостаточностью) - повышение. У 11 из 12 пациенток с гипертонической болезнью были зарегистрированы нормальные показатели АД.
Позже, в 1987 г., C.Pelissier и соавт. [37] провели еще одно проспективное исследование у 20 пациенток с отягощенным соматическим анамнезом (стенокардия, тромбозы, гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия и тромбоэмболии), у которых изучалась
клиническая и метаболическая переносимость ХМА.
Всем пациенткам был назначен ХМА 5 мг утром и вечером на 18 или 21-й день цикла. Авторы оценивали динамику таких показателей, как: уровень глюкозы в крови, инсулина, общего холестерина, триглицеридов, ли-попротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), апопротеины и параметры гемостаза (антитромбин III и протеин С). Также изучались влияние на массу тела, параметры АД, антиго-надотропная активность ХМА. Результаты исследования показали отсутствие существенных изменений всех изучаемых параметров. Было выявлено снижение уровня эстрадиола, прогестерона и лютеинизирующего гормона [37].
В другом исследовании, проведенном в 1990-х годах C.Pelissier и соавт. [36], изучена приемлемость ХМА у
женщин с высоким риском сердечнососудистых заболеваний, которым были противопоказаны КОК и геста-гены, производные 19-нортестосте-рона. Это было открытое проспективное исследование, в котором 11 пациенток принимали утром и вечером 5 мг ХМА в течение 18-20 дней для контрацепции. В данном исследовании также не были выявлены изменения в параметрах массы тела, АД, уровня глюкозы в крови, инсулина, триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП. Через 1 год после применения отмечалось незначительное повышение антитромбина III, однако значения его нормализовались после 2,5 года применения ХМА.
В 1999 г. та же группа исследователей изучала применение ХМА в сочетании с эстрадиолом для менопаузальной гормональной терапии [38]. Проводилось проспективное рандомизированное
rtJEOII РИXТ2Р
исследование на протяжении 18 мес, включая 6-месячное двойное слепое исследование с ХМА/ЭЭ и микродозирован-ным препаратом - прогестерон/ЭЭ, у больных с высоким риском к гипертонической болезни. Результаты исследования показали, что ХМА/ЭЭ, так же как микродозированный прогестерон/ЭЭ, обладает высокой эффективностью и не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему и метаболическую активность организма [38]. В 1999 г. иЖтЫег и соавт. также продемонстрировали отсутствие риска развития тромбоэмболических осложнений на фоне приема КОК, содержащего 0,03 мг ЭЭ и 2 мг ХМА, а также 0,03 мг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела [39].
В исследовании J.Conard и соавт. было показано, что применение ХМА как прогестинового орального контрацептива не оказывает негативного влияния на женщин с высоким риском венозных тромбоэмболий [40]. Последние, по данным EMartinez и соавт., возникают, как правило, в течение одного года приема КОК при наличии предрасполагающих факторов [41].
Два независимых постмаркетинговых исследования, оценивающих эффективность и переносимость КОК, содержащего ХМА/ЭЭ, были проведены G.Schramm и соавт. и D.Steffens и соавт. [42, 43]. Оба исследования показали высокую эффективность контрацептива, индекс Перля составил 0,076 [42] и 0,04 [43]. У 504 (61,7%) из 817 пациенток в одном исследовании и 357 (89,3%) из 400 - в другом до приема ХМА/ЭЭ отмечались межменструальные кровянистые выделения и болезненные менструации (дисменорея). На фоне приема препарата у 84,7% женщин жалобы исчезли, у остальных отмечалась положительная динамика. [43]. Авторы не выявили каких-либо существенных побочных явлений на протяжении всего периода наблюдения. Авторами также был отмечен безусловно антиандроген-ный эффект ХМА через 3 мес применения ХМА.
В рандомизированном слепом многоцентровом исследовании была показана большая эффективность терапии акне контрацептивом, содержащим ХМА/ЭЭ, по сравнению с левоноргестрел/ЭЭ (применяется в лечении акне в Австрии) [44].
В 2002 г. в Германии на основании проведенного открытого неконтролируемого исследования у 1655 женщин были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность исследуемого препарата ХМА/ЭЭ [45]. На протяжении всего периода наблюдения (22,337 цикла) у 12 женщин была установлена беременность, что было связано с неправильным приемом препарата. У 3 пациенток с варикозной болезнью нижних конечностей и дефицитом протеина С были зарегистрированы 3 случая тромбоэмболии. У одной из них был перелом ноги, в связи с чем женщина информировала о длительной иммобилизации, что, вероятно, и спровоцировало тромбоэмболию. У 53,4% пациенток из 64,1% было установлено полное исчезновение акне и себореи. Ни у одной из женщин не было зарегистрировано кровотечения. Что касается липидного спектра крови, то авторы пришли к выводу, что Белара снижает уровень ЛПНП и достоверно повышает ЛПВП, уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП, тем самым снижая риск развития атеросклероза [42].
В научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» имеется опыт применения КОК, содержащего 2 мг ХМА и 0,03 мг ЭЭ (Белара), у женщин с первичной дисменореей различной степени выраженности. Тщательно проанализированы клинические данные, эффективность и приемлемость препарата [46]. Под наблюдением находились 75 пациенток в возрасте от 18 до 40 лет. Средний возраст составил 26,4±4,1 лет. Средняя продолжительность менструального цикла 27,4±1,3 дня. Длительность дисменореи в среднем составила 6,3 года. Всем пациенткам был назначен препарат Белара в классическом режиме (21+7). Исчезновение симптомов уже на третьем цикле использования препарата отметили 54 (72%) пациентки и еще 15-20% - через 12 мес. Субъективная оценка, полученная при помощи визуальной аналоговой шкалы, показала, что после 3, 6 и 12 мес использования препарата Белара 72, 80 и 92% пациенток соответственно были удовлетворены или очень удовлетворены эффектом терапии,
что сопровождалось повышением качества жизни женщин. В процессе наблюдения нами не было выявлено достоверных статистически значимых изменений массы тела. Анализ индивидуальных показателей АД до и в процессе контрацепции свидетельствовал об отсутствии влияния данного препарата на эти параметры. Анализ динамики биохимических параметров, липидного спектра крови и некоторых параметров гемостаза не выявил клинически и статистически значимых изменений, выходящих за пределы нормативных значений.
Нами проанализированы также побочные эффекты, возникшие на фоне использования препарата Белара, которые наблюдались в основном в первые 2 мес применения КОК. Шесть пациенток отмечали скудные межменструальные кровянистые выделения, 3 женщины - ощущение тошноты, напряжение и тяжесть в молочных железах - 5 (6,7%), одна женщина в течение 1 курса лечения жаловалась на незначительное головокружение. Аллергических реакций выявлено не было. Все побочные эффекты исчезли самостоятельно и не потребовали дополнительной терапии. Контрацептивная эффективность препарата Белара составила 100%.
Только у 5-6,7% женщин рекомендованная терапия дис-менореи оказалась недостаточно эффективной, что явилось показанием для дополнительного обследования и подбора более радикальных методов лечения.
Анализ полученных данных по поводу влияния препарата Белара на массу тела показал изменение средней массы тела с 61,7±9,1 кг исходно до 62,0±8,0 кг после шести циклов использования ЭЭ/XMA. Также зафиксировано отсутствие влияния препарата Белара на углеводный обмен и чувствительность к инсулину. Отмечено незначительное повышение уровней холестерина ЛПВП и триглицеридов, однако соотношение холестерина ЛПВП/ЛПНП (p=0,02), аполипопротеина A1 (Apo-A1) и Аро-А1/апопротеина B значительно возросло (p=0,048).
Таким образом, данные литературы и наш опыт показали, что КОК, содержащий 2 мг ХМА и 0,03 мг ЭЭ (Белара), является высокоэффективным, приемлемым и патогенетически обоснованным препаратом для терапии дисменореи. При длительном применении не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему, параметры гемостаза и метаболические показатели обмена веществ, что является весьма важным в отношении его безопасности.
Литература/References
1. Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlor-madinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76; 84-90.
2. Министерство здравоохранения Российской Федерации «Основные показатели акушерско-гинекологической службы в 2015 г.»/ Ministerstvo zdravookhraneniia Rossiiskoi Federatsii"Osnovnye poka-zateli akushersko-ginekologicheskoi sluzhby v 2015 g." [in Russian]
3. Прилепская ВН, Хлебкова ЮС. Пролонгированная контрацепция. Современные возможности, эффективность, перспективы. Гинекология. 2016; 18 (1): 88-91./ / Prilepskaya VN, Khlebkova YuS. Prolonged contraception. Modern possibilities, efficiency and prospects (literature review). Gynecology. 2016; 18 (1): 88-91. [in Russian]
4. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioners oral contraception study. BMJ 2007; 335:651.
5. Бюллетень ACOG №110. Неконтрацептивное использование гормональной контрацепции. Obstet Gynecol 2010; 115 (1): 206./ Biulleten'ACOG№110. Nekontratseptivnoe ispol'zovanie gormonal'noi kontratseptsii. Obstet Gynecol 2010; 115 (1): 206. [inRussian]
6. Chao-qin Gou, Gao J, Chen-xi Wu et al. Moxibution for primary Dysmenorrhea Interventional Times: A Systematic Review and Metaanalysis. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine 2016.
7. Irvani M. The effect ZatariaMultiflora on primary Dysmenorrhea. J Herb Drugs 2009; 11 (2): 55-60.
8. O'Connell K, WesthoffC. Self-treatment patterns among adolescent girls with dysmenorrhea. J PediatrAdolesc Gynecol 2006; 19 (4): 285-9.
9. Hillen TI, Grbavac SL, Johnston PJ et al. Primary dysmenorrhea in young Western Australian women: prevalence, impact, and knowledge of treatment. J Adolesc Health 1999; 25:40-5.
10. Ju H, Jones M, Mishra G. The prevalence and risk factors of dysmenorrhea. Epidemiol Rev 2014; 36 (1): 104-13-
11. Thomas B, Magos A Modern management of 'dysmenorrhea!. Trends in Urology, Gynecology and Sexual Health 2009; 14 (5): 25-9.
12. National Library for Health. Dysmenorrhoea. Available from: http://www.ckslibrary.nhs.uk/ dysmenorrhoea
13. Rees MCP. Menstrual problems. In: Waller D, McPherson A, editors. Women's health. 5th ed. Oxford: Oxford University Press, 2003; p. 1 -45.
14. CzekanowskiR,MoslerKH, Schwalm H. Influence of prostaglandin F2-alpha on the contractility of the nonpregnant human uterus in vitro. Z Geburtshilfe Perinatol 1973; 177:202-9.
15. Zahradnik H-P, Steiner H, Hillemanns HG et al. Prostaglandin F2alpha- and 15-methyl-prostaglandin F2alpha - application for the treatment of severe uterine bleedings (authors transl). Geburtshilfe Frauenheilkd 1977; 37:493-516. Jabbour HN, Kelly RW, Fraser HM et al. Endocrine regulation of menstruation. Endocr Rev 2006; 27:17-46.
17. Abel MH, Baird DT. The effect of 17 beta-estradiol and progesterone on prostaglandin production by human endometrium maintained in organ culture. Endocrinology 1980; 106:1599-606.
18. Zahradnika H-P, Hanjalic-Becka A, Grothb K. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and hormonal contraceptives for pain relief from dysmenorrhea: a review. Contraception 2010; 81:185-96.
19. Hanjalic-Beck A, Schafer WR et al. Chlormadinone acetate suppresses prostaglandin biosynthesis in human endometrial explants. Fertil Steril 2012; 98 (4): 1017-22.
20. Zahradnik H-P, Wetzka B, Schuth W. ZyklusabhKngige Befindlichkeitsstirungen der Frau. GynKkologe 2000; 33:225-38.
21. Simopoulos AP. The importance of the ratio of omega-6/omega-3es-sentialfatty acids. BiomedPharmacother 2002; 56:365-79.
22. Gowans G. Monthly Index of Medical Specialities. Maldon, Essex: Wyndham Heron Ltd, 2008.
23. MarjoribanksJ, Proctor ML, Farquhar C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev
2003: CD001751.
24. Raudrant D, Rabe T. Progestogens with antiandrogenic properties. Drugs 2003; 63:463-92.
25. Terlinden R, Uragg H, Gohler K et al. Pharmacokinetics of chlormadi-none acetate following single and multiple oral dosing of chlormadi-none acetate (2 mg) and ethinylestradiol (0.03 mg) and elimination and clearance of a single dose of radiolabeled chlormadinone acetate. Contraception 2006; 74:239-44.
26. René Druckmann. Profile of the progesterone derivative chlormadi-none acetate - Pharmocodynamic properties and therapeutic application. Contraception 2009; 79: 272-81.
2 7. Lee HY, Acosta TJ, Tanikawa M et al. The role of glucocorticoid in the re-
gulation of prostaglandin biosynthesis in non-pregnant bovine endometrium. J Endocrinol 2007; 193:127-35.
28. Maia H, Casoy J, Pimentel K et al. Effect of oral contraceptives on vascular endothelial growth factor, Cox-2 and aromatase u expression in the endometrium of uteri affected by myomas and associated pathologies. Contraception 2008; 78:479-85.
29. Maia H, Casoy J, Athayde C. The effect of a continuous regimen of dros-pirenone 3 mg/ethinylestradiol 30 microg on Cox-2 and Ki-67 expression in the endometrium. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010; 15:35-40.
3 0. Critchley HO,Jones RL, Lea RG et al. Role of inflammatory mediators in
human endometrium during progesterone withdrawal and early pregnancy. J Clin EndocrinolMetab 1999; 84:240-8.
31. Sugino N, Karube-Harada A, Taketani T. Withdrawal of ovarian steroids stimulates prostaglandin F2-alpha production through nuclear
factor-kappaB activation via oxygen radicals in human endometrial stromal cells: potential relevance to menstruation.JReprod Dev 2004; 50:215-2532. Lech MM, Ostrowska L. Risk of cancer development in relation to oral contraception. Eur JContraseptReprodHlth Care 2006; 11 (3): 162 8.
33- Pelissier C, CabyJ. Contraception des femmes à hauts risques vasculai-res et métaboliques: essai d'un dérivé de la 17 0H progestérone. Gynécologie 1983; 34:131-8.
34. Vlieg H et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progesterone type results of the MEGA case-control study BMJ2009; 339: b2921.
35. Lidegaard 0 et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. SOGC Clinical Practice Guideline 2010: Oral Contraceptives and the Risk of Venous Thromboembolism: An Update. International Active Surveillance of Women Taking. BMJ2009; 339: b2890.
36. Pelissier C, Basdevant A, Conard J et al. Administration prolongée d'acétate de chlormadinone: effets métaboliques, tensionnels et hormonaux. Gynécologie 1991; 42: 79-86.
3 7. Pelissier C, Basdevant A, Conard J et al. Progestogen contraception using chlormadinone acetate in women presenting high vascular risk. (A gynecoendocrine, metabolic and vascular study.). Contracept Fertil Sex (Paris) 1987; 15:45-5438. Pelissier C. Tolérance clinique, métabolique et vasculaire de l'association 17 b-estradiol et acétate de chlormadinone chez la femme méno-pausée normale ou à risque artériel. Etude prospective contrôlée, randomisée, à long terme (18 mois). Rev Prat Gynecol Obstet 1999; 29: 35-40.
39. Winkler UH, Daume E, Sudik R et al. A comparative study of the hemo-static effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mu (g) ethinylestradiol and either 2 mg chlormadinone acetate or 150 mu (g) desogestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4: 145-5440. ConardJ, Plu-Bureau G, Bahi N et al. Progestogen-only contraception in women at high risk of venous thromboembolism. Contraception 2004; 70:437-4141. Martinez F, Avecilla A Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007; 12: 97-106.
42. Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlor-madinone acetate 2 mg/ethinylestradiol 0.03 mg (Belara®).
43- Results of a post-marketing surveillance study. Clin Drug Invest 2002; 22:221-31.
44. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and antiandrogenic properties. Contraception 2003; 67:305-12.
45- Worret I, Arp W, Zahradnik H et al. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara) andEE/LNG (Microgynon). Dermatology 2001; 203: 38-4446. Прилепская ВН, Межевитинова ЕА, Абакарова ПР. Возможности использования КОК, содержащего хлормадинона ацетат,у женщин с дисменореей и симптомами гиперандрогении. Medica mentle. Научно-образовательный проект для врачей. Гинекология. 2016; 18 (2): 22-8./Prilepskaya VN.,Mezhevitinova EA,Abaka-rova PR. Vozmozhnosti ispol'zovaniia KOK, soderzhashchego khlor-madinona atsetat, u zhenshchin s dismenoreei i simptomami giper-androgenii. Medica mentle. Nauchno-obrazovatel'nyi proekt dlia vrachei. Gynecology. 2016; 18 (2): 22-8. [inRussian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Прилепская Вера Николаевна - д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе, рук. научно-поликлинического отд-ния ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова». E-mail: [email protected]
Мгерян Анна Нерсесовна - канд. мед. наук, науч. сотр. научно-поликлинического отд-ния ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» Межевитинова Елена Анатольевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. научно-поликлинического отд-ния ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова»
GYNECOLOGY 2017 | Vol. 19 | No. 3 g^
