CC BY
96
Для корреспонденции
Чабанец Елена Алексеевна - заведующий мультипрофильным аккредитационно-симуляционным центром ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России
Адрес: 353063, Российская Федерация, г. Краснодар, ул. им. Митрофана Седина, д. 4 Телефон: (861) 268-36-84 E-mail: chabanets@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-4021-405X
Каде А.Х., Чабанец Е.А., Занин С.А., Поляков П.П.
Дисфункция жировой ткани (адипозопатия) как основной механизм метаболического синдрома
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 353063, г. Краснодар, Российская Федерация
Kuban State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 353063, Krasnodar, Russian Federation
Ожирение, в первую очередь накопление висцерального жира, склонного к липо-лизу и воспалению, считается важнейшим патогенетическим звеном инсулино-резистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа. Цель обзора - представить и обобщить актуальную информацию о негативном влиянии дисфункции жировой ткани и роли этого явления в патогенезе метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа.
Материал и методы. Был проведен систематический поиск в базах данных Web of Science, EMBASE, MEDLINE, Google Scholar.
Результаты. Жировая ткань секретирует огромное количество разнообразных биологически активных веществ - неэтерифицированных жирных кислот, адипокинов, медиаторов воспаления. Эти вещества негативно действуют на инсулинзависимые и все прочие ткани, индуцируя неразрывно связанные свобод-норадикальное окисление, митохондриальную дисфункцию, гистотоксическую гипоксию, мальадаптивную аутофагию, апоптоз, дисрегуляцию транскрипто-ма и посттрансляционных процессов, перегрузку нежировых тканей липидами (липотоксичность), усиливаемую гиперинсулинемией, и многие другие цитоток-сические механизмы. Повреждение органов-мишеней разрывает тонко настроенную сеть обратных связей между мозгом, печенью, кишечником, микробиомом, мышцами, жировой тканью, классическими железами и остальными органами, обеспечиваемую среди прочего миокинами, гепатокинами, батокинами и прочими веществами. Опираясь на обсуждаемые экспериментальные и клинические данные, мы соглашаемся с представлениями об исключительной значимости качественного аспекта - дисфункции адипоцитов - по меньшей мере не менее
Sick fat (adiposopathy) as the main contributor to metabolic syndrome
Kade A.Kh., Chabanets E.A., Zanin S.A., Polyakov P.P.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Для цитирования: Каде А.Х., Чабанец Е.А., Занин С.А., Поляков П.П. Дисфункция жировой ткани (адипозопатия) как основной механизм метаболического синдрома // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 1. С. 27-36. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-1-27-36 Статья поступила в редакцию 19.11.2021. Принята в печать 11.01.2022.
Funding. The study was not sponsored.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Kade A.Kh., Chabanets E.A., Zanin S.A., Polyakov P.P. Sick fat (adiposopathy) as the main contributor to metabolic syndrome. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2022; 91 (1): 27-36. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-1-27-36 (in Russian) Received 19.11.2021. Accepted 11.01.2022.
важного, чем масса клеток. «Больная» жировая ткань имеет ряд отличий от здоровой, среди которых указанные митохондриальная дисфункция, воспаление, нарушения приобретения буроподобного фенотипа (browning), клеточной гибели и удаления устаревших клеток (сенолиза). Этим различием можно с позиций патофизиологии объяснить парадокс ожирения (хотя главное объяснение, вероятно, следует искать во внутренней валидностиработ, это явление обнаруживающих).
Заключение. Лечение ожирения и его последствий должно основываться на «исцелении», а не «истреблении» адипоцитов. Реализация данного подхода требует гомеостатического воздействия на нейроиммуноэндокринную регуляцию. Из имеющихся инструментов этому требованию, вероятно, в наибольшей мере соответствуют метформин, инкретиномиметики, ингибиторы натрий-глю-козного котранспортера и бариатрическая хирургия.
Ключевые слова: ожирение; метаболический синдром; инсулинорезистент-ность; адипокины; буроподобная жировая ткань
Obesity, primarily the accumulation of visceral fat (prone to lipolysis and inflammation) is considered the most important pathogenetic link in insulin resistance, metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus.
The purpose of the review was to present and summarize current information on the negative impact of adipose tissue dysfunction and the role of this phenomenon in the pathogenesis of the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Material and methods. A systematic search of Web of Science, EMBASE, MEDLINE, and Google Scholar databases was performed.
Results. Adipose tissue secretes a huge variety of biologically active substances - free fatty acids, adipokines, inflammatory mediators. These substances have a negative effect on insulin-sensitive and all other tissues, inducing inextricably linked free-radical oxidation, mitochondrial dysfunction, histotoxic hypoxia, maladaptive autophagy, apoptosis, dysregulation of transcriptome and post-translational processes, overload of non-fat tissues with lipids (lipotoxicity) enhanced by hyperinsulinemia, and many other cytotoxic mechanisms. Target organ damage disrupts the finely tuned network of feedbacks between the brain, liver, gut, microbiome, muscles, adipose tissue, classic glands and the rest of the organs, provided by myokines, hepatokines, bathokines and other substances, among others. Based on some experimental and clinical data, we agree with the notions that the qualitative aspect - adipocyte dysfunction (adiposopathy) - is at least as important as cell mass. Sick fat has a number of differences from healthy tissue, among which there are indicated mitochondrial dysfunction, inflammation, disorders of browning, cell death, and removal of senescent cells (senolysis). The obesity paradox can be explained from the pathophysiological point of view by this distinction (although the main explanation, in our opinion, should be sought in the internal validity of the works revealing this phenomenon).
Conclusion. The treatment of obesity and its consequences should be based on «healing» rather than «extermination» of adipocytes. Implementation of this approach requires homeostatic influence on neuroimmunoendocrine regulation. Of the available tools, metformin, incretin drugs, sodium-glucose transporter inhibitors, and bariatric surgery probably meet this requirement the most.
Keywords: obesity; metabolic syndrome; insulin resistance; adipokines; browning
К
лючевым механизмом метаболического синдрома Эффекты неэтерифицированных жирных КИСЛОТ
(МС) и сахарного диабета 2 типа (СД2) считает-
ся инсулинорезистентность (ИР) [1-3]. Предполагается В возникновении ИР важную роль отводят жировой
(хотя есть альтернативные гипотезы), что она ведет ткани, в частности системным эффектам продуциру-
к гиперинсулинемии и прогрессирующей дисфункции емых ею субстанций - неэтерифицированных жирных
р-клеток. Все 3 названных патогенетических звена вле- кислот (НЭЖК), медиаторов воспаления, адипокинов
кут за собой негативные последствия. ИР приводит и др. В ходе интенсивного липолиза (особенно активного
к гипергликемии и гиперлипидемии. Эффекты гипергли- в висцеральном жире) она выделяет глицерин и НЭЖК.
кемии принято объяснять 4 классическими механизма- Их метаболиты (диацилглицерин, церамиды и др.)
ми глюкотоксичности, «общим знаменателем» которых и активные формы кислорода, синтез которых индуциру-
является усиление «утечки» электронов из дыхательной ется НЭЖК, в клетках выполняют роль сигнальных моле-
цепи и свободнорадикального окисления. Гиперлипи- кул, в частности активируют серин-треониновые киназы,
демия лежит в основе атерогенеза. Гиперинсулинемия аберрантно фосфорилирующие инсулин-рецепторные
и «инсулинотоксичность» будут обсуждаться ниже. субстраты (insulin receptor substrate, IRS). Это препят-
ствует их «правильному» фосфорилированию инсули-новым рецептором и дальнейшей передаче сигнала от инсулина. При этом нарушается передача по «метаболически полезному» каскаду трансдукции [фосфоинозитид-3-киназа (Р13К)/протеинкиназа-В], регулирующему захват нутриентов из крови, а также функция эндоте-лиальной NO-синтазы [1-3]. Негативные же эффекты, связанные, например, с MAPK- (митоген-активируе-мые протеинкиназы), mTORI- (мишень рапамицина 1 для млекопитающих), НАДФН-оксидазными путями (NOX-2, -4) трансдукции, не ослабевают. Среди этих эффектов стимуляция симпатического тонуса, реаб-сорбция натрия и воды, синтез эндотелина-1, ингибитора активатора плазминогена-1, эндотелиальная дисфункция, повышение гладкомышечного тонуса сосудов, нарушение поток-зависимой дилатации сосудов, стимуляция печеночного липогенеза [путем активации транскрипционных регуляторов: стерол-регуляторный элемент, связывающий белок 1с (SREBP1-c), белок, связывающий углеводно-регуляторный элемент (ChREBP), Х-бокс-связывающий белок 1 (XBP1)], мальадаптивная аутофагия, усиление белкового анаболизма, роста и деления клеток (следовательно, канцерогенеза), угнетение зависимых от ядерного фактора, родственного эритро-идному фактору 2 (Nrf2), антиоксидантных и противовоспалительных функций [2, 4]. Действуя на mTOR и синтез ацетил-КоА, гиперинсулинемия модифицирует профиль ацетилирования гистоновых белков [5]. Перегрузка клеток НЭЖК тоже, очевидным образом, увеличивает внутриклеточный уровень ацетил-КоА [6]. Таким образом, можно говорить о частичной ИР [2]. Есть, впрочем, работы, предполагающие некоторые положительные эффекты гиперинсулинемии, например «смягчение» ИР-зависимого прогрессирования артериальной гипер-тензии [7].
Смежным с проблемой «инсулинотоксичности» является вопрос о влиянии секретагогов и лекарственного инсулина на прогнозы пациентов. Результаты наблюдательных исследований и работ с применением менде-левской рандомизации показывают негативное влияние гиперинсулинемии. Это не подтверждают рандомизированные контролируемые испытания (UKPDS, ORIGIN), но медианная доза инсулина в них была невысока (0,4 МЕ/кг в день) [2].
Названные механизмы НЭЖК-ассоциированной ИР дополняются активацией фосфатаз [тирозиновая про-теинфосфатаза B (PTP1B), тирозиновая протеинфос-фатаза 1 с доменом гомологии Src2 (SHP-1), низкомолекулярная тирозиновая протеинфосфатаза (LMPTP)], регуляторов транскрипции с «контринсулярной» направленностью действия (например, представители FOXO стимулируют глюконеогенез), торможением периферического клиренса инсулина (в то же время НЭЖК подавляют экспрессию и секрецию инсулина, усугубляя дисфункцию ß-клеток), изменениями транс-криптома (микроРНК-21, длинных некодирующих РНК -MALAT1 (Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1), MEG3 (maternally expressed gene 3), MIAT
(myocardial infarction-associated transcript), SRA (steroid receptor RNA activator), HOTAIR (HOX transcript antisense RNA), DREH (downregulated Expression-Related Hexose/ Glucose Transport Enhancer) и др. [8-10]. Торможение чрезмерной активности названных фосфатаз в эксперименте препятствует митохондриальной дисфункции, мальадаптивным аутофагии и митофагии, стрессу эндоплазматического ретикулума/механизмам отклика неструктурированных белков (UPR) и липоапоптозу, вызванным избытком НЭЖК [изменения экспрессии белков теплового шока, паркина, гомологичного белка C/EBP (CHOP1), активирующего фактора транскрипции 6 (ATF6), XBP1, инициирующих и эффекторных каспаз, B-клеточной лимфомы 2 (BCL-2), BCL2-асcоциированного протеина X (BAX)] [9, 10].
Еще один важнейший «передаточный механизм» между НЭЖК и дисфункцией клеток-мишеней - нарушение работы сиртуинов [6, 11]. Избыток НЭЖК ведет к перегрузке митохондрии ацетил-КоА и дисфункции органеллы. Измененный уровень ацетил-КоА, являющегося центром «метаболической карты», модифицирует множество процессов, в том числе профиль ацетилирования. Неферментное ацетилирование митохондриаль-ных сиртуинов (Sirt3) усиливает их деградацию. Мито-хондриальная дисфункция приводит к активации ряда путей трансдукции [N-концевые киназы c-Jun (JNK), p38 MAPK, киназа, регулирующая сигнал к апоптозу, тип 1 (ASK-1)] и среди прочего к гипоэкспрессии ядерных сиртуинов (Sirt6) и нарушению регулируемых ими процессов -антиоксидантной и противовоспалительной защиты (через систему Keap1-Nrf), синтеза других сиртуинов (в том числе Sirt3), инсулиновой трансмиссии (FOXO1 подавляет IRS1). Данный механизм, в частности, может лежать в основе диабетической кардиомиопатии [6]. В клетках печени, напротив, описано усиление экспрессии Sirt3 под действием НЭЖК, что нарушает нормальную аутофагию [супероксиддисмутаза-зависимое торможение АМФ-зависимой киназы (АМФК) и стимуляция mTOR]. Экспериментальное «выключение» Sirt3 в печени препятствует липотоксичности. С другой стороны, митохондриальные сиртуины могут активировать коактиватор 1а рецептора, активируемого пролифера-торами пероксисом (PGC-1a) и АМФК, необходимые для нормальной ауто- и митофагии. Данные Sirt3-зависимые активация АМФК и митофагия защищают нейроны в условиях недостатка кислорода и нутриентов. Аналогичный механизм используется и опухолевыми клетками [11]. Вероятно, НЭЖК и другие «посредники» ожирения, МС и СД2 индуцируют митохондриальную дисфункцию (что, в свою очередь, нарушает утилизацию жирных кислот и усугубляет липотоксичность), однако молекулярный механизм зависит от контекста - типа клетки и профиля ее экспрессии.
Эти и другие механизмы обусловливают негативное действие НЭЖК не только в отношении инсулинза-висимых тканей, но едва ли не всех прочих мишеней в организме. Усиление свободнорадикального окисления, митохондриальная дисфункция, посттранскрипци-
онные модификации и снижение синтеза сократительных белков вносят вклад в саркопению и миостеатоз [12]. Данные изменения негативно сказываются на регу-ляторных функциях скелетных мышц, в частности на секреции миокинов, p-аминоизобутирата и др. Это отражается на регуляции функционирования самих мышц [миостатин, интерлейкины (ИЛ) -4, -6, -7, -15, ингибирую-щий лейкемию фактор, факторы роста], мозга [мозговой нейротрофический фактор (BDNF), иризин, катепсин B, ИЛ-6, фактор роста фибробластов 21 (FGF-21)], иммунитета (ИЛ-6), стресс-реализующих систем (ИЛ-6), минерально-костного обмена [декорин, миостатин, ИЛ-6, FGF-2, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1)], ангио-генеза и функции сформированных сосудов [фоллиста-тин-подобный белок 1 (FSTL1)], контроле атипичных клеток (онкостатин М, иризин) и т.д. Миокины регулируют аппетит, функцию р-клеток, синтез инкретинов, приобретение буроподобного фенотипа (browning) жировой тканью, активность АМФК и другие патогенетические звенья ожирения/МС/СД2 [13].
НЭЖК воздействуют и на центры мозга, что дополнительно усиливается повышением экспрессии транспортеров жирных кислот 1/кластера дифференци-ровки 36 (CD36/FATP1). Повышенный уровень церами-дов и индуцируемый ими стресс эндоплазматического ретикулума в нейронах гипоталамуса характеризуют животные модели ожирения и ИР [1]. Снижение синтеза церамидов в этих клетках подавляет ИР. Тот же эффект оказывает подавление церамидсинтазы-1 в скелетных миоцитах [14].
НЭЖК усиливают реакцию стресса и негативные эффекты его гормонов, например потенцируют эффекты стимуляции а-адренорецепторов [1]. Однако есть работы, показывающие в большей степени тормозящий (или стабилизирующий), нежели стимулирующий эффект ожирения, индуцированного диетой, у грызунов на центральные (синтез кортиколиберина, экспрессия глюкокортикоид-ных рецепторов в мозге) и периферические (плазменный кортизол, активность 11-р-стероиддегидрогеназ-1 и -2) стресс-ассоциированные процессы [15]. Вероятно, следует принимать во внимание все многообразие регуля-торных возможностей жировой ткани, которая в известной степени остается органом поддержания гомеостаза даже в условиях патологии.
Высокая концентрация продуктов липолиза в крови способствует накоплению липидов в нежировых тканях (эктопическое отложение) [16]. Этому дополнительно способствует описанная выше стимуляция липогенеза избытком инсулина [2]. Среди важнейших примеров -метаболически ассоциированная болезнь печени. Этот механизм, разумеется, не единственный в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени, являющейся болезнью «множественных ударов». Любопытно, что ре-цепторный дефект инсулинотрансмиссии (редкие моногенные формы сахарного диабета) усиливает печеночный глюконеогенез, но не липогенез. Пострецепторный дефект (обсуждаемый в этой статье) стимулирует оба процесса [17].
Описанная выше последовательность (много липидов в крови - перегрузка клеток) отражает механистический взгляд на проблему липотоксичности. Альтернативные гипотезы предполагают, что перегрузка клеток липи-дами (а, возможно, и ИР) может следовать из митохон-дриальной дисфункции и других внутриклеточных метаболических аномалий. Таким образом, недостаточная утилизация (окисление) может играть важную, если не ведущую роль в механизме липотоксичности [16].
Ранние исследования обнаруживали связь высокого уровня НЭЖК и риска развития ожирения/МС/СД2. Однако после коррекции с учетом ряда дополнительных переменных данная зависимость не выявлялась. В проспективном Квебекском исследовании выявлена связь между высоким уровнем НЭЖК и риском сердечнососудистых заболеваний. Этот вывод не поддерживает (за исключением артериальной гипертензии) Парижское проспективное исследование, которое, однако, обнаруживает связь уровня НЭЖК с рисками внезапной смерти и смерти от онкологических заболеваний [16].
Дисфункция жировой ткани. Виды жировой ткани. Роль воспаления
Не вполне понятна и связь между самим ожирением и прогнозами пациентов. Данная проблема, как известно, получила название «парадокса ожирения». Она не будет рассмотрена здесь подробно, укажем лишь на недостаточную валидность ряда исследований, обнаруживающих подобное явление. С точки зрения патофизиологии данный парадокс можно объяснить несколькими способами. При всей значимости количественного аспекта - общей массы адипоцитов (роль которого подчеркивает теория лимита экспансии) исключительно важно «качество» жировой ткани [1]. Уже на гистологическом уровне обнаруживаются различные паттерны накопления жира. Гипертрофия адипоцитов наблюдается во всех случаях ожирения, в то время как гиперплазия является маркером его тяжести [18]. Хорошо известны отличия белой, бурой и бежевой жировой ткани. То же самое относится к белому подкожному и висцеральному жиру. Последний отличается интенсивностью липолиза и воспаления, возможно, объясняемой анатомической и функциональной близостью к структурам иммунной системы (обилие лимфоузлов и млечных пятен сальника) [18]. Воспаление и его непременный спутник гипоксия являются важнейшими универсальными патогенетическими процессами.
Процесс митохондриального разобщения и другие способы «менее эффективного» получения макроэргов (например, пероксисомное окисление) являются универсальным механизмом клеточной адаптации [19]. Многочисленные модифицирующие его факторы [холод, полиненасыщенные жирные кислоты, короткоцепочеч-ные жирные кислоты кишечного микробиома, лактат, р-гидроксибутират, р-аминоизобутират, аденозин, ИЛ-4, иризин, фактор роста фибробластов 21 (FGF21), пред-
ставители костных морфогенетических белков (BMP), глюкагоноподобный пептид-1, натрийуретические пептиды, мелатонин и др.] подавляют тем самым ИР, накопление нейтрального жира, воспаление [синтез ИЛ-Iß, фактора некроза опухолей альфа (ФНОа), моноцитар-ного хемотаксического белка 1 (MCP-1), интерферона-у], свободнорадикальное окисление [20]. Например, гиперэкспрессия разобщающего белка 2 (UCP-2) защищает нейроны в условиях реперфузионного повреждения, травмы или нейродегенеративного процесса [21]. Стимуляция разобщения и приобретения буроподобного фенотипа (browning), таким образом, является одним из плейотропных эффектов ингибиторов неприлизина, инкретиномиметиков и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (стимулирующих кетогенез), метфор-мина и бариатрической хирургии [22, 23]. Бурая жировая ткань активно регулирует собственный метаболизм и функционирование органов-мишеней посредством ба-токинов - FGF21 (и других представителей семейства), простагпандин-02 синтазы, костных морфогенетических белков, нейрегулина-4, сосудисто-эндотелиальных факторов роста, фактора роста нервов, фоллистатина, хемокинового лиганда 14 (CXCL14), кининогена-2 и других [24, 25]. Эндотелин-1, растворимый рецептор липо-протеинов низкой плотности с 11 лиганд-связывающими повторностями (sLR11), миостатин, ангиопоэтин-подоб-ный белок 3 (ANGPTL8) замыкают петлю отрицательной обратной связи, тормозя приобретение буроподобного фенотипа (browning) [25]. Их уровни в плазме крови изучаются в качестве маркеров заболеваний сердечно-сосудистого континуума [26-28].
На внутриклеточном уровне можно также выделить много детерминант, обусловливающих различия «больной» и «здоровой» ткани. Среди них тесно связанные митохондриальная дисфункция (нарушение митогенеза, митофагии), гистотоксическая гипоксия, нарушения пу-ринергического сигналинга, аномалии аминокислотного (дисфункция глутаминазы-1) и фосфолипидного метаболизма, окислительный стресс, дисрегуляция клеточной гибели, дефекты нормального сенолиза (удаления «старых» клеток) [29-31].
Дисфункция жировой ткани среди прочего проявляется в секреции цитокинов, повышенный уровень в плазме которых обнаруживается у пациентов с ожирением/МС/ СД2. Эффекты ФНОа, ИЛ, хемокинов (MCP-1), инду-цибельной NO-синтазы (iNOS) во многом аналогичны влиянию НЭЖК [1, 3]. Цитокины активируют множество каскадов трансдукции - JNK-, Janus-киназы/преобразо-вателя сигнала и активатора транскрипции (JAK-STAT), IkB киназы/ядерного фактора kB (IKK/NF-kB) и др., чем нарушают фосфорилирование 1RS и передачу сигнала от инсулинового рецептора, а в ß-клетке ухудшают секрецию инсулина. С воспалением неразрывно связана продукция активных форм кислорода и азота (например, iNOS синтезирует NO, который превращается в перок-синитрит). Свободные радикалы способствуют посттрансляционным модификациям (S-нитрозилирование, нитрование тирозина и др.) белков, в том числе IRS,
PI3K, протеинкиназы B и повреждению клеточных структур [3]. ИЛ-1р, ИЛ-6, свободные радикалы тормозят (ИЛ-18, напротив, стимулирует) митохондриальное разобщение, приобретение буроподобного фенотипа (browning) и положительные последствия [21]. Воздействие цитокинов и системное воспаление не ограничивается жировой тканью, мышцами, печенью и поджелудочной железой. В мозге цитокины индуцируют дисфункцию центров, регулирующих энергетический баланс (опосредованную, например, активацией NF-kB в проопиомеланокортин-экспрессирующих нейронах), получение удовольствия, стресс-реакцию, вегетативную нервную систему, сон и бодрствование и пр. [1]. Стимуляция апоптоза клеток-мишеней является важнейшим механизмом прогрессирования болезней сердечно-сосудистого континуума. Влияние асептического воспаления на органы иммунной системы замыкает положительные обратные связи, например селезенка становится источником провоспалительных агентов для всего организма [32, 33]. Впрочем, существуют сообщения как о негативной роли селезенки в патогенезе ИР (например, о положительных последствиях спленэкто-мии у модельных мышей), так и о защитной роли органа, что неудивительно, учитывая его многообразные регу-ляторные функции [33]. Вероятно, значение имеет вид жировой ткани. Так, удаление селезенки негативно влияет на функцию периваскулярной жировой ткани (иногда относимой к особому, четвертому виду жировой ткани), способствуя воспалительной инфильтрации и синтезу цитокинов [33].
Воздействие цитокинов на печень стимулирует синтез гепсидина, что нарушает функционирование ферро-портинов, всасывание и транспорт железа, приводит к анемии и усугубляет гипоксию органов-мишеней. Абдоминальное ожирение ассоциировано с повышением уровня сывороточного гепсидина, общей железосвязы-вающей способности сыворотки, со снижением насыщения трансферрина и соотношения сывороточное железо/ сывороточный гепсидин [34]. Системные окислительный стресс и воспаление также истощают регенеративные возможности организма, индуцируя дисфункцию эндо-телиальных и гемопоэтических клеток-предшественников [35]. Лечебные вмешательства, оказывающие гомеостатическое антиоксидантное и противовоспалительное действие - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера, метформин, инкретиномиметики, ба-риатрическая хирургия, корректируют данный дефицит и другие негативные последствия системного воспаления [22, 23, 35, 36].
Сложность вопроса о цитокиновом дисбалансе при ожирении показывают результаты недавнего исследования E. Rodriguez-Castro и соавт. (2019), обнаружившего (как и другие работы) ассоциацию ожирения и высокого уровня ИЛ-6. Однако его уровень понижался в 1-ю неделю после ишемического инсульта, а концентрация противовоспалительного ИЛ-10, напротив, возрастала у пациентов с ожирением (в группе без ожирения - не менялась) [37]. Эти и другие приведенные выше данные,
Экзогенные факторы (избыток нутриентов, стресс, гиподинамия, алкоголь, курение и др.), нервная система, печень, скелетные мышцы, иммунная система, «классические» железы, желудочно-кишечный тракт, сердце, микробиом, жировая ткань (паракринная, аутокринная, интракринная регуляция) и др.
Нарушенная секреция/функция:
Неэтерифицированные жирные кислоты медиаторы воспаления адипокины эндотелин-1 ангиотензин II неприлизин экзосомальные микроРНК и др.
гормонов инкретинов
натрийуретических пептидов
р-гидроксибутирата
адипокинов
гепатокинов
миокинов
батокинов
медиаторов воспаления продуктов липолиза PAAC/контр-PAAC экзосомальных микроРНК и др.
Дисфункция жировой ткани
Инсулино-резистентность Митохон-дриальная дисфункция Нарушения перехода к буроподобному фенотипу Нарушения перинергического сигналинга Нарушения клеточной гибели Гиперактивация локальной ренин-ангиотензиновой системы
Воспаление Окислительный стресс Истощение регенеративного пула Нарушения аминокислотного обмена (например, глутаминазы-1) Дефекты сенолиза Эндотелиальная дисфункция
Дисфункция жировой ткани Adipose tissue dysfunction
возможно, подчеркивают, что жировая ткань остается регулятором гомеостаза, даже будучи поврежденной (гипоксией, воспалением и другими негативными процессами).
Цитокины, выделяемые жировой тканью, входят в группу адипокинов, среди которых также адипонектин, лептин, резистин, висфатин, васпин, оментин-1, ретинол-связывающий белок-4, липокалин-2, FSTL1, представители СТЯР (С1д/ФНО-ассоциированный протеин), не-сфатин-1, апелин, аспросин и др. [38]. Множественность их действия (дистантного, пара-, ауто- и интракринного) связана с разнообразием как органов мишеней, так и внутриклеточных путей передачи сигнала. Например, от лептина сигнал передается при помощи JAK2-STAT3-, Р13К-, 11^-1-, АМФК- и прочих путей трансдукции. В некотором смысле к «адипокинам» можно отнести экзосомальные микроРНК, выделяемые жировой тканью, например микроРНК-99Ь (подавляющая экспрессию FGF21 в печени), микроРНК-130Ь (ингибирующая работу PGC-1a в мышцах) [25]. Разделить адипокины на «полезные» и «вредные» довольно трудно. Например, орексигенная субстанция аспросин стимулирует печеночную секрецию глюкозы (вероятно, независимую от действия глюкокортикостероидов, катехолами-нов и глюкагона), дисфункцию р-клеток (усиливая воспаление посредством ^Р4ЛЫК-сигнального пути, мальадаптивную аутофагию посредством подавления АМФК, беклина-1, МАР^С3-!!Л_С3-!), ИР (активируя протеинкиназу-С8 и стресс эндоплазматического ретикулума), перегрузку клеток-мишеней кальцием [гипофункция кальциевой АТФазы саркоплазматиче-
ского ретикулума (SERCA2) и стресс эндоплазматического ретикулума]. В это «безупречное» резюме, однако, плохо вписываются данные о возможном кардиопротек-тивном действии адипокина, который облегчает миграцию мезенхимальных стволовых клеток (следовательно, смягчает постинфарктное ремоделирование) и защищает их от свободных радикалов и апоптоза [стимулируя extracellular signal-regulated kinase (ERK1) и супероксид-дисмутазу] [39].
Изменения транскриптома также являются одним из ключевых механизмов дисфункции жировой ткани, ИР, воспаления, свободнорадикального окисления, нарушений метаболизма. Дисфункция микроРНК способствует ИР, воздействуя на захват глюкозы при помощи глюкозного транспортера-4 (микроРНК-29), нарушая передачу сигнала при помощи PI3K (микроРНК-320) и активность фосфатаз (микроРНК-21) [40, 41]. Многочисленные микроРНК контролируют адипогенез и влияют на функцию основных регуляторов этого процесса -TGF/BMP/SMAD-сигнального пути (микроРНК-21), PPARa (микроРНК-5Ш), PPARy (микроРНК-27Ь, -375, -143, -130a), CCAAT/энхансер-связывающего протеина С/ EBP (микроРНК-375), Rb2/p130 (микроРНК-17, -18a, -19a, -19b-1, -20a, -92a) и др. [41, 42]. МикроРНК регулируют процесс приобретения фенотипических свойств бурой жировой ткани (р3-адренергическая сенситизация, экспрессия UCP-1, PGC-1a, PGC-1P, PPARy, секреция FGF21 и прочих батокинов), усиливая (микроРНК-26, -30, -32, -196a, 455) или ослабляя этот процесс (микроРНК-27Ь, -34a, -125-5p, -133, -155, -378) [43, 44]. С этим процессом связана регуляция митохондриального биоге-
неза и метаболизма, например модификация эффектов АМФК (микроРНК-425) и сиртуинов (микроРНК-146Ь, -34a-5p, -22-3p, -181a-3p). МикроРНК поддерживают баланс между липогенезом и липолизом, воздействуя на липазы (микроРНК-181а, -143, -128), ферменты цикла Кребса, ß-окисления (микроРНК-207, -181а). Нарушения профиля экспрессии являются ключевым звеном патогенеза воспаления, характерного для «больной» жировой ткани. МикроРНК усиливают (микроРНК-132, -145) или ослабляют (микроРНК-126, -26а, let-7d) синтез цито-кинов, модулируют внутриклеточную передачу сигнала по JAK-STAT-, Notch/Dll4-, ASK1-каскадам трансдукции (микроРНК-17, -30а), регулируют поляризацию макрофагов (микроРНК-27а, -30, -130b) и т.д. [41]. МикроРНК участвуют в синтезе и модулируют функции адипонектина (микроРНК-378, -144), его рецептора (микроРНК-218, -221), лептина (микроРНК-143), оментина (микроРНК-27а), висфатина (микроРНК-34а , -181а), резистина (ми-кроРНК-155) и прочих адипокинов [41].
Описанные выше механизмы негативного влияния «больной» жировой ткани на организм (см. рисунок) дополняются многими другими, среди которых присутствуют эндотелиальная дисфункция, гиперактивация локальной ренин-ангиотензиновой системы (а возможно, и вненадпочечниковая продукция аль-достерона), дисфункция контррегуляторной ренин-ангиотензиновой системы [ангиотензин-превращаю-щего фермента 2-го типа, ангиотензинового рецептора
2-го типа, ангиотензина 1-7, ангиотензина 1-9, аламандина, Маэ-рецептора, Маэ-ассоциированного сопряженного с G-протеином рецептора семейства й (М1^0)] [45-47].
Заключение
Патогенез ожирения и МС представляет собой многомерную сеть нарушений интра-, ауто-, паракринной, нервной, эндокринной, иммунной регуляции, изобилующую петлями положительной обратной связи. При этом дисфункция адипоцитов играет не менее важную роль, чем их масса. Важными звеньями патогенеза дисфункции жировой ткани являются воспаление, гипоксия, окислительный стресс, истощение регенеративного пула, мальадаптивные формы клеточной гибели, нарушения сенолиза и др. Жировая ткань, даже будучи поврежденной, частично сохраняет функции регуляторного органа. Из данного предположения следуют определенные тактические выводы. Лечение ожирения и МС должно быть направлено не на «истребление» или «истощение» адипоцита, а на его «исцеление». Таким образом, методы коррекции данных метаболических расстройств должны иметь го-меостатическую направленность. Этому требованию отвечают метформин, инкретиномиметики, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера и бариатрическая хирургия.
Сведения об авторах
ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (Краснодар, Российская Федерация):
Каде Азамат Халидович (Azamat Kh. Kade) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической патологической физиологии E-mail: akh_kade@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-0694-9984
Чабанец Елена Алексеевна (Elena A. Chabanets) - заведующий мультипрофильным аккредитационно-симуляцион-
ным центром
E-mail: chabanets@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-4021-405X
Занин Сергей Александрович (Sergey A. Zanin) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей и клинической патологической физиологии E-mail: zanin77@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5667-0623
Поляков Павел Павлович (Pavel P. Polyakov) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей и клинической патологической физиологии E-mail: palpal.p@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9532-0626
Литература
Dragano N.R., Fern0 J., Diéguez C., Lopez M., Milbank E. Recent updates on obesity treatments: available drugs and future directions // Neuroscience. 2020. Vol. 437. P. 215-239. DOI: https://doi. org/10.1016/j.neuroscience.2020.04.034
Kolb H., Kempf K., Rohling M., Martin S. Insulin: too much of a good thing is bad // BMC Med. 2020. Vol. 18, N 224. P. 1-12. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12916-020-01688-6
Mukherjee B., Hossain C. M., Mondal L., Paul P., Ghosh M.K. Obesity and insulin resistance: An abridged molecular correlation // Lipid insights. 2013. Vol. 6. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.4137/LPI.S10805
Mahmoud A.M., Ali M.M., Miranda E.R., Mey J.T., Blackburn B.K., Haus J.M. et al. Nox2 contributes to hyperinsulinemia-induced redox imbalance and impaired vascular function // Redox biol. 2017. Vol. 13. P. 288-300. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.06.001 Senapati P., Kato H., Lee M., Leung A., Thai C., Sanchez A. et al. Hyperinsulinemia promotes aberrant histone acetylation in triple-negative breast cancer // Epigenetics chromatin. 2019. Vol. 12, N 1. P. 1-15. DOI: https://doi.org/10.1186/s13072-019-0290-9 Kanwal A., Pillai V.B., Samant S., Gupta M., Gupta M.P. The nuclear and mitochondrial sirtuins, Sirt6 and Sirt3, regulate each other's activ-
4
2
6
ity and protect the heart from developing obesity-mediated diabetic cardiomyopathy // The FASEB J. 2019. Vol. 33, N 10. P. 10872-10888. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201900767R
7. Fan J., Liu L.Y., Liu X.Z. Hyperinsulinemia negatively affects the association between insulin resistance and blood pressure // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2021. Vol. 31, N 7. P. 3359-3366. DOI: https://doi. org/10.1016/j.numecd.2021.08.029
8. Tello-Flores V.A., Beltran-Anaya F.O., Ramirez-Vargas M.A., Esteban-Casales B.E., Navarro-Tito N., Alarcon-Romero L.D.C. et al. Role of long non-coding rnas and the molecular mechanisms involved in insulin resistance // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 14. P. 7256. DOI: https://doi.org/10.3390/yms22147256
9. Bourebaba L., Lyczko J., Alicka M., Bourebaba N., Szumny A., Fal A.M. et al. Inhibition of protein-tyrosine phosphatase PTP1B and LMPTP promotes palmitate/oleate-challenged HepG2 cell survival by reducing lipoapoptosis, improving mitochondrial dynamics and mitigating oxidative and endoplasmic reticulum stress // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 5. P. 1294. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9051294
10. Alicka M., Kornicka-Garbowska K., Roecken M., Marycz K. Inhibition of the Low Molecular Weight Protein Tyrosine Phosphatase (LMPTP) as a Potential Therapeutic Strategy for Hepatic Progenitor Cells Lipotoxicity // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 23. P. 5873. DOI: https://doi.org/10.3390/yms20235873
11. Lee I.H. Mechanisms and disease implications of sirtuin-mediated autophagic regulation // Exp. Mol. Med. 2019. Vol. 51. N 9. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-019-0302-7
12. Li A.A., Kim D., Ahmed A. Association of sarcopenia and nafld: an overview // Clin. Liver Dis. 2020. Vol. 16, N 2. P. 73. DOI: https://doi. org/10.1002/cld.900
13. Severinsen M.C.K., Pedersen B.K. Muscle-organ crosstalk: the emerging roles of myokines // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 4. P. 594-609. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa016
14. Turpin-Nolan S.M., Hammerschmidt P., Chen W., Jais A., Timper K., Awazawa M. et al. CerS1-derived C18:0 ceramide in skeletal muscle promotes obesity-induced insulin resistance // Cell Rep. 2019. Vol. 26, N 1. P. 1-10.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/jxelrep.2018. 12.031
15. Auvinen H.E., Romijn J.A., Biermasz N.R., Pijl H., Havekes L.M., Smit J.W. et al. The effects of high fat diet on the basal activity of the hypothalamus pituitary adrenal axis in mice // J. Endocrinol. 2012. Vol. 214, N 2. P. 191. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-12-0056
16. Karpe F., Dickmann J.R., Frayn K.N. Fatty acids, obesity, and insulin resistance: time for a reevaluation. Diabetes. 2011. Vol. 60, N 10. P. 2441-2449. DOI: https://doi.org/10.2337/db11-0425
17. Sekizkardes H., Chung S.T., Chacko S., Haymond M.W., Startzell M., Walter M. et al. Free fatty acid processing diverges in human pathologic insulin resistance conditions // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, N 7. P. 3592-3602. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI135431
18. Xiao Y., Liu D., Cline M.A., Gilbert E.R. Chronic stress, epigenetics, and adipose tissue metabolism in the obese state // Nutr. Metab. 2020. Vol. 17, N 1. P. 1-16. DOI: https://doi.org/10.1186/s12986-020-00513-4
19. Worsch S., Heikenwalder M., Hauner H., Bader B.L. Dietary n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids upregulate energy dissipating metabolic pathways conveying anti-obesogenic effects in mice // Nutr. Metab. 2018. Vol. 15. N 1. P. 1-16. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12986-018-0291-x
20. Kaisanlahti A., Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes // J. Physiol. Biochem. 2019. Vol. 75, N 1. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1007/s13105-018-0658-5
21. Demine S., Renard P., Arnould T. Mitochondrial uncoupling: a key controller of biological processes in physiology and diseases // Cells. 2019. Vol. 8, N 8. P. 795. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8080795
22. Bakbak E., Terenzi D.C., Trac J.Z., Teoh H., Quan A., Glazer S.A. Lessons from bariatric surgery: Can increased GLP-1 enhance vascular repair during cardiometabolic-based chronic disease? // Rev. Endocr. Metab. Disor. 2021. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-021-09669-7
23. Marton A., Kaneko T., Kovalik J.P., Yasui A., Nishiyama A., Kitada K. et al. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation // Nat. Rev. Nephrol. 2021. Vol. 17, N 1. P. 65-77. DOI: https://doi.org/10.1038/s41581-020-00350-x
24. Mestres-Arenas A., Villarroya J., Giralt M., Villarroya F., Peyrou M. A differential pattern of batokine expression in perivascular adipose tissue depots from mice // Front. Physiol. 2021. Vol. 12. P. 1232. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2021.714530
25. Lee M.W., Lee M., Oh K.J. Adipose tissue-derived signatures for obesity and type 2 diabetes: adipokines, batokines and microRNAs // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8, N 6. P. 854. DOI: https://doi.org/10.3390/ jcm8060854
26. Meloux A., Rochette L., Maza M., Bichat F., Tribouillard L., Cottin Y. et al. Growth differentiation factor-8 (GDF8)/myostatin is a predictor
of troponin I peak and a marker of clinical severity after acute myocardial infarction // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 1. P. 116. DOI: https://doi. org/10.3390/jcm9010116
27. Berk K.A., Vongpromek R., Jiang M., Schneider W.J., Timman R., Ver-hoeven A.J. Levels of the soluble LDL receptor-relative LR11 decrease in overweight individuals with type 2 diabetes upon diet-induced weight loss // Atherosclerosis. 2016. Vol. 254. P. 67-72. DOI: https://doi. org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.09.066
28. Morinaga J., Zhao J., Endo M., Kadomatsu T., Miyata K., Sugizaki. T. et al. Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: a cross-sectional study // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 3. P. e0193731. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193731
29. Johmura Y., Yamanaka T., Omori S., Wang T.W., Sugiura Y., Matsumo-to M. et al. Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders // Science. 2021. Vol. 371. N 6526. P. 265-270. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb5916
30. Burnstock G., Gentile D. The involvement of purinergic signalling in obesity // Purinergic Signal. 2018. Vol. 14, N 2. P. 97-108. DOI: https:// doi.org/10.1007/s11302-018-9605-8
31. Simon J., Nuñez-García M., Fernández-Tussy P., Barbier-Torres L., Fernández-Ramos D., Gómez-Santos B. et al. Targeting hepatic glutaminase 1 ameliorates non-alcoholic steatohepatitis by restoring very-low-density lipoprotein triglyceride assembly // Cell Metab. 2020. Vol. 31, N 3. P. 605-622. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.01.013
32. Murphy S.P., Kakkar R., McCarthy C.P., Januzzi Jr J.L. Inflammation in heart failure: JACC state-of-the-art review // J. Am. Coll. Car-diol. 2020. Vol. 75, N 11. P. 1324-1340. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jacc.2020.01.014
33. da Silva R.D.N.O., Santos-Eichler R.A., Dias C., Rodrigues S.F., Skiba D.S., Landgraf R.G. et al. Immune spleen cells attenuate the inflammatory profile of the mesenteric perivascular adipose tissue in obese mice // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 1-11. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-021-90600-0
34. Stoffel N.U., El-Mallah C., Herter-Aeberli I., Bissani N., Wehbe N., Obeid O. et al. The effect of central obesity on inflammation, hepcidin, and iron metabolism in young women // Int. J. Obes. 2020. Vol. 44. N 6. P. 1291-1300. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-020-0522-x
35. Hess D.A., Trac J.Z., Glazer S.A., Terenzi D.C., Quan A., Teoh H. et al. Vascular risk reduction in obesity through reduced granulocyte burden and improved angiogenic monocyte content following bariatric surgery // Cell Rep. Med. 2020. Vol. 1, N 2. P. 100018. DOI: https://doi. org/10.1016/j.xcrm.2020.100018
36. Bharath L.P., Agrawal M., McCambridge G., Nicholas D.A., Hasturk H., Liu J. et al. Metformin enhances autophagy and normalizes mito-chondrial function to alleviate aging-associated inflammation // Cell Metab. 2020. Vol. 32, N 1. P. 44-55. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.cmet.2020.04.015
37. Rodríguez-Castro E., Rodríguez-Yáñez M., Arias-Rivas S., Santama-ría-Cadavid M., López-Dequidt I., Hervella P. et al. Obesity paradox in ischemic stroke: clinical and molecular insights // Transl. Stroke Res. 2019. Vol. 10, N 6. P. 639-649. DOI: https://doi.org/10.1007/s12975-019-00695-x
38. Recinella L., Orlando G., Ferrante C., Chiavaroli A., Brunetti L., Leone S. Adipokines: New potential therapeutic target for obesity and metabolic, rheumatic, and cardiovascular diseases // Front. Physiol. 2020. Vol. 11. P. 578966. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2020.578966
39. Yuan M., Li W., Zhu Y., Yu B., Wu J. Asprosin: a novel player in metabolic diseases // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 64. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00064
40. Kaur P., Kotru S., Singh S., Behera B.S., Munshi A. Role of miRNAs in the pathogenesis of T2DM, insulin secretion, insulin resistance, and [3 cell dysfunction: the story so far // J. Physiol. Biochem. 2020. Vol. 76, N 4. P. 485-502. DOI: https://doi.org/10.1007/s13105-020-00760-2
41. Kurylowicz A. microRNAs in human adipose tissue physiology and dysfunction // Cells. 2021. Vol. 10, N 12. P. 3342. DOI: https://doi. org/10.3390/cells10123342
42. Landrier J.F., Derghal A., Mounien L. MicroRNAs in obesity and related metabolic disorders // Cells. 2019. Vol. 8, N 8. P. 859. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8080859
43. Lorente-Cebrián S., Herrera K., I Milagro F., Sánchez J., de la Garza A.L., Castro H. miRNAs and novel food compounds related to the browning process // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 23. P. 5998. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms20235998
44. Heyn G.S., Correa L.H., Magalhaes K.G. The impact of adipose tissue-derived miRNAs in metabolic syndrome, obesity, and cancer // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 563816. DOI: https://doi. org/10.3389/fendo.2020.563816
45. Uchiyama T., Okajima F., Mogi C., Tobo A., Tomono S., Sato K. Ala-mandine reduces leptin expression through the c-Src/p38 MAP kinase pathway in adipose tissue // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 6. P. e0178769. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178769
46. Cat A.N.D., Friederich-Persson M., White A., Touyz R.M. Adipocytes, aldosterone and obesity-related hypertension // J. Mol. Endocrinol. 2016. Vol. 57, N 1. P. F7—F21. DOI: https://doi.org/10.1530/JME-16-0025
47. Битарова З.В., Ремизов О.В., Астахова З.Т. Влияние терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и антаго-
нистом рецепторов 1-го типа ангиотензина II на гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца у больных ХСН на фоне ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Кубанский научный медицинский вестник. 2017. № 3. С. 11—16. Э01: Ьир8:// doi.org/10.25207/1608-6228-2017-24-3-11-16
References
1. Dragano N.R., Fern0 J., Diéguez C., López M., Milbank E. Recent updates on obesity treatments: available drugs and future directions. 20. Neuroscience. 2020; 437: 215-39. DOI: https://doi.org/.1016/j.neuro-science.2020.04.034
2. Kolb H., Kempf K., Rohling M., Martin S. Insulin: too much of a good 21. thing is bad. BMC Med. 2020; 18 (224): 1-12. DOI: 10.1186/s12916-020-01688-6
3. Mukherjee B., Hossain C. M., Mondal L., Paul P., Ghosh M.K. Obe- 22. sity and insulin resistance: An abridged molecular correlation. Lipid insights. 2013; 6: 1-11. DOI: https://doi.org/10.4137/LPI.S10805
4. Mahmoud A.M., Ali M.M., Miranda E.R., Mey J.T., Blackburn B.K., Haus J.M., et al. Nox2 contributes to hyperinsulinemia-induced redox imbalance and impaired vascular function. Redox biol. 2017; 13: 23. 288-300. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.06.001
5. Senapati P., Kato H., Lee M., Leung A., Thai C., Sanchez A., et al. Hyperinsulinemia promotes aberrant histone acetylation in triple-negative breast cancer. Epigenetics chromatin. 2019; 12 (1): 1-15. DOI: 24. https://doi.org/10.1186/s13072-019-0290-9
6. Kanwal A., Pillai V.B., Samant S., Gupta M., Gupta M.P. The nuclear and mitochondrial sirtuins, Sirt6 and Sirt3, regulate each other's activity and protect the heart from developing obesity mediated diabetic 25. cardiomyopathy. The FASEB J. 2019; 33 (10): 10872-88. DOI: https:// doi.org/10.1096/fj.201900767R
7. Fan J., Liu L.Y., Liu X.Z. Hyperinsulinemia negatively affects the 26. association between insulin resistance and blood pressure. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021; 31 (7): 3359-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j. numecd.2021.08.029
8. Tello-Flores V.A., Beltrán-Anaya F.O., Ramírez-Vargas M.A., Esteban-Casales B.E., Navarro-Tito N., Alarcón-Romero L.D.C., et al. 27. Role of long non-coding RNAs and the molecular mechanisms involved
in insulin resistance. Int J Mol Sci. 2021; 22 (14): 7256. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms22147256
9. Bourebaba L., Lyczko J., Alicka M., Bourebaba N., Szumny A.,
Fal A.M., et al. Inhibition of protein-tyrosine phosphatase PTP1B and 28. LMPTP promotes palmitate/oleate-challenged HepG2 cell survival by reducing lipoapoptosis, improving mitochondrial dynamics and mitigating oxidative and endoplasmic reticulum stress. J Clin Med. 2020; 9 (5): 1294. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9051294
10. Alicka M., Kornicka-Garbowska K., Roecken M., Marycz K. Inhibi- 29. tion of the low molecular weight protein tyrosine phosphatase (LMPTP)
as a potential therapeutic strategy for hepatic progenitor cells lipotoxic-ity. Int J Mol Sci. 2019; 20 (23): 5873. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms20235873 30.
11. Lee I.H. Mechanisms and disease implications of sirtuin-mediated autophagic regulation. Exp Mol Med. 2019; 51 (9): 1-11. DOI: https:// doi.org/10.1038/s12276-019-0302-7 31.
12. Li A.A., Kim D., Ahmed A. Association of sarcopenia and nafld: an overview. Clin Liver Dis. 2020; 16 (2): 73. DOI: https://doi.org/10.1002/ cld.900
13. Severinsen M.C.K., Pedersen B.K. Muscle-organ crosstalk: the emerging roles of myokines. Endocr Rev. 2020; 41 (4): 594-609. DOI: https:// 32. doi.org/10.1210/endrev/bnaa016
14. Turpin-Nolan S.M., Hammerschmidt P., Chen W., Jais A., Timper K., Awazawa M. et al. CerS1-derived C18:0 ceramide in skeletal muscle 33. promotes obesity-induced insulin resistance. Cell Rep. 2019; 26 (1): 1-10.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.12.031
15. Auvinen H.E., Romijn J.A., Biermasz N.R., Pijl H., Havekes L.M., Smit J.W., et al. The effects of high fat diet on the basal activity of the hypothalamuspituitaryadrenal axis in mice. J Endocrinol. 2012; 214 (2): 34. 191. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-12-0056
16. Karpe F., Dickmann J.R., Frayn K.N. Fatty acids, obesity, and insulin resistance: time for a reevaluation. Diabetes. 2011; 60 (10): 2441-9. DOI: https://doi.org/10.2337/db11-0425 35.
17. Sekizkardes H., Chung S.T., Chacko S., Haymond M.W., Startzell M., Walter M., et al. Free fatty acid processing diverges in human pathologic insulin resistance conditions. J Clin Invest. 2020; 130 (7): 3592-602. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI135431
18. Xiao Y., Liu D., Cline M.A., Gilbert E.R. Chronic stress, epigenetics, 36. and adipose tissue metabolism in the obese state. Nutr Metab. 2020;
17 (1): 1-16. DOI: https://doi.org/10.1186/s12986-020-00513-4
19. Worsch S., Heikenwalder M., Hauner H., Bader B.L. Dietary n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids upregulate energy dissipating meta-
bolic pathways conveying anti-obesogenic effects in mice. Nutr Metab. 2018; 15 (1): 1-16. DOI: https://doi.org/10.1186/s12986-018-0291-x Kaisanlahti A., Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes. J Physiol Biochem. 2019; 75 (1): 1-10. DOI: https://doi.org/10.1007/s13105-018-0658-5 Demine S., Renard P., Arnould T. Mitochondrial uncoupling: a key controller of biological processes in physiology and diseases. Cells. 2019; 8 (8): 795. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8080795 Bakbak E., Terenzi D.C., Trac J.Z., Teoh H., Quan A., Glazer S.A. Lessons from bariatric surgery: Can increased GLP-1 enhance vascular repair during cardiometabolic-based chronic disease? Rev Endocr Metab Disor. 2021. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-021-09669-7
Marton A., Kaneko T., Kovalik J.P., Yasui A., Nishiyama A., Kitada K., et al. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation. Nat Rev Nephrol. 2021; 17 (1): 65-77. DOI: https://doi.org/10.1038/s41581-020-00350-x
Mestres-Arenas A., Villarroya J., Giralt M., Villarroya F., Peyrou M. A differential pattern of batokine expression in perivascular adipose tissue depots from mice. Front Physiol. 2021; 12: 1232. DOI: https://doi. org/10.3389/fphys.2021.714530
Lee M.W., Lee M., Oh K.J. Adipose tissue-derived signatures for obesity and type 2 diabetes: adipokines, batokines and microRNAs. J Clin Med. 2019; 8 (6): 854. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm8060854 Meloux A., Rochette L., Maza M., Bichat F., Tribouillard L., Cottin Y., et al. Growth differentiation factor-8 (GDF8)/myostatin is a predictor of troponin I peak and a marker of clinical severity after acute myocardial infarction. J Clin Med. 2020; 9 (1): 116. DOI: https://doi. org/10.3390/jcm9010116
Berk K.A., Vongpromek R., Jiang M., Schneider W.J., Timman R., Ver-hoeven A.J. Levels of the soluble LDL receptor-relative LR11 decrease in overweight individuals with type 2 diabetes upon diet-induced weight loss. Atherosclerosis. 2016; 254: 67-72. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.atherosclerosis.2016.09.066
Morinaga J., Zhao J., Endo M., Kadomatsu T., Miyata K., Sugizaki. T., et al. Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: a cross-sectional study. PLoS One. 2018; 13 (3): e0193731. DOI: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0193731
Johmura Y., Yamanaka T., Omori S., Wang T.W., Sugiura Y., Matsu-moto M., et al. Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders. Science. 2021; 371 (6526): 265-70. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb5916
Burnstock G., Gentile D. The involvement of purinergic signalling in obesity. Purinergic Signal. 2018; 14 (2): 97-108. DOI: https://doi. org/10.1007/s11302-018-9605-8
Simon J., Nuñez-García M., Fernández-Tussy P., Barbier-Torres L., Fernández-Ramos D., Gómez-Santos B., et al. Targeting hepatic glutaminase 1 ameliorates non-alcoholic steatohepatitis by restoring very-low-density lipoprotein triglyceride assembly. Cell Metab. 2020; 31 (3): 605-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.01.013 Murphy S.P., Kakkar R., McCarthy C.P., Januzzi Jr J.L. Inflammation in heart failure: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2020; 75 (11): 1324-40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.01.014 da Silva R.D.N.O., Santos-Eichler R.A., Dias C., Rodrigues S.F., Skiba D.S., Landgraf R.G., et al. Immune spleen cells attenuate the inflammatory profile of the mesenteric perivascular adipose tissue in obese mice. Sci Rep. 2021; 11 (1): P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41598-021-90600-0
Stoffel N.U., El-Mallah C., Herter-Aeberli I., Bissani N., Wehbe N., Obeid O., et al. The effect of central obesity on inflammation, hepci-din, and iron metabolism in young women. Int J Obes. 2020; 44 (6): 1291-300. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-020-0522-x Hess D.A., Trac J.Z., Glazer S.A., Terenzi D.C., Quan A., Teoh H., et al. Vascular risk reduction in obesity through reduced granulocyte burden and improved angiogenic monocyte content following bariatric surgery. Cell Rep Med. 2020; 1 (2): 100018. DOI: https://doi.org/10.1016/j. xcrm.2020.100018
Bharath L.P., Agrawal M., McCambridge G., Nicholas D.A., Has-turk H., Liu J., et al. Metformin enhances autophagy and normalizes mitochondrial function to alleviate aging-associated inflammation. Cell Metab. 2020; 32 (1): 44-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cmet.2020.04.015
37. Rodríguez-Castro E., Rodríguez-Yáñez M., Arias-Rivas S., Santama- 43. ría-Cadavid M., López-Dequidt I., Hervella P., et al. Obesity paradox
in ischemic stroke: clinical and molecular insights. Transl Stroke Res. 2019; 10 (6): 639-49. DOI: https://doi.org/10.1007/s12975-019-00695-x 44.
38. Recinella L., Orlando G., Ferrante C., Chiavaroli A., Brunetti L., Leone S. Adipokines: new potential therapeutic target for obesity and metabolic, rheumatic, and cardiovascular diseases. Front Physiol. 2020;
11: 578966. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2020.578966 45.
39. Yuan M., Li W., Zhu Y., Yu B., Wu J. Asprosin: a novel player in metabolic diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 64. DOI: https:// doi.org/10.3389/fendo.2020.00064
40. Kaur P., Kotru S., Singh S., Behera B.S., Munshi A. Role of miRNAs 46. in the pathogenesis of T2DM, insulin secretion, insulin resistance, and
ß cell dysfunction: the story so far. J Physiol Biochem. 2020; 76 (4): 485-502. DOI: https://doi.org/10.1007/s13105-020-00760-2 47.
41. Kurylowicz A. microRNAs in human adipose tissue physiology and dysfunction. Cells. 2021; 10 (12): 3342. DOI: https://doi.org/10.3390/ cells10123342
42. Landrier J.F., Derghal A., Mounien L. MicroRNAs in obesity and related metabolic disorders. Cells. 2019; 8 (8): 859. DOI: https://doi. org/10.3390/cells8080859
Lorente-Cebrián S., Herrera K., I Milagro F., Sánchez J., de la Garza A.L., Castro H. miRNAs and novel food compounds related to the browning process. Int J Mol Sci. 2019; 20 (23): 5998. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms20235998
Heyn G.S., Corrêa L.H., Magalhaes K.G. The impact of adipose tissue-derived miRNAs in metabolic syndrome, obesity, and cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 563816. DOI: https://doi. org/10.3389/fendo.2020.563816
Uchiyama T., Okajima F., Mogi C., Tobo A., Tomono S., Sato K. Ala-mandine reduces leptin expression through the c-Src/p38 MAP kinase pathway in adipose tissue. PLoS One. 2017; 12 (6): e0178769. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178769
Cat A.N.D., Friederich-Persson M., White A., Touyz R.M. Adipocytes, aldosterone and obesity-related hypertension. J Mol Endocrinol. 2016; 57 (1): F7—21. DOI: https://doi.org/10.1530/JME-16-0025 Bitarova Z.V., Remizov O.V., Astakhova Z.T. Effect of ace inhibitor and receptor antagonist of type 1 angiotensin II on hemodynamics and morpho-functional parameters of the heart in patients with heart failure on a background of coronary heart disease combined with type 2 diabetes. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin], 2017; (3): 11-6. (in Russian) DOI: https://doi. org/10.25207/1608-6228-2017-24-3-11-16
