CC BY
64
УДК 616.36-002:616.61
ДИСФУНКЦИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С
Н.В.Дунаева, Ю.А.Неустроева**, С.В.Лапин**, Г.С.Архипов*, Е.В.Эсауленко
Научно-исследовательский институт гриппа СЗО РАМН *Институт медицинского образования НовГУ **Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.Павлова, [email protected]
Определена распространенность дисфункции почек у больных хроническим гепатитом С (ХГС). Показано, что у больных ассоциированной с ХГС криоглобулинемией относительный риск выявления дисфункции почек в 4,7 раза выше (95% ДИ для Ехр(В) 1,5—14,4, р = 0,007).
Ключевые слова: гепатит С, криоглобулинемия, дисфункция почек
Of the study was to assess prevalence kidneys disfunction of patients with chronic hepatitis C. Assigned that the risk of kidneys disfunction of patients with chronic hepatitis C-associated cryoglobulinemia in relatives was 4,7 times higher when patients were without cryoglobulinemia (95% Cl Exp (B) 1,5—14,4, p = 0,007).
Keywords: hepatitis C, cryoglobulinemia, kidneys disfunction
Введение
Хроническая дисфункция почек — это повреждение почек продолжительностью >3 мес., которое проявляется в виде структурных или функциональных нарушений деятельности органа со снижением или без снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1]. Понятие было введено экспертной группой Национального почечного фонда США (National Kidney Foundation — NKF) в 2002 г. как «наднозологическое», отражающее наличие патологии клубочков при заболеваниях различного генеза.
Развитие дисфункции почек у больных хроническим гепатитом С (ХГС) является на настоящий момент еще малоизученной, но крайне актуальной проблемой, поскольку вирус гепатита С (HCV) широко повсеместно распространен во всех возрастных группах [2-4], а вирусный процесс имеет явную склонность к формированию системной, внепеченоч-ной симптоматики [5-14], которая в ряде случаев развивается по патогенетическим механизмам, не связанным напрямую с патологией печени. Так, одним из механизмов повреждения почек является криогло-булинемический васкулит мелких сосудов, ассоциированный с хронической HCV-инфекцией.
Целью представляемой работы было определение распространенности хронической дисфункции почек у больных ХГС и анализ роли криоглобулине-мии (КГМ), ассоциированной с ХГС в ее развитии.
Материалы и методы
В исследование был включен 121 больной ХГС, госпитализированный в ГБ №30 Санкт-Петербурга. Диагноз ХГС подтвержден как минимум двухкратным выявлением суммарных антител к HCV (HCVAb) с интервалом не менее 6 месяцев. Диагноз хронической дисфункции почек — двухкратным определением креатинина сыворотки и анализов мочи с интервалом не менее 90 дней, при этом одно из обследований проводилось в период госпитализации. В исследование включали только пациентов, не имеющих признаков ВИЧ-инфекции, гепатитов В или Д, системных заболеваний, в т. ч. сахарного диабета, и не получавших ранее противовирусной терапии рибави-рином и/или интерфероном.
Анализировали следующие клинические данные: пол, возраст в момент включения больного в исследование, ориентировочная длительность течения ХГС, наличие/отсутствие признаков цирроза печени, уровень артериального давления, показатели утренней порции мочи, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), концентрацию общего билирубина, креатинина сыворотки, активность аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови.
Артериальное давление измеряли механическим тонометром в положении сидя после отдыха продолжительностью не менее 5 минут и рассчитывали среднее значение трех измерений. Гипертензией считали одновременное повышение уровней систолического давления > 140 мм рт. ст. и диастолического ДАД) > 90 мм рт. ст. Среднее артериальное давление рассчитывали по формуле:
СрАД = ДАД + 2/3 ■ (САД - ДАД), где САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление.
Суммарные антитела к HCV определяли с использованием серологической методики твердофазного иммуноферментного анализа на тест-системах фирмы «Вектор» (Новосибирск, Россия). Антитела к ВИЧ, вирусам гепатитов А, В, Д (HAVIgM, HBsAg, HBsAb, HBcorAb, HDVAb) определяли аналогичным методом.
Для исследования КГМ использовали полуко-личественный визуальный метод [15].
Наличие хронической дисфункции почек определяли в соответствии с критериями Национального почечного фонда США (2002) на основании выявления сдвигов в составе мочи и/или снижения СКФ < 60 мл/мин/1,73м . Регистрировали следу^о^цие изменения в утренней средней порции мочи: протеи-нурия > 0,033 г/л, микроэритроцитурия > 2 клеток в п/зр, гранулярная цилиндрурия > 1 ед. в п/зр, гиалиновая цилиндрурия > 1 ед. в п/зр.
СКФ рассчитывали по сокращенной формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [16].
При статистическом анализе использовали лицензионный пакет стандартных статистических программ SPSS 12.0. Характеристики выборок представлены в виде медианы и 25/75%о. Для анализа
2
качественных переменных использовали х -критерий Пирсона. Проверку закона распределения количественных переменных проводили при помощи теста Колмогорова — Смирнова, при необходимости с поправкой Лиллефорса, а также теста Шапиро — Уилка. В последующем при выявлении хотя бы в одной из сравниваемых выборок ненормального распределения, использовали U тест Манна — Уитни. Силу связи определяли двухсторонним ранговым корреляционным анализом Спирмена. Для выявления факторов риска развития дисфункции почек применяли множественный пошаговый логистический регрессионный анализ, в котором в качестве независимых переменных исследовали пол, возраст, длительность течения ХГС, наличие/отсутствие цирротической трансформации печени, активность аланинаминотрансферазы и у-глутамилтранспепти-дазы, уровень билирубина.
Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05.
Результаты
В обследованной группе (п = 121) критерии хронической дисфункции почек были обнаружены у 34% пациентов (95% доверительный интервал (ДИ) — 25-43%). Среди них:
— 24% имели какие-либо изменения в утренней порции мочи (протеинурия, микрогематурия, наличие экскреции гранулярных и/или гиалиновых цилиндров), в том числе 14% — изменения в утренней порции мочи без снижения СКФ.
— 10% имели снижение СКФ менее 60 мл/мин без изменений утренней порции мочи.
Наиболее часто выявляли протеинурию, несколько реже определяли микрогематурию, сочетание микрогематурии и протеинурии. Затем следовало сочетание протеинурии, микрогематурии и цилиндру-рии, гиалиновая цилиндрурия и гранулярная цилинд-рурия (см. рис.).
30 25 20 5? 15 10 5 0
Частота встречаемости различных изменений утренней порции мочи у больных хроническим гепатитом С (п = 121)
В основном проявления дисфункции почек носили субклинический характер в виде изолированных изменений утренней порции мочи и/или снижения СКФ. Изменения в утренней порции мочи в сочетании с артериальной гипертензией отмечены у 12% пациентов. Изменения в утренней порции мочи и/или
24
ш
19
17
7 7
4
1 1 1 1
го ^
Ш Ї
о
а ^ 1= і
Характер патологии
снижение СКФ в сочетании с артериальной гипертензией — также у 12%.
Только у 13 больных (11%) отмечена развернутая клиническая картина гломерулярного поражения, во всех случаях с развитием протеинурии > 1 г/сутки, а у 4 больных — нефротического синдрома.
В обследованной группе пациентов с ХГС (121 человек) КГМ была выявлена в 45 случаях, а ее распространенность составила 37,2%. Группы пациентов с КГМ (45 человек) и без КГМ (76 человек) достоверно не отличались по полу, возрасту, срокам от момента предположительного инфицирования ИСУ, наличию РНК вируса в сыворотке крови, но достоверно отличались по частоте развития цирротической трансформации печени.
Признаки дисфункции почек находили достоверно чаще у пациентов с КГМ, чем у пациентов без КГМ (49% против 27%, х2 = 5,543, р = 0,019). Снижение СКФ менее 60 мл/мин без изменений утренней порции мочи были выявлены у 9% пациентов с КГМ и у 12% пациентов без КГМ. Изменения в анализе мочи у пациентов с КГМ и без нее представлены в таблице.
Относительный риск развития каких-либо признаков дисфункции почек был значимо выше у пациентов с КГМ (1,83 (95% ДИ-1,05-3,07), р = 0,032).
Артериальная гипертензия достоверно чаще встречалась у пациентов с КГМ (12/45 (27%)), чем без КГМ (7/76 (9%), х2 = 6,507, р = 0,011). В основном имела место «мягкая» артериальная гипертензия. Медианы САД у пациентов с КГМ и без нее отличались и составили по 107 мм рт. ст., 25/75%о составили 97/132 мм рт. ст. и 107/113 мм рт. ст. соответственно. Значительное повышение цифр артериального давления наблюдалось лишь у пациентов с проявлениями криоглобулинемического кожного васкулита с развившимся криоглобулинемическим мембранознопролиферативным гломерулонефритом.
Клинические признаки выраженной почечной дисфункции выявляли достоверно чаще у пациентов с КГМ и проявлениями кожного васкулита, чем у паци-
Результаты сравнения групп больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием криоглобулинемии по наличию признаков дисфункции почек (п = 121)
Показатель, %
Наличие КГ Какие-либо изменения мочевого осадка Протеинурия (>0,033 г/л) Микрогематурия (>2 клеток в п/зр) ы лин )зр/ цв <и ы .д ве о н1 ли (> иа Г Гранулярные цилиндры (>1 ед. в п/зр) Протеинурия и микрогематурия Протеинурия + микрогематурия + гранулярная и/или гиалиновая цилиндрурия
КГ выявлены, п = 45 40 35 31 12 10 24 14
КГ отсутствуют, п = 76 15 16 12 3 0 12 2
Р статистики х2 0,003 0,023 0,016 0,068 0,021* 0,104 0,009
Примечание: * — 2-сторонний критерий Фишера.
ентов с КГМ без кожных проявлений (х2 = 7,629, р = 0,006), причем только у пациентов с васкулитом на фоне длительного течения ХГС (> 14 лет) и криок-рита >4%.
По данным мультивариантного анализа КГМ была независимо и достоверно связана с развитием ренальной дисфункции наряду с уровнем аланинами-нотрансферазы и САД. Относительный риск выявления поражения почек при КГМ увеличивается в среднем в 4,7 раза (95% ДИ для Exp(B) 1,5-14,4, р = 0,007).
В группе пациентов с КГМ (n = 45), вне зависимости от наличия развившегося поражения почек, по данным двухсторонней ранговой корреляции Спирмена, выявлены взаимосвязи между криокритом и более высокими цифрами САД (г = 0,313, p < 0,001) и ДАД (г = 0,296, p = 0,001), между криокритом и эритроцитурией (г = 0,162, p = 0,047) и между криок-ритом и количеством в осадке мочи гранулярных цилиндров (г = 0,323, p < 0,001). Корреляции со креати-нином крови, скоростью клубочковой фильтрации по данным общего анализа мочи отсутствуют. При этом у пациентов с цирротической трансформацией печени, среди которых 18 имели криоглобулины и 7 не имели, зарегистрированы достоверно более низкие уровни креатинина крови (медиана составила 0,086 ммоль/л у пациентов без цирроза и 0,070 ммоль/л у пациентов с циррозом, р U критерия Манна и Уитни 0,008).
Обсуждение
Полученные данные свидетельствуют, что в обследованной популяции инфицированных HCV жителей г. Санкт-Петербурга течение ХГС более чем у 1/3 пациентов (34%) сопровождается наличием признаков дисфункции почек. Полученные цифры более чем в 3 раза выше, чем в среднем по популяции (без учета наличия/отсутствия HCV) как нашего региона, так и других регионов мира [17,18].
Нами выявлено значительное количество (24%) пациентов, имеющих повышенную экскрецию белка. Полученные данные не противоречат данным крупных популяционных исследований, базирующиеся на результатах NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey, n = 15,336) о том, что HCV независимым образом ассоциируется с развитием протеинурии и микроальбуминурии [19,20].
У каждого 5-го пациента (20%) отмечено снижение СКФ < 60 мл/мин, что считается одним из надежных критериев повреждения почек [21]. Фибро-тические изменения в почечной паренхиме при подобных значениях СКФ уже значительны, а масса действующих нефронов согласно определению М.Я.Ратнер и соавт. [22] снижена, по крайней мере, вдвое. Однако этот показатель может быть существенно занижен, поскольку мы применяли расчетные значения СКФ. Расчетное измерение СКФ может иметь более низкую точность, особенно у больных с циррозом печени и «предцирротическими» стадиями болезни, вследствие снижения мышечной массы [23,24]. Можно предполагать, что при применении методов исследования СКФ, базирующихся на клиренсе инулина или радиофарм-препаратов, доля выявленных больных ХГС с признаками хронической
дисфункции почек будет существенно выше. Следует выделить отдельно 10% пациентов, имеющих изолированное снижение СКФ без патологических изменений со стороны анализов мочи, поскольку их наличие в таком количестве требует проводить определение креатинина крови и расчет СКФ всем пациентам с ХГС и наблюдать их в дальнейшем как пациентов с патологией почек.
Проведенные популяционные исследования не дают ответа на вопрос о механизмах развития дисфункции почек при наличии ХГС, особенно если функция печени «компенсированная». Полученные нами данные показывают, что одним из таких механизмов, приводящих к персистирующему повреждению почек и формированию хронической болезни почек при ИСУ-инфекции, может быть развитие КГМ. Как было показано ранее нами и рядом других авторов [25-29], КГМ широко распространена у пациентов с ХГС. В настоящем исследовании убедительно продемонстрирована четкая связь КГМ с развитием дисфункции почек. Так, КГМ ассоциируется с мочевыми изменениями — протеинурией, гематурией, цилиндрурией, а также с развитием системных проявлений патологии почек, таких, как артериальная гипертензия. Развитие почечной патологии при КГМ обусловлено формированием циркулирующих иммунных комплексов, осаждением их в микроциркуляции, с образованием депозитов и повреждением стенки сосудов, т.е. васкулитом [30]. Отложение иммунных комплексов в почках связывают с частичным аффинитетом ^Мк, ревматоидного фактора, входящего в состав криоглобулинов к гломерулярному матриксу [30].
Мы наблюдали клинические признаки выраженной почечной дисфункции в основном у пациентов с наличием кожных проявлений васкулита, что согласуется с представлениями о криоглобулинеми-ческом васкулите как о генерализованном процессе с поражением микрососудов всего организма [31].
В генезе поражения почек играет роль не только наличие КГМ, но и уровень криокрита, поскольку, как было показано, криокрит взаимосвязан с основными показателями функции почек. Ряд авторов вне связи с патологией почек отмечает взаимосвязь кри-окрита с большей частотой выявляемости тех или иных внепеченочных проявлений ХГС и их выраженностью [32]. Отсутствие корреляции криокрита с такими важными для нефрологической патологии показателями, как креатинин крови и СКФ, объясняется большим количеством пациентов с циррозом и как результат — более низким средним уровнем креати-нина в данной группе.
Взаимосвязь криокрита с цифрами артериального давления, по всей видимости, в основном вторична по отношению к развивающейся (развившейся) патологии почек. Поскольку, во-первых, корреляционный анализ выявил взаимосвязь между цифрами артериального давления и основными показателями функции гломерулярного аппарата почек, во-вторых, у 14 из 19 пациентов, имевших гипертензию, повышение артериального давления сочеталось с признаками дисфункции почек.
Выводы
1. Проявления хронической дисфункции почек можно обнаружить у 1/3 больных ХГС, в основном в виде субклинических проявлений.
2. У пациентов со вторичной КГМ на фоне ХГС риск развития дисфункции почек увеличивается в 4,7 раза.
1. Anonymous. Part 1. Executve summary // AJKD. 2002. Vol.39. Suppl.1. S.17-31.
2. Trepo C., Pradat P. // J. of Hepatol. 1999. Vol.31. Suppl.1. P.80-83.
3. Marcellin P. // Liver International. 2009. Vol.29 (1). P.1-8.
4. Mindikoglu A.L., Miller R.R. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2009. Vol.7 (2). P.128-134.
5. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. // Тер. архив. 1998. №11. С.9-16.
6. Fornasieri A., Bernasconi P., Ribero M.L. // Clin. Exp. Immunol. 2000. Vol.122. №3. P.400-403.
7. Rodrigues-Inigo E., Casqueiro M., Bartolome J. // J. of Viral. Hepatitis. 2000. Vol.7. P.23-29.
8. Torres B., Martin J.L., Caballero A. // Hepatol. Res. 2000. Vol. 18. №2. P.141-151.
9. Arrieta J.J., Rodriguez-Inigo E., Ortiz-Movilla N. // Am. J. Pathol. 2001. Vol.158. P.259-264.
10. Forton D.M., Allsop J.M., Main J. // Lancet. 2001. Vol.358 (9275). №7. P.38-39.
11. Laskus T., Radkowski M., Bednarska A. // J. of Virol. 2002. Vol.76, №19. P.10064-10068.
12. Kasuno K., Ono T., Matsumori A. // AJKD. 2003. Vol.41. №4. P.767-775.
13. Ito H., Ito H., Nagano M. // Neurology. 2005. Vol.64. P.1073-1075.
14. Chung C.M., Nunley J.R. // Dermatology Nursing. 2006. Vol. 18 (5). P.425-430.
15. Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Дунаева Н.В. // Клин. лаб. диагностика. 2007. №1. С.37-41.
16. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. // Ann. of Int. Med. 1999. Vol.130. №6. P.471-482.
17. Добронравов В.А. Смирнов А.В., Драгунов С.В. // Нефрология. 2004. Т.8 (1). С.36-41.
18. Jones C.F., McQuillian G.M., Kusek J.W. // AJKD. 1998. Vol.32. P.992-999.
19. Liangpunsakul S., Chalasani N. // Kidney Int. 2005. Vol.67 (1). P.285-290.
20. Tsui J.I., Vittinghoff E., Shlipak M.G., O'Hare A.M. // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol.17 (4). P.1168-1174.
21. Levey A.S., Eckardt K.U., Tsukamoto Y. // Kidney Int. 2005. Vol.67. №6. P.2089-2100.
22. Ратнер М.Я., Серов В.В., Томилина Н.А. Ренальные дисфункции. М.: Медицина, 1977. 230 с.
23. Skluzacek P.A., Szewc R.G., Nolan C.R. // AJKD. 2003. Vol.42. P.1169-1176.
24. Gonwa T.A., Jennings L., Mai M.L. // Liver Transpl. 2004. Vol.10. P.301-309.
25. Иванова И.В., Волчкова Е.В., Аленов М.Н. // Мат. науч. конф. «Проблема инфекции в клинической медицине». СПб., ВМедА.2003. С.138.
26. Дунаева Н.В., Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А. // Мед. иммунология. 2007. Т.9 (6). С.575-580.
27. Lunel F., Musset L., Cacoub P. // Gastroenterology. 1994. Vol.106. P.1291-1300.
28. Liakina V., Speiciene D., Irnius A. // Med. Sci. Monit. 2002. Vol.8 (1). P.31-36.
29. Kayali Z., Buckwold V.E., Zimmerman B., Schmidt W.N. // Hepatology. 2002. Vol.36 (4). P.978-985.
30. Fornasieri A., D’Amigo G. // ND^ 1996. Vol. 11. Suppl.4. P.25-30.
31. Agnello V. Mixed cryoglobulinemia and other extrahepatic manifestation HCV infection // Hepatitis C / Ed. by T.J.Liang, J.H.Hoofnagle. San Diego, CA, Academic, 2000. P.295-313.
32. Константинова Н. А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина, 1999. 176 с.
юо
