CC BY
76
© Р. А. Сабирова, Г. 3. Касимова*
УДК 577+616-008. 6
Р. А. Сабирова, Г. 3. Касимова*
ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И НАРУШЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В ПЕЧЕНИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ХИТОЗАНОМ (эксперимент)
Ташкентская медицинская академия (г. Ташкент, Узбекистан) *Андижанский Государственный медицинский институт (г. Андижан, Узбекистан)
Работа выполнена в рамках НИР «Выявление новых закономерностей в патогенезе заболеваний человека, индивидуальной реактивности и резистентности организма к патогенетическим факторам, а также в механизме действия новых лечебных средств», № гос. регистрации 01. 1100155.
Вступление. Дисфункция эндотелия, характерная для многих больных метаболическим синдромом (МС), является маркером метаболических и сосудистых нарушений. Однако четко проследить причинно-следственные связи этих процессов пока не удалось [2]. Причем нарушение функционального состояния эндотелия - важный самостоятельный фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) [16]. Кроме того, важное значение в развитии МС имеют нарушения функций печени. Эта связь в клинической практике определяется как «диабетический гепатоз». К сожалению, многие аспекты патогенеза этого заболевания с участием гепатоцитов остаются не выясненными. Особенно до конца не изучены механизмы взаимосвязь дисфункции эндотелия и систем микросомально-митохондриального окисления в печени при формировании МС. Поэтому немедикаментозные и фармакологические воздействия на сосудистый эндотелий пока являются одними из перспективных, патогенетически обоснованных современных направлений терапии МС и могут использоваться в качестве первичной [11] и вторичной профилактики данного заболевания [9].
Цель исследования. Изучить влияние различных форм препарата «Хитозан» на дисфункцию эндотелия и окислительные процессы в печени при экспериментальном метаболическом синдроме.
Объект и методы исследования. Эксперименты проведены на 60 кроликах-самцах, массой тела 2050 - 3400 г. Содержание животных и эксперименты проводились согласно положений «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментов и других научных целей» (Страсбург, 1985).
Метаболический синдром вызвали по методу С. А. Саидова [8],ежедневно добавляя в поилку животных 5 %-ный раствор сахарозы, а в корм - кристаллический холестерин в дозе 250 мг/кг массы
тела. Животным подкожно вводили инсулин в дозе 0,1 ед. /100 г, через день. Продолжительность эксперимента 2 месяца. Животных разделили на 5 групп (по 12 самцов в каждой): 1-я (интактная) - содержалась в естественных условиях вивария; 2-я -моделировали метаболический синдром; 3-я -коррекция метаболического синдрома хитозаном сульфатом (ХС); 4-я - коррекция МС наноформой хитозана сульфата (ХСН); 5-я (группа сравнения) -коррекция МС глюкофажем (ГЛ).
Препарат «Хитозан» продукт деацетилиро-вания хитина. По химической структуре он является сополимером D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина. Это универсальный сорбент, способный связывать широкий спектр веществ органической и неорганической природы, что определяет широчайшие возможности его применения в жизни человека. Мы изучали действие хитозана сульфата и его наноформы, синтезированных на основе хитозана Bombyx mori Институтом физики и химии полимеров АН РУз (зав. лаб. Р. Ю. Милушева).
Хитозан сульфат и его наноформу вводили перорально по 25 мг/кг в течение 20 дней после получения модели метаболического синдрома. Глюкофаж, согласно инструкции данного препарата, - 7,14 мг/ кг массы тела в течение 20 дней.
Показатели дисфункции эндотелия определяли иммуноферментным методом на анализаторе АТ858 (Китай). Использовали реактивы фирм: для гомоцистеина (ГЦ) - axic-Shield (Австрия), фактора Виллебранда (ФВ) - Texnoclone (Россия) и эндоте-лина-1 (ЭН-1) -Biomedica (Россия). Метод определения основан на твердофазном сендвич-варианте иммуноферментного анализа с применением моно-и поликлональных антител. Оптическую плотность измеряли при длине волны 450 нм.
Состояние NO-ергической системы в крови оценивали по концентрации основных стабильных метаболитов NO по методу П. П. Голикова [4], активность NO-синтаз (NOS): эндотелиальной ^NOS) - по В. В. Сумбаевой и И. М. Ясинской [10], индуци-бельной (iNOS) - по методу N. W. Kooy и соавт. [17] в модификации Р К. Азимова и А. С. Комарина [1]. Уровень пероксинитрита (ONO2-) определяли по
окислению гидроксиламином (NH2O-) образовавшегося пероксинитрита также в модификации Р К. Азимова и А. С. Комарина.
Митохондриальную и микросомальную фракции печени выделяли дифференциальным центрифугированием на рефрижераторных центрифугах РС-6 (Россия) и VAC-601 (Германия). Содержание цитохрома Р-450 в микросомальной суспензии определяли по методу T. Omura, R. Sato [19] на спектрофотометре UV/VIS (LTD, Китай), цитохрома b5- определяли после восстановления опытных образцов суспензии микросом при добавлении НАДН. Активность амидопирин-N-деметилазы определяли по A. Bast, J. Nordhoock [13], анилингидроксилазы - по А. И. Арчакову и соавт. [3], НАДФН-цитохром С-редуктазы (НАДФН-цит. С-ред) - по C. H. Willians, H. Kamin [22], микро-сомальный белок - по O. N. Lowry [18].
Активность митохондриальных ферментов печени определяли: цитохромоксидазу (ЦХО) - полярографическим методом (на полярографе LP-7 с закрытым платиновым электродом типа Кларка), сукцинатдегидрогеназу (СДГ), сукцинат-цитохром С-редуктазу (СЦС-ред. ), ротенон-нечувствительную НАДН-цитохром С-редуктазу (РН-цит. С-ред. ) и моноаминооксидазу (МАО) - спектрофотометрическим методом [14].
Результаты исследования статистически обрабатывали на персональном компьютере Pentium-IV (Microsoft Office Excel-2003). За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05.
Результаты исследований и их обсуждение. Исследование дисфункции эндотелия. Мы установили, что через 2 мес. развития МС содержание фактора Виллебранда, гомоцистеина, эндотели-на-1 превышали норму (интактные кролики) в 1,8; 3,4 и 2,1 раза, соответственно (табл. 1).
После лечения животных мы установили, что содержание фактора Виллебранда в сыворотке крови под действием глюкофажа практически не снижалось - на 11,4 % от исходного. Хитозан сульфат снизил содержание фактора на 21,7 и 11,6 %, соответственно, по сравнению с МС и МС+Г. Более выраженное корригирующее действие (приближающееся к норме) оказала наноформа хитозана сульфата: концентрация фактора Виллебранда снизился от исходного, показателей глюкофажа и хитозана на 30,1; 21,1 и 10,7 %, соответственно.
Гипергомоцистеинемия - характерный признак дисфункции эндотелия. После лечения глюкофажем содержание гомоцистеина снижалось почти на треть (на 28,4 %) от исходного показателя. Хитозан сульфат оказал более эффективное действие: по сравнению с исходным показателем и глюкофажем гипергомоцистинемия снизилась
Таблица 1
Влияние различных форм хитозана на показатели дисфункции эндотелия в крови при метаболическом синдроме (М±т)
Группа ФB, мкг/мл ГЦ, мкмоль/л ЭН-1, пг/мл
Интактная 9,1б±0,443 8,5б±0,793 б,57+0,350
MC 1б,05±0,9б3* 29,25+1,05* 13,9+0,934*
MC+ГЛ 14,22+0,415*4 20,95±0,815*4 11,84+0,7б0*
MC+XC 12,57±0,263*Ao 19,22+0,701*4 11,82+0,504*
MC+XCH 11,22±0,373*4oD 14,77+0,912*4°п 9,24+0,632*4°п
Примечание: Достоверное отличие: * - от интактной группы, A - от MC,
o - от MC+Г, D - от MC+X.
достоверно на 34,3 и 8,3 %, соответственно. Наибольшее улучшение показателя получено после нановоздействия - содержание ГЦ снизилось наполовину: по сравнению с МС, группами, принимавшими глюкофаж и хитозан сульфат на 49,5; 29,5 и 23,2 %, соответственно.
Содержание эндотелина-1 у кроликов с метаболическим синдромом после лечения первыми 2-мя препаратами достоверно не изменялось. Лишь наноформа хитозана оказала снижающее действие -на 28,5; 22 и 21,8 % соответственно, от изучаемых показателей.
Исследование ЫО-ергической системы крови. В динамике метаболического синдрома мы установили дисбаланс в активности ферментов еЫОБ и ІІЧОБ и, как следствие, повышение уровня в крови ОЫОО- (табл. 2).
Лечение экспериментальных животных глюкофажем и хитозаном сульфатом достоверно не изменяло содержание оксида азота, а наноформа хитозан сульфата повышало его на 25 % от исходного, т. е. этот препарат уменьшает степень повреждения и дисфункцию эндотелия при метаболическом синдроме.
Активность еЫОБ также не изменялась от исходного показателя после глюкофажа и хитозана сульфата, но усиливалась после наноформы на 22 % от исходного.
При лечении глюкофажем, хитозаном сульфатом и его наноформой активность ІІЧОБ у животных с МС по сравнению с нелеченной группой снижалась на
Таблица 2
Влияние различных форм хитозана на показатели ИО-эргической системы крови при метаболическом синдроме, М±т
Группа NO, мкмоль/л eNOS, мкмоль/мин/л iNOS, мкмоль/ мин/л ONO2- мкмоль/л
Интактная 7,0б+0381 10,3б+0,254 0,114+0,013 0,115+0,007
MC 4,18+0,31* 7,2+0,55* 0,99+0,034* 0,42+0,034*
MC+ГЛ 4,22+0,232* 7,02+0,351* 0,753+0,023* 0,365+0,023*a
MC+XC 4,42+0,474* 7,47+0,282* 0,642+0,024*Ao 0,271 +0,018*Ao
MC+XCH 5,25+0,313*4°п 8,82+0,514*4°п 0,392+0,057*4oD 0,242+0,019*4oD
Примечание: Достоверное отличие: * - от интактной группы, A - от MC, o - от MC+Г, D - от MC+X.
23,9; 35,2 и 60,4 %, соответственно. Это указывает на более ингибирующее действие наноформы хито-зана сульфата на активность 11408.
Высокая активность ИЧ08 увеличивает содержание пероксинитритов. После глюкофажа содержание 04102 снижалось на 13 % по сравнению с не-леченной группой, а после хитозана сульфата - на 35,5 %, т. е. хитозан сульфат снижает содержание пероксинитритов на 25,8 % эффективнее, чем глю-кофаж. Наноформа хитозана сульфата в 1,7 раза снижает содержание 04102- от исходного, а по сравнению с первыми 2-мя препаратами - на 33,7 и
10,7 %, соответственно.
Таким образом, при метаболическом синдроме развивается дисбаланс в 410-эргической системе, основанный на значительном снижении активности еЫ08 и гиперактивизации ИЧ08, что обусловливает высокий уровень в крови 0Ы02'. Несмотря на проводимое лечение, дисбаланс в системе оксида азота сохраняется. Наноформа хитозан сульфата замедляет экспрессию ИЧ08, снижает высокий уровень пероксинитрита, активизирует еЫ08, что увеличивает исходно низкое содержание конечных продуктов оксида азота.
Исследование микросомальной и митохондриальной фракций печени. К 60-му дню развития МС в микросомах печени снижалось содержание цитохромов Р-450 и Ь5 на 28,6 и 17,2 %, соответственно от интактного показателя (табл. 3). Активность НАДФН-цитохром С-редуктазы, амидопирин-41-деметилазы, анилингидроксилазы у животных снижалось в 2,5; 1,9 и 2,1 раза, соответственно по сравнению с интактной группой. Эта ферментная система играет важную роль в метаболизации как эндогенных (стероидные гормоны, холестерин, жирные и желчные кислоты, простагландины), так и экзогенных (подавляющее большинство ксенобиотиков) субстратов. Её функциональное состояние полностью зависит от целостности мембранных структур эндоплазматического ретикулума.
Следовательно, в наших исследованиях мы выявили выраженное угнетение микросомального окисления в печени при метаболическом синдроме.
НАДФН-цитохром Р-450 электронтранспортная система микросом и митохондрий находится в постоянном обновлении (синтезе) с1е поуо белковых ферментных комплексов, метаболическая активность которых в значительной мере зависит от изменяющихся физиологических условий и патологических процессов в клетках [15]. Этот синтез требует значительного использования АТФ и НАДФН. Митохондриальная и микросомальная системы конкурируют за связь с НАДФН в процессе его использования для свободного митохондриального дыхания и сопряженного функционирования систем цитохром Р-450 гладкого эндоплазматического ретикулума [12, 15, 20, 21].
Развитие многих заболеваний тесно связано с повреждением мембран клеток и, соответственно с нарушением их функциональной активности. Поврежденные энергетические системы клетки не в состоянии вырабатывать достаточное количество АТФ и нуклеотрифосфатов [5]. Изучая активность митохондриальных ферментов мы установили существенное усиление активности моноаминооксидазы и цитохромоксидазы - на 67,55 и 58 % от нормы. На этом фоне активность сукцинатдегидрогеназы, сук-цинат-цитохром С-редуктазы, ротенон-нечувствительной НАДН-цитохром С-редуктазы достоверно снижалось на 32,9; 42,9; 44,2 %. Следовательно, наблюдались значительные сдвиги в оксидазном пути использования 02 в цикле трикарбоновых кислот. Такой дисбаланс в системе субстратного окисления требует избыточного расходования НАДФН. Следовательно, угнетение активности М0С печени при метаболическом синдроме может быть связано с дефицитом НАДФН - как основного источника для функционирования НАДФН-цитохром С-редуктазы в микросомах. Предложены различные методы восстановления окислительных процессов
Таблица 3
Влияние производных хитозана на микросомальное и митохондриальное окисление печени у кроликов с метаболическим синдромом, (М±т)
Группа Микросомы Митохондрии
Р-450, нмоль/ мг b5, нмоль/ мг НАДФН-цит. с-ред., нмоль/мин/мг А1\1, нмоль НСНО/ мин/мг АГ,нмоль аминофен/ мин/мг МАО, нмоль/ мин/мг СДГ, нмоль/ мин/мг СЦС-ред., нмоль/ мин/мг РН-цит. С-ред., нмоль/мин/ мг ЦХО, нмольО2/ мин/мг
Интактная 0,985± 0,030 0,593± 0,021 94,4± 8,48 7,0± 0,492 1,09± 0,06 23,0± 0,09 127,8± 4,144 120,2± 3,35 55,1± 2,0 120,3± 2,63
МС 0,703± 0,024* 0,491± 0,004* 38,0± 2,94* 3,6± 0,28* 0,51± 0,026* 38,6± 1,34* 85,7± 1,53* 69,3± 2,3* 30,7± 1,39* 190,2± 8,49*
МС+ХС 0,775± 0,033* 0,484± 0,024* 49,6± 3,27* 4,4± 0,30*4 0,57± 0,024* 35,1± 1,41* 97,2± 3,70* 89,6± 3,48*4 40,2± 1,67* 150,4± 7,54*4
МС+ХСН 0,837± 0,026*4° 0,518± 0,019* 53,8± 2,48*4° 5,5± 0,177*4° 0,67± 0,034*4о 28,5± 1 47*4о 116,2± 2,54*4° 103,8± 4,60*4о 46,8± 1,84*4о 133,6± 6,25*4о
МС+ГЛ 0,706± 0,032* 0,497± 0,021* 45,7± 1,76* 3,6± 0,28* 0,54± 0,032* 37,2± 1,32* 90,7± 3,37* 70,5± 4,23* 33,8± 1,44* 188,3± 9,83*
Примечание: Достоверное отличие: * - от интактной группы, д - от МС, 0 -от МС+Х.
в микросомах и митохондриях, в том числе хитоза-новые производные.
Исследование действия двух форм - хитозан сульфата и его наноформы на монооксигеназную систему достоверно повышало содержание цитохрома Р-450 на 10,2 и 19,1 %, соответственно, от исходного показателя. Но оба препарата абсолютно не влияли на динамику b5. Хитозан сульфат достоверно повышал активность только НАДФН-цитохром с-ред. - на 30,4 %. Наибольший эффект оказала наноформа хитозана сульфата: активность НАДФН-цитохром с-ред., амидопирин-Ы-деметилазы, ани-лингидроксилазы повысилась на 41,6; 53,6; 31,7 % от показателя нелеченной группы.
Глюкофаж оказался недостаточно активным, чтобы усилить функциональное действие микросом и митохондрий (митохондриальных ферментов). Глюкофаж широко применяется как средство коррекции дисметаболических расстройств при развитии МС. Возможно его эффект не связан с влиянием на процессы оксидазного и оксигеназного путей окисления. В отличие от глюкофажа производные хитозана в большей степени влияют на активность ферментов митохондриального окисления. При этом нанохитозан оказался более эффективным, чем его сульфатная форма: снижение активности МАО и ЦХО - на 18,8 и 11,2 %, реакции СДГ, СЦ-цит. с. ред. и РН-цит. с. ред. -на 19,5; 15,8; 16,4 %.
Можно полагать, что усиление функциональной активности ферментов оксидазного пути окисления, повысило улучшению функционирование ферментов цикла трикарбоновых кислот, транспорта электронов и протонов по дыхательной цепи на ее конечное звено - ЦХО. В данном случае акцептором электронов и протонов является О2, при восстановлении которого образуется Н2О. Этот путь окисления, как известно, сопряжен с фосфорили-рованием АДФ и ресинтезом АТФ и НАДФН в митохондриях. Следовательно, чрезмерная активность ЦХО может вызвать образование гидроксильного
радикала - сильного окислителя активного центра цитохрома Р-450, фактора угнетения активности ферментов микросомального окисления.
Таким образом, при развитии метаболического синдрома вследствие дисфункции эндотелия выражено угнетается функциональная активность системы цитохром Р-450 в микросомах печени и возникает дисбаланс в активности ферментов цикла трикарбоновых кислот в митохондриях. Эти нарушения эффективно исправляет применение наноформы хитозана сульфата.
Выводы. Таким образом, хитозан, оказывая сорбционное, липотропное, гиполипидемическое действие, стимулируя моторику желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей, способствует нормализации обменных процессов [6, 7].
Наибольшей эффективностью при лечении метаболического синдрома обладает наноформа хитозана сульфата. Его адресная доставка выражено корригирует исходную дисфункцию эндотелия, исправляет дисбаланс 410-ергической системы крови. Особенно позитивно эта форма препарата восстанавливает нарушенную активность ферментной системы микросом и митохондрий, что, по нашему мнению, является одной из причин замедления развития МС.
Перспективы дальнейших исследований.
Полученные экспериментальные данные о дисфункции эндотелий сосудов, изменении активности ферментной системы микросом и митохондрий расширяют представления о механизмах патогенеза метаболического синдрома. Данные по изучению различных форм хитозана являются экспериментальным обоснованием для использования наноформы хитозана для лечения метаболического синдрома. Результаты исследования будут оформлены в виде отчета и переданы Фармакологический Комитет Республики Узбекистан для проведения клинических исследований.
Литература
Азимов Р. К. Патофизиология обмена монооксида азота. Метод. реком. / Р. К. Азимов, А. С. Комарин. - Ташкент,
2005. - 29 с.
Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С. А. Бутрова // РМЖ. - 2001. - № 9(2). - С. 56-62.
Гидроксилирование производных анилина и аминоантипирина (1-фенил-2,3-диметил-аминопиразолон-5) в эндо-плазматическом ретикулуме печени / А. И. Арчаков, И. Н. Карузин, В. Н. Тверитапов [и др.] //Биохимия. - 1975. -Т. 40, Вып. 1. - С. 29-32.
Голиков П. П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева, И. А. Гавриленко // Пат. физ. и эксп. тер. -2000. - № 2. - С. 6-9.
Коршунов Д. А. Влияние природных фосфолипидов и митохондриальных субстратов на перекисное окисление липидов и окислительное фосфорилирование в печени при экспериментальном токсическом гепатите / Д. А. Коршунов, В. А. Хазанов // Вятский мед. вестн. - 2007. - № 4. - С. 111-112.
Немцов С. В. Медицинское применение хитина и хитозана / С. В. Немцов, А. В. Ильина, А. И. Абдулов // Матер. научн. конф. «Фитотерапия, лазеротерапия, биологически активные вещества естественного происхождения в XXI веке». -Черноголовка, 17-19 октября 2000. - С. 90-94.
Погожева А. В. Содержание пищевых волокон в пищевых продуктах растительного происхождения / А. В. Погожева, Е. К. // Вопр. питания. -2005. - Т. 74, № 4. - С. 27-30.
Саидов С. А. Моделирование метаболического синдрома Байгарин у кроликов / С. А. Саидов // Врачебн. дело. -
2006. - № 3. - С. 58 - 61.
9. Ситникова М. Ю. Фармакологическая защита эндотелия в рамках стандартной терапии хронической сердечной недостаточности / М. Ю. Ситникова, С. Г. Иванов, К. А. Хмельницкая // Бюлл. НИИ кардиологии им. В. А. Алмазова. -2004. - Т. 2, № 1. - С. 101 - 108.
10. Сумбаев В. В. Влияние ДДТ на активность синтазы оксида азота в печени, легких и головном мозге крыс / В. В. Сум-баев, И. М. Ясинская // Совр. пробл. токсикол. - 2000. - № 3. - С. 3-7.
11. Яковлев В. М. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндоте-лиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В. М. Яковлев, А. А. Семенкин, С. М. Юдин // Терапевт. арх. - 2000. - Т. 72, № 1. - С. 40 - 44.
12. Alture A. Probing the differeces between rat liver outer mitochondrial membrane cytochrome b5 and microsomal cytochromes b5 / Alture A., Silchenko S., Lee K. H. [et al.] // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40, № 32. - P. 9469-9483.
13. Bast A. Product inhibition during the hepatic N-demethylation of aminopyrine in the rat / A. Bast, J. Nordhook // Biochem. Pharmacol. - 2000. - Vol. 30, № 1. - P. 19-24.
14. Chance B. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation / B. Chance, C. R. Williams // J. Biol. Chem. - 1955. - Vol. 217, № 1. - P. 383-427.
15. Guengerich F. P. Cytochrome P-450 3A4: regulationand role in drug metabolism / F. P Guengerich //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1999. - Vol. 39. - P. 1-17.
16. Hinderliter A. L. Assessing endothelial function as a risk factor for cardiovascular disease / A. L. Hinderliter, M. Caughey // Curr. Atheroscler. Rep. - 2003. - Vol. 5, № 6. - P. 506-513.
17. Kooy N. W. Evidence for in vivo peroxynitrite production in human acute lung injury / N. W. Kooy, J. A. Royall, Y Z. Ye // Amer. J. Respirat and Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151, № 4. - P. 1250-1254.
18. Lowry O. N. Protein measurement with dolin reagent / O. N. Lowry, W. S. Resebrough, L. Farr // J. Biol. Chem. - 1951. -Vol 193, № 4. - P. 265-275.
19. Omura T. The carbon-monooxide binding pigment of liver micrisomes. J. evidence for hemoprotein nature / T. Omura, R. // J. Biol. Chem. - 1968. - Vol. 7. - P. 2370-2378.
20. Schenkman J. B. The many roles of cetochrome b5 / J. B. Schenkman, I. Jansson // Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 97, № 2. - P. 139-152.
21. Villenenve J. Cytochrome P-450 and liver digeases / J. Villenenve, V. Pichette // Curr. Drug. Metab. - 2004. - Vol 5, № 3. - P. 273-282.
22. Williams C. Y Microsomal triphosphopyridine nucleotide - cetochrome c-reductases of liver / C. Y Williams, H. Kamin // J. Biol. Chem. - 1961. - Vol. 237, № 2. - P 587-595.
УДК 577+616-008. 6
ДИСФУНКЦІЯ ЕНДОТЕЛІЮ І ПОРУШЕННЯ ОКИСНЮВАЛЬНИХ ПРОЦЕСІВ В ПЕЧІНЦІ ПРИ МЕТАБОЛІЧНОМУ СИНДРОМІ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ХІТОЗАНОМ (експеримент)
Сабірова Р. А., Касимова Г. З.
Резюме. При метаболічному синдромі встановлений дисбаланс в ІЧо-ергічній системі, заснований на значному зниженні активності еЫОБ і гіперактивізації ІІЧОБ, що обумовлювало високий рівень в крові ОЫО2-. Виявлено виражене пригноблення мікросомального і мітохондріального окиснення в печінці при метаболічному синдромі. Найбільшу ефективність при лікуванні метаболічного синдрому має наноформа хітозану сульфату. Його адресна доставка виражено коригувала вихідну дисфункцію ендотелію, виправила дисбаланс ІЧО-ергічної системи крові. Особливо позитивно ця форма препарату відновлює порушену активність ферментної системи мікросом і мітохондрій.
Ключові слова: метаболічний синдром, дисфункція ендотелію, нітроергічна система, мікросома, мітохондрії.
УДК: 577+616-008. 6
ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И НАРУШЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В ПЕЧЕНИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ХИТОЗАНОМ (эксперимент)
Р. А. Сабирова, Г. З. Касимова
Резюме. При метаболическом синдроме установлен дисбаланс в ЫО-ергической системе, основанный на значительном снижении активности еЫОБ и гиперактивизации ІМОБ, что обусловливало высокий уровень в крови ОЫО2-. Выявлено выраженное угнетение микросомального и митохондриального окисления в печени при метаболическом синдроме. Наибольшей эффективностью при лечении метаболического синдрома обладает наноформа хитозана сульфата. Его адресная доставка выражено корригировала исходную дисфункцию эндотелия, исправила дисбаланс ЫО-ергической системы крови. Особенно позитивно эта форма препарата восстанавливает нарушенную активность ферментной системы микросом и митохондрий.
Ключевые слова: метаболический синдром, дисфункция эндотелия, нитроэргическая система, микросома, митохондрии.
UDC 577+б1б-008. б
Dysfunction of the Endothelium and Disturbance of Oxidative Processes in the Liver at the Metabolic Syndrome and their Correction by Chitozane (experiment)
Sabirova R. A., Kasimova G. Z.
Summary. It is established that in 2 months of development of metabolic syndrome the content of the Villebrand factor, homocistein, endothelin-1 exceeded norm (intact rabbits) in 1,8; 3,4 and 2,1 times, accordingly. After treatment of animals by glucofage the content of Villebrand factor in blood serum under its influence practically does not drop. Chitozane sulphate has reduced the factor maintenance on 21,7 and 11,б %, accordingly, in comparison with a metabolic syndrome and its treatment with glucofage. More expressed correction action has rendered nanoform of chitozane sulphate: concentration of the factor of Villebranda has dropped from initial, indexes of glucofage and chitozane on 30,1; 21,1 and 10,7 %, accordingly.
After treatment by glucofage the maintenance of homocystein dropped almost on third (on 28,4 %) from an initial index. Chitozane sulphate has had more effective effect: in comparison with an initial index and glucofage hyperhomocystinemia has dropped authentically on 34,3 and 8,3 %, accordingly. The greatest enriching of an index is received after nanoaction - the maintenance of homocystein has dropped half: in comparison with a metabolic syndrome, groups which were taking over glucofage and chitozane sulphate on 49,5; 29,5 and 23,2 %, accordingly.
The maintenance of endothelin-1 at rabbits with a metabolic syndrome after treatment by glucofage and chitozane sulphate authentically did not variate. Only nanoform of chytozane has had reducing effect - on 28,5; 22 and
21,8 % accordingly, from studied indexes.
At a metabolic syndrome the disbalance in NO-ergic system, based on significant decrease in activity еNOS and hyperactivization of iNOS educes that causes a high level in blood of ONO2-. Despite made treatment, a disbalance in system of oxide of nitrogen it is conserved. Nanoform of chitozane sulphate retards an expression iNOS, reduces a high level of peroxynitrite, makes active еNOS that increases starting low maintenance of finished products of oxide of nitrogen.
By б0^ day of development of MS in microsomas of a liver the maintenance of cytochromes P-450 and b5 decreased on 28,б and 17,2 %, accordingly from intact index. Activity of NADFH-cytochrome of S-reductase, amidop-irin-N-demetilazy, anylinhydroksylase at animals has dropped in 2,5; 1,9 and 2,1 times, accordingly in comparison with intact group.
Activity of mytochondria ferments essentially strengthens, on this background activity succinatedehydroge-nase, succinate-cytochrome S-reductase, rotenone-tolerant NADH-cytochrome S-reductase authentically drops on 32,9; 42,9; 44,2 %.
Chytozane sulphate has authentically raised activity of only S-reductase NADFN-cytochrome - on 30,4 %. The greatest effect has rendered by nanoform chytozane sulphate: activity S-reductase NADFH-cytochrome, amidop-irin-N-demetilazy, anylinhydroksylase has raised on 41,б; 53,б; 31,7 % from an index wasn’t treated group. Nano-chytozane it has appeared more effective, than its sulphate form: decrease in activity monoaminooxydase and cy-tochromeoxydase - on 18,8 and 11,2 %, reactions succinatedehydrogenase, succinate-cytochrome S-reductase and rotenone-tolerant NADH-cytochrome S-reductase to 19,5; 15,8; 1б,4 %.
Key words: metabolic syndrome, endothelium dysfunction, nitroergic system, a microsoma, mitochondrions.
Рецензент - проф. Костенко В. О.
Стаття надійшла 7. 05. 2013 р.
