CC BY
36
УДК 618.173:616-056.52-06:616.12-018.74
ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ В РАННЕМ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ
1,2Смирнова Е.Н., 1,2Турунцева О.Н., 1,2Шулькина С.Г.
'ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия (614000, Пермь, ул. Пушкина, 85), e-mail: elenasm2001@mail.ru
2Институт механики сплошных сред Уро РАН, Пермь, Россия (614013, Пермь, ул. Академика Королева, 1), e-mail: shulkina-s@mail.ru
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN OBESE WOMEN IN EARLY POSTMENOPAUSAL PERIOD
1,2Smirnova E.N., 1,2Turuntseva O.N., 1,2Shulkina S.G.
'Academician E.A. Wagner Perm State Medical University, Perm, Russia (614000, Perm, Pushkina Street, 85), e-mail: elenasm2001@mail.ru
2Institute of Continuous Media Mechanics, Ural Branch of Russian Academy of Science, Perm, Russia (614013, Perm, Academician Korolev Street, 1), e-mail: shulkina-s@mail.ru
В работе проведено исследование состояния эндотелия у пациенток с ожирением в раннем пост-менопаузальном периоде, не получающих гормональную заместительную терапию, средний возраст составил 51,3±3,6 года. Состояние эндотелия исследовалось с помощью оценки изменения тонуса сосудов при проведении методики вейвлет-анализа колебаний кожной температуры и определения уровня васкуло-эндотелиального фактора роста (ВЭФ), эндотелина-1, фактора Виллебранда. В группе фер-тильных женщин с ожирением выявлена прямая корреляция между уровнем ВЭФ и массой тела (R = 0,51; р = 0,03), IR-HOMA (R = 0,36; р = 0,04), ХС (R = 0,53; р = 0,02) индексом атерогенности (R = 0,46; р = 0,03). У пациенток с ожирением в постменопаузе выявлена отрицательная связь уровня эндотелина-1 с уровнем эстрадиола (R = -0,56; р = 0,01), положительная с содержанием ЛПНП (R = 0,45; р = 0,01), мочевой кислоты (R = 0,46; р = 0,01), взаимосвязь фактора Виллебранда с индексом атерогенности (R = 0,49; р = 0,03) и эндотелином-1 (R = 0,41; р = 0,03). Значимое снижение индекса тепловой вазодиляции в эндотели-альном диапазоне было выявлено в группе женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе. Выводы: у женщин с ожирением в раннем постменопаузальном периоде повышены уровни маркеров эндотелиальной дисфункции - ВЭФ и эндотелина-1 - и нарушена физиологическая вазодиляция на локальный нагрев.
Ключевые слова: ожирение, менопауза, эндотелиальная дисфункция.
The paper presents a study on the state of endothelium in patients with obesity in early postmenopausal period. The females didn't receive hormone replacement therapy. Their average age is 51,3±3,6 years. The state of the endothelium was studied by evaluating changes in vascular tone by wavelet analysis technique analizing the skin temperature fluctuations; and determination of VEGF, endothelin-1, von Willebrand factor. There has been identified a direct correlation between the level of VEGF and body mass index (R = 0,51; p = 0,03), IR-HOMA (R = 0,36; p = 0,04), total cholesterol levels (R = 0,53; p = 0,02), atherogenic index (R = 0,46; р = 0,03). In obese postmenopausal women negative corrrelation level of endothelin-1 with estradiol level (R = -0,56; p = 0,01) was revealed; positive correlation with the content of low density lipoprotein (R = 0,45; p = 0,01) and uric acid (R = 0,46; p = 0,01) was identified. A direct correlation of vWF atherogenic index (R = 0,49; p = 0,03) and endothelin-1 (R = 0,41; p = 0,03) was revealed in the group of postmenopausal women with metabolic syndrome. A significant reduction of endothelial vasodilation heat index was found in the postmenopausal group with metabolic syndrome. Thus, obese women have elevated levels of markers for endothelial dysfunction -VEGF and endothelin-1 levels and impaired physiological vasodilatation in local warming syndrome.
Key words: obesity, menopause, endothelial dysfunction.
Введение
Демографическая ситуация в стране такова, что немалую часть активно работающих во всех сферах составляют женщины в возрасте 50-60 лет, в связи с чем их здоровье приобретает особое медико-социальное значение. Этот период, характеризующийся дефицитом эстрогенов, часто становится фоном формирования ожирения и связанных с ним метаболических и сердечно-сосудистых осложнений [5]. Считается, что сосудистые расстройства начинаются с патологии эндотелия, которая проявляется ослабле-
нием эндотелийзависимой вазодиляции и ремоде-лированием сосудов [3, 9]. Известно, что в ответ на повреждение эндотелия происходит выброс васкуло-эндотелиального фактора роста (ВЭФ) сосудов, стимулирующего активацию, пролиферацию, миграцию, дифференцировку и выживаемость эндотелиальных клеток [3, 6, 11]. Нарушение вазодилятационных свойств эндотелия сопровождается повышением выработки вазоконстрикторов, в том числе и эндотели-на-1 [2, 5, 6]. Одним из индикаторов структурного повреждения эндотелиоцитов считается фактор Вил-
лебранда [1, 2, 4]. В настоящее время перечисленные физиологические факторы служат маркерами эндоте-лиальной дисфункции (ЭД).
Однако кроме статичных маркеров в последнее время определенный интерес вызывает изучение и оценка функциональных изменений эндотелия. Методика вейвлет-анализа колебаний кожной температуры (ВАКТ) является простой, неинвазивной процедурой, подтвердившей способность оценивать нарушения ва-зодиляции при изменении температуры [8, 10].
Цель исследования: изучить состояние эндотелия у пациенток с ожирением в раннем постменопау-зальном периоде при помощи биологических маркеров и методики ВАКТ.
Материал и методы
Обследовано 88 женщин с ожирением с индексом массы тела (ИМТ) более 27 кг/м2. Пациентки были разделены на группы по наличию менопаузы, критерием включения служили данные анамнеза и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 25 МЕ/л. В группу 1 вошла 41 фертильная женщина, в группу 2 - 47 пациенток в раннем постмено-паузальном периоде (длительность 3,8 ± 2,5 года) без заместительной гормональной терапии. Для сравнительной оценки показателей эндотелиальной функции была исследована группа 3 из 20 фертильных женщин без ожирения в возрасте 34,4 ±7,2 года. Все женщины подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Женщинам проводилось клинико-лабораторное исследование. Уровень глюкозы плазмы крови, креа-тинина, мочевой кислоты определяли стандартными биохимическими методами. Исследование липидно-го спектра с определением общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липо-протеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) проводили с помощью биохимического автоматического анализатора «Integra 400+», Швейцария. Индекс массы
тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг)/рост (м2). Индекс инсулинрезистентности (IR-HOMA) рассчитывался в малой модели гомео-стаза. Методом ИФА определяли уровни: инсулина «ELISA Monobind Inc», Германия, ФСГ, эстради-ола «Advia Centaur XP Siemens», США, эндотели-на-1 «BioVendor», Германия (нормальные значения медианы 0,1-1,0 фмоль/л), фактора Виллебранда «TECHNOZYM®», Австрия (за норму принимали значения 70-1000%), ВЭФ (за норму принимали значения 0-96 пг/мл) «Вектор Бест», Новосибирск.
Функциональное состояние эндотелия оценивали с помощью прибора «Микротест» (Пермь, Россия, РУ Росздравнадзора № ФСР 2012/14175), имеющего разрешение по температуре 0,001°С. Производилась запись колебаний кожной температуры при локальном нагреве дистальной фаланги указательного пальца до 42°С в течение 10 минут. После чего наблюдали за процессом выравнивания температуры пальца до комнатной. Для преобразования сигнала данных, поступающих с датчика температуры и нагревателя, использовался обратный вейвлет-анализ и данные записывались в виде логарифмических значений. По частотно-амплитудным значениям выделено три диапазона: эндотелиальный (0,02-0,0095 Гц); ней-рогенный (0,05-0,02 Гц) и мышечный 0,05-0,14 Гц) [8]. За индекс тепловой вазодиляции (ИТВ) принимали расчетный коэффициент К = (ST1-ST2)/ST2, где ST1 - среднеквадратичное значение амплитуды температурных колебаний во время локального нагрева, ST2 - после окончания нагрева в соответствующем частотном диапазоне.
При статистической обработке данных использовали программу «Statistica 10». Оценивая данные с нормальным распределением, использовали среднее, стандартную ошибку среднего, t-критерий Стьюден-та. Данные с ненормальным распределением представлены в виде медианы и в виде интерквартильного интервала [25]. Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия
Таблица 1
Метаболические и антропометрические показатели в группах (М ± SD)
Параметры Группа 1 n=41 Группа 2 n=47 Р
Возраст, лет 45,5±6,0 51,3±3,6 P1,2<0,001
ОТ, см 104,8±11,9 98,4±10,6 P1,2=0,03
ИМТ, кг/м2 35,2±5,4 31,44±4,13 Р1,2=н.д.
САД, мм рт.ст. 139,3±12,9 135,2±11,5 P1,2=0,1
ДАД, мм рт.ст. 87,3±9,0 83,8±8,3 P1,2=0,08
Глюкоза, ммоль/л 5,5±0,5 5,4±0,7 P1,2 =0,47
ХС, ммоль/л 5,6±0,9 5,9±1,0 P1,2=0,1
ЛПНП, ммоль/л 3,6±1,1 3,6±0,8 P1,2=0,62
ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,2 1,3±0,3 P1,2=0,66
ТГ, ммоль/л 1,3±0,4 1,49±0,65 =0,73
Инсулин, мкЕд/мл 16,1±8,0 13,5±6,3 =0,49
IR-HOMA, ед. 4,1±1,8 3,3±1,5 =0,37
ФСГ, мМЕ/мл 14,2±12,1 76,5±28,7 <0,001
Эстрадиол, пг/мл 68,2±45,2 16,1±7,1 <0,001
Примечание: ОТ - объем талии; ИМТ - индекс массы тела; САД - систолическое артериальное давление; ДАД- диастолическое артериальное давление; ХС - общий холестерин; ТГ - триглицеридов, ХС ЛПВП -холестерин липопротеиды высокой плотности, ХС ЛПНП - холестерин липопротеиды низкой плотности; Ш-НОЫЛ - индекс инсулинрезистентности; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон.
между выборками считали достоверными при значении для р<0,05. Связь признаков оценивали при помощи регрессивного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Результаты исследования
Группы не различались по метаболическим показателям: уровню глюкозы, липидов, отмечался одинаковый уровень гиперинсулинемии и инсулин-резистентности (табл. 1). Показатели артериального давления были в пределах верхней границы установленных норм.
При индивидуальной оценке биохимических параметров было установлено, что 52% (n = 21) женщин группы 1, а во второй группе 50% (n = 23), соответствовали критериям метаболического синдрома (МС) (IDF, 2005). При сравнении содержания биологических маркеров ЭД установлены определенные особенности.
Увеличение степени инсулинрезистенгаости сопровождалось повышением ХС (Я = 0,6; р = 0,04), мочевой кислоты (Я = 0,6; р = 0,02); ОТ (Я = 0,5; р = 0,03). Также получена корреляция между содержанием уровня инсулина и уровня мочевой кислоты (Я = 0,57; р = 0,02).
Структура ожирения была представлена: группа 1 (менструирующие женщины с ожирением) - избыточная масса тела установлена у 15% респондентов, I степень ожирения - у 42%, II степень - у 19%, III степень ожирения - у 24% обследованных. Во 2 группе (женщины в постменопаузе) избыточная масса тела была выявлена у 45% женщин, I степень ожирения - у 34% и II степень - у 21%.
Для исследования биологических маркеров эн-дотелиальной дисфункции основные группы были разделены на подгруппы по наличию МС (табл. 2).
Установлено, что в подгруппе женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе уровень эн-
Таблица 2
Показатели функции эндотелия в группах
Значение медианы [25; 75% перцентиль]
Показатель, единица измерения МС 1 (n = 21) МС 2 (n = 23) ожирение 1 (n = 20) ожирение 2 (n = 24) р
1 2 3 4
ВЭФ пг/мл 192 [164; 351] 198 [123; 489] 88 [15; 190] 210 [161; 363] р 1-2 = н.д. 1-4 = н.д. р 2-4 = н.д. р 1-3 < 0,001 р 2-3 < 0,001 р 3-4 < 0,001
фактор Виллебранда, ед/мл 110 [100; 140] 130 [91; 150] 105 [85; 130] 120 [85; 140] н.д.
эндотелин-1 фмоль/л 1,2 [0,2; 1,2] 2,2 [0,4; 3,9] 0,8 [0; 0,9] 1,1 [0,4; 2,9] р 1-2 = 0,04 р 1-3 = н.д. р 1-4 = н.д. р 3-4 = н.д. р 2-3 = 0,03 р 2-4 = н.д.
Примечание: МС 1 - подгруппа фертильных женщин с МС; МС 2 - подгруппа женщин с МС в постменопаузе; ожирение 1- подгруппа фертильных женщин с простым ожирением; ожирение 2 - подгруппа женщин с простым ожирением в постменопаузе; ВЭФ - васкулоэндотелиальный фактор роста.
Таблица 3
Значения индекса тепловой вазодилятации в различных диапазонах частот в изучаемых группах (М±6)
Показатель, единица измерения МС 1 (n = 21) МС 2 (n = 23) ожирение 1 (n = 20) ожирение 2 (n = 24) контроль (n = 30) р
1 2 3 4 5
ИТВ мышечный 1,34±1,1 1,35±1,2 1,54±1,2 1,6±1,4 2,3±1,1 р 1-2; 1-3 = н.д. р 2-3; 2-4 = н.д. р 1-5 < 0,01 р 2-5 < 0,01 р 3-5 = 0,03 р 4-5 < 0,01
ИТВ нейрогенный 1,7±1,2 1,89±1,6 2,58±2,3 2,4±1,6 2,26±1,1 н.д.
ИТВ эндотелиальный 0,9±0,4 0,74±0,5 1,19±0,6 1,07±0,5 3,4±1,0 р 1-2; 3; 4 = н.д. р 1-5 < 0,01 р 2-3 = 0,04 р 2-5 < 0,01 Р 3-5 < 0,01 р 4-5 < 0,01
Примечание: МС - группа менструирующих женщин с метаболическим синдромом; МС - группа женщин с метаболическим синдромом в менопаузе; ожирение 1 - группа менструирующих женщин с ожирением; ожирение 2 - группа женщин с ожирением в менопаузе; контроль - группа менструирующих женщин без ожирения и метаболических нарушений; ИТВ - индекс тепловой вазодиляции.
дотелина-1 достоверно превышал значения в других подгруппах. Уровень ВЭФ был достоверно низким в подгруппе фертильных женщин с ожирением.
Выявлена прямая корреляция между уровнем ВЭФ и массой тела (Я = 0,51; р = 0,03), ГО-НОМА (Я = 0,36; р = 0,04), ХС (Я = 0,53; р = 0,02) и индексом атерогенности (Я = 0,46; р = 0,03).
У пациенток в постменопаузе выявлена отрицательная связь уровня эндотелина-1 с содержанием эстрадиола (Я = -0,56; р = 0,01), положительная с содержанием ЛПНП (Я = 0,45; р = 0,01) и мочевой кислоты (Я = 0,46; р = 0,01). Также в подгруппе женщин в постменопаузе и МС выявлена прямая связь уровня фактора Виллебранда с индексом атерогенности (Я = 0,49; р = 0,03) и эндотелином-1 (Я = 0,41; р = 0,03). Выявлена отрицательная связь уровня эстрадиола и мочевой кислоты (Я = -0,51; р = 0,02).
Локальное нагревание является физиологическим фактором, который приводит к снижению тонуса сосудов, вазодиляции и, следовательно, уменьшению амплитуд колебаний кожной температуры, что должно сопровождаться увеличением ИТВ, что и происходит в группе здоровых лиц (табл. 3).
У пациенток с ожирением в постменопаузе с метаболическим синдромом отмечается недостаточный прирост ИТВ во всех диапазонах частот, что может означать нарушение вазодиляторных механизмов регуляции тонуса сосудов, в первую очередь, эндо-телиального компонента. Значимое снижение ИТВ в эндотелиальном диапазоне выявлено в группе женщин с МС в менопаузе.
Установлена отрицательная связь ИТВ в эн-дотелиальном диапазоне с уровнем ДАД (Я = -0,7; р = 0,03), инсулина (Я = -0,58; р = 0,04), ВЭФ (Я = -0,74; р = 0,03). Интересно, что корреляции были выявлены в группе менструирующих женщин как с МС, так и с ожирением. В группе менопаузальных женщин данной взаимосвязи не было выявлено.
Обсуждение результатов
Наряду с общими факторами риска, такими как наследственный анамнез, ожирение, курение, гипер-липидемия, низкая физическая активность, диабет и артериальная гипертензия, у женщин имеется отдельный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний - дефицит эстрогенов в постменопаузе [5, 6].
В настоящее время известно, что рецепторы к эстрадиолу присутствуют в гладкомышечных клетках сосудов и в эндотелии. Взаимодействуя с рецепторами эндотелия, эстрадиол усиливает продукцию оксида азота, блокирует вазоконстрикцию, вызванную ацетилхолином, интенсифицирует регенерацию эн-дотелиальных клеток, усиливает неоваскуляризацию путем повышения миграции, пролиферации и дифференциации эндотелиальных клеток сосудов [6, 7].
В физиологических концентрациях уровень эн-дотелина-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомы-шечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрик-цию. Установлено прогностическое его значение при нарушении сердечной деятельности, он является маркером коронарного атеросклероза и эндотелиаль-ной дисфункции [4, 5, 7]. Повышение уровня эндоте-лина у женщин в ранней постменопаузе может быть причиной прогрессирования миокардиальной и эндо-телиальной дисфункции.
Установленная нами отрицательная корреляция между уровнем эндотелина-1 и содержанием эстрадиола крови у женщин подтверждает зависимость развития вазоконстрикции эндотелия сосудов от уровня половых гормонов и согласуется с данными других исследований [5].
В ходе исследования выявлено, что 50% женщин с ожирением уже имели признаки МС без клинических проявлений, кроме избыточного веса. Инсулин-резистентность, которая лежит в основе МС, влечет за собой активацию симпатической нервной системы [2, 6]. Симпатоадреналовая активация влечет за собой спазм сосудов, нарушение архитектоники эндо-телиальных клеток, усиление секреции эндотелина-1 и усугубление эндотелиальной дисфункции [6]. Тенденция к увеличению эндотелина-1 была выявлена в группе менструирующих женщин с признаками МС.
В условиях инсулинрезистентности одним из нарушений являются атерогенные изменения липидного спектра крови. В литературе имеются данные, указывающие на взаимосвязь VEGF с показателями липидного обмена. Так, J. Trape и соавт. обнаружили более высокие уровни VEGF у больных при уровне холестерина более 6,1 ммоль/л по сравнению с пациентами, имеющими уровень холестерина менее 5,1 ммоль/л [11]. Наши данные подтверждают, что уровень ВЭФ прямо коррелировал с уровнем ХС (R = 0,53; р = 0,02) и индексом атерогенности (R = 0,46; р = 0,03). Выявлена прямая корреляция между уровнем ВЭФ и индексом HOMA, отражает зависимость инсулинрези-стентности и эндотелиальной дисфункции. В нашем исследовании наименьшие значения ВЭФ выявлены у менструирующих женщин с ожирением без метаболических нарушений. Обращает внимание, что в группе женщин с ожирением в менопаузе уровень ВЭФ не отличался от значений в группах женщин с МС.
Нарушение регуляции сосудистого тонуса у пациенток проявляется в первую очередь в эндоте-лиальном диапазоне частот, а степень нарушения напрямую связана с уровнем ДАД, инсулина и ВЭФ и опосредованно с массой тела, IR-HOMA, содержанием ЛПНП, мочевой кислоты.
Помимо гемодинамических и метаболических параметров в развитии эндотелиальной дисфункции у пациенток с ожирением в ранней постменопаузе важное значение имеет гипоэстрогенемия.
Таким образом, компоненты МС вносят вклад в эндотелиальную дисфункцию, а сочетание МС с дефицитом эстрогенов усугубляет ее. Женщины с ожирением в раннем постменопаузальном периоде без явной сердечно-сосудистой патологии имеют доклинические изменения микроциркуляции, нарушение процесса вазодиляции.
Выводы
1. У женщин с ожирением в раннем постмено-паузальном периоде повышены уровни маркеров эн-дотелиальной дисфункции - ВЭФ и эндотелина-1 - и нарушена физиологическая вазодилятация на локальный нагрев.
2. Снижение уровня эстрогенов при сравнимых метаболических показателях у женщин с ожирением сопровождается прогрессированием эндотелиальной дисфункции.
Работа выполнена при поддержке ГРАНТа РФФИ № 14-04-96027
Список литературы
1. Вериго Я.И., Демко И.В., Петрова М.М., Соб-ко Е.А. Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца // Сибирское медицинское обозрение. 2014. Том 5. С. 23-28.
2. Кириченко Л.Л., Овсянников К.В., Федосеев
A.Н. Метаболический синдром как клиническое проявление эндотелиальной дисфункции // Кардиова-скулярная терапия и профилактика. 2012. № 11 (2). С. 85-89.
3. Коваль С.Н., Снегурская И.А., Мысниченко О.В. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальных гипертензий // Артериальная гипертензия. 2012; 4 (24): 36-41.
4. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока // Вестник КРСУ 2003. Том 3. № 7. С. 107-114.
5. Мухамедова Н.Х. К механизму дисфункции эндотелия при метаболическом синдроме у женщин репродуктивного и постменопаузального периода // Молодой ученый. 2015. № 11. С. 683-687.
6. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Хрипаева
B.Ю., Саласюк А.С., Смирнова В.О. Метаболические нарушения у женщин в постменопаузе и способы их коррекции // Лекарственный вестник. 2014. Том 8. № 3. С. 10-18.
7. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб.: Изд-во СПб ГМУ, 2003. 184 с.
8. Подтаев С.Ю., Попов А.В., Морозов М.К., Фрик П.Г. Исследование микроциркуляции крови с помощью вейвлет-анализа колебаний температуры кожи // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2009. № 3. С. 14-20.
9. Holowatz L.A., Thompson-Torgerson С.S., Kenney W.L. The human cutaneous circulation as a model of generalizedmicrovascular function // J Appl Physiol. 2008. 105. P. 370-372.
10. Smirnova E., Podtaev S., Mizeva I., Loran E. Assessment of endothelial dysfunction in patients with impaired glucose tolerance during a cold pressor test. Diabetes and Vascular Disease Research. 2013; August: 1-9.
11. Trape J.C., Morales R., Molina X. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in hypercholesterolemic patients.Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2006; 663: 261-267.
References
1. Verigo Ya.I., Demko I.V., Petrova M.M., Sobko E.A. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie, 2014, vol. 5, pp. 23-28.
2. Kirichenko L.L., Ovsyannikov K.V., Fedoseev A.N. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2012, № 11 (2), pp. 85-89.
3. Koval' S.N., Snegurskaya I.A., Mysnichenko O.V Arterial'nayagipertenziya, 2012; 4 (24): 36-41.
4. Lupinsaya Z.A. Vestnik KRSU, 2003, vol. 3, № 7, pp. 107-114.
5. Mukhamedova N.Kh. Molodoy uchenyy, 2015, № 11, pp. 683-687.
6. Nedogoda S.V, Barykina I.N., Khripaeva VYu., Salasyuk A.S., Smirnova V.O. Lekarstvennyy vestnik, 2014, vol. 8, № 3, pp. 10-18.
7. Petrishchev N.N. Disfunktsiya endoteliya. Prichiny, mekhanizmy, farmakologicheskaya korrektsiya. [Dysfunction of the endothelium. The causes, mechanisms, pharmacological correction]. St. Petersburg: Publishing house of St. Petersburg State Medical University, 2003. 184.
8. Podtaev S.Yu., Popov A.V., Morozov M.K., Frik P.G. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkulyatsiya, 2009, № 3, pp.14-20.
9. Holowatz L.A., Thompson-Torgerson C.S., Kenney W.L. The human cutaneous circulation as a model of generalizedmicrovascular function. J Appl Physiol, 2008. 105. P. 370-372.
10. Smirnova E., Podtaev S., Mizeva I., Loran E. Assessment of endothelial dysfunction in patients with impaired glucose tolerance during a cold pressor test. Diabetes and Vascular Disease Research, 2013; August: 1-9.
11. Trape J.C., Morales R., Molina X. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in hypercholesterolemic patients. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2006; 663: 261-267.
