CC BY
353
№03/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА И АТЕРОГЕННАЯ ДИСЛИПИДЕМИЯ
Самсонова Н.Г., ЗвенигородскаяЛ.А., Черкашова Е.А., ЛазебникЛ.Б.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Самсонова Наталья Геннадьевна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.: 8 (495) 304 3072, факс: 8 (495) 304 3072 Е-mail: samsonof@yandex.ru
со
со
РЕЗЮМЕ
Многочисленные исследования последних лет доказали патогенетическую связь состояния кишечного биоценоза не только с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, но и с такими заболеваниями, как атеросклероз и артериальная гипертония, мочекаменная болезнь и пиелонефрит, желчнокаменная болезнь и гепатиты. По своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу. Все это позволяет выделить ее как самостоятельный орган. В последнее время в качестве одного из наиболее важных факторов развития дислипидемии ученые рассматривают нарушение функционального состояния печени, так как изменение липидного спектра крови и нарушения холестеринового обмена начинаются на уровне гепатоцита. Однако в 2001 году Карнейро де Мура предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке как один из путей реализации нарушений липидного метаболизма. При снижении детоксикационной функции микрофлоры кишечника, связанной с микроэкологическими нарушениями различного генеза, первый «удар» на себя принимает печень — это с одной стороны. С другой — подавляющее большинство микроорганизмов характеризуются резко выраженной способностью деконъюгировать желчные кислоты, в связи с чем усиленное размножение в подвздошной кишке таких бактерий (прежде всего анаэробных, обладающих повышенной деконъюгирующей активностью в отношении связанных желчных кислот) и образование токсических эндогенных солей желчных кислот являются важными предпосылками для возникновения нарушений всех функций печени, включая деятельность купферовских ее клеток и всей системы мононуклеарных макрофагов. В этой связи формирование и прогрессирование дислипидемии, независимо от органа-мишени, необходимо рассматривать в тесной взаимосвязи с микробиотой пищеварительного тракта. Схематически это можно представить следующим образом: нарушение микроэкологии кишечника ^ накопление эндотоксинов в кишечнике ^ поступление эндотоксинов по портальной вене в печень ^ повреждение клеток РЭС печени ^ усиление патологического влияния токсикантов другого (не микробного) происхождения ^ нарушение функции гепатоцитов ^ дислипопротеидемия.
Ключевые слова: микрофлора кишечника; дисбиоз; дислипидемия; эндотоксемия.
SUMMARY
Numerous studies in recent years had proved pathogenetic correlation of the intestinal ecological community, not only with diseases of the gastrointestinal tract but also with diseases such as atherosclerosis and hypertension, urolithiasis and pyelonephritis, gallstones and hepatitis. In its role in maintaining homeostasis an intestinal microflora isn't inferior to any other vital organs. All this allowed to distinguish it as an independent body. Recently, as one of the most important factors for the development of dys-lipidemia scientists consider breaking the functional state of the liver, as well as changes in blood lipid spectrum and disturbance of cholesterol metabolism begins at the level of the hepatocyte. However, in 2001, Carneiro de Moura proposed a theory of violation of the microbial community in the colon as one of the ways to lipid metabolism. By reducing the detoxification function of intestinal microflora associated with Microecological disorders of various origins, the first "hit"is to the host liver — is on one side. On the other — the vast majority of microorganisms are characterized by a pronounced ability of bile
acids deconjugation, and therefore the increased reproduction in the ileum of bacteria (especially anaerobic, with enhanced activity against deconjugation activity to related bile acids) and the formation of toxic endogenous bile salts, acids are important prerequisites for the occurrence of violations of all functions of the liver, including the activities of Kupffer cells and the whole system of mononuclear macrophages. In this regard, the formation and progression of dyslipidemia, regardless of the target organ must be closely linked with the digestive tract by micro. Schematically it can be represented as follows: violation of microecology intestine ^ accumulation of endotoxin in the gut ^ entry of endotoxins in portal vein to the liver ^ RES of liver cell damage ^ strengthening the pathological effects of toxicants other (non-microbial) origin ^ dysfunction of hepatocytes ^ dislipoproteidemiya.
Keywords: intestinal microflora; dysbiosis; dyslipidemia; Intoxication.
i!
I
История изучения роли кишечной микрофлоры в поддержании здоровья человека берет начало с конца девятнадцатого — начала двадцатого столетия. В 1886 году F. Escherich описал кишечную палочку (Bacterium coli communae), а в 1908 году русский ученый нобелевский лауреат И. И. Мечников доказал необходимость кишечных бактерий для здоровья и долголетия человека. Изменения в кишечной микрофлоре, касающиеся только кишечной палочки, получили название «дисбактериоз» и впервые были описаны А. Nissle и соавт. в 1916 году [44]. В дальнейшем изучение микрофлоры кишечника, привело к пониманию ее значения в различных функциях макроорганизма. Многочисленные исследования последних лет доказали патогенетическую связь состояния кишечного биоценоза не только с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и с такими заболеваниями, как атеросклероз и артериальная гипертония, мочекаменная болезнь и пиелонефрит, желчнокаменная болезнь и гепатиты, бронхиальная астма и экзема [3; 7; 9; 15; 33; 42; 48 - 50]. По своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу. Все это позволяет выделить ее как самостоятельный орган. До настоящего времени необоснованно мало внимания уделяется значению микробной экологии пищеварительного тракта в реализации физиологических функций и патологических нарушений при дислипидемии. В этой связи формирование и прогрессирование дислипидемии необходимо рассматривать в тесной взаимосвязи с микробиотой пищеварительного тракта.
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ
Липидный обмен является одним из сложнейших обменов организма человека. Значение липидов в организме велико: они составляют основу центральной нервной системы, образуют липидную матрицу клеточных мембран и органелл клеток, играют большую роль в энергетическом обмене. Некоторые липиды представляют собой сложные ферментные комплексы, принимающие участие в иммунологических реакциях, процессах пищеварения, свертывании крови [13].
К липидам (жироподобным веществам) крови относятся холестерин (ХС), триглицериды и фосфолипиды. Около 700 - 1000 мг ХС синтезируется в организме и примерно 300 - 500 мг поступает с пищей. ХС выполняет важные биохимические функции в человеческом организме: он необходим для синтеза стероидных и половых гормонов, образования желчи, входит в состав всех клеточных мембран организма. ХС синтезируется главным образом в печени из ацетата. На первом этапе этого процесса из трех молекул ацетата и коэнзима-А синтезируется 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА).
Далее в результате воздействия фермента ГМГ-КоА-редуктазы образуется мевало-новая кислота, которая примерно через 20 последующих этапов превращается в ХС. Несмотря на всю сложность и многоэтап-ность этих процессов, ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза ХС, является именно ГМГ-КоА-редуктаза [19; 24].
Синтезируемый в печени ХС обеспечивает потребность в нем ряда органов и тканей, и прежде всего самой печени, которая является не только его основным «производителем», но и «потребителем». Известно, что средний период полужизни гепатоцита составляет не более 100 дней, в связи с чем печени требуется много ХС для построения собственных клеточных мембран. Относительно небольшое количество синтезируемого ХС поступает в кровь, а основная его часть трансформируется в желчные кислоты и попадает с желчью в просвет тонкого кишечника. Из нижних отделов кишечника около 97% желчных кислот абсорбируется и возвращается в печень. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. Потребность печени в ХС удовлетворяется не только за счет его синтеза гепатоцитами, но и за счет поступления из крови. В условиях «холестеринового голода», в частности вызванного приемом статинов, гепатоциты стимулируют специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране, которые осуществляют распознавание и захват липопротеидов низкой плотности, являющихся
о
со
№03/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
CD
О
основным холестеринсодержащим классом ли-попротеидов [11].
Липиды циркулируют в крови в комплексе со специфическими белками (апобелки), то есть в виде липопротеинов (ЛП). Липопротеины — это комплексы липидов с белками, присутствующие во всех живых организмах. ЛП выполняют важнейшую функцию транспорта, накопления и хранения липидов в тканях, а также являются необходимой составляющей различных морфологических структур клетки. Синтез ЛП происходит в печени и кишечнике [10; 29].
Выделяют четыре основных класса ЛП, отличающихся по размеру, удельному весу (плотности), подвижности при электрофорезе, содержанию ХС и ТГ и составу апопротеидов: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП).
Нарушение в липидтранспортной системе организма в результате врожденных и приобретенных причин, выражающееся в качественном и / или количественном изменении липопротеинов плазмы крови, называется дислипидемией [4; 5]. Дислипидемия классифицируется в зависимости от того, уровень каких именно липидов и липопротеинов выходит за пределы нормы [36].
В развитии и прогрессировании атеросклероза одно из ведущих мест принадлежит атерогенной дислипидемии. Атерогенная дислипидемия — комбинация нарушенного соотношения липопротеи-дов, проявляющаяся в повышении содержания апопротеина В и ЛПНП, низком содержании ЛПВП и /или повышением уровня ТГ [12; 31; 45].
В последние годы установлена четкая взаимосвязь нарушений липидного и углеводного обменов с гастроэнтерологическими заболеваниями.
МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МИКРОФЛОРЫ В ОБМЕНЕ ХОЛЕСТЕРИНА
С 1935 года существует гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене. С тех пор накоплено много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора хозяина, синтезируя, трансформируя или разрушая экзогенные и эндогенные стерины, активно участвует в стериновом метаболизме. В 2001 году Карнейро де Мура предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке как одном из путей реализации нарушений липидного метаболизма [8].
В кишечнике здорового человека обитают около 500 видов различных микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов), которые образуют сложную систему кишечного биоценоза. Аналогичные системы имеются и в других частях человеческого тела (поверхность кожи, полость конъюнктивы, половые органы и др.) [26; 30] однако известно, что примерно 80% микроорганизмов, сосуществующих с организмом человека, обитают именно в кишечнике.
В любом микробиоценозе, в том числе кишечном, всегда имеются постоянно обитающие виды бактерий (главная, автохтонная, индигенная, облигатная, резидентная микрофлора) — 90%, а также добавочные (сопутствующая, факультативная) — около 10% и транзиторные (случайные виды, аллохтонная, остаточная микрофлора) — 0,01% [13; 16; 29].
Главная микрофлора толстой кишки включает в себя анаэробные бактерии родов Bacteroides, Bifidobacterium и бактерии семейства Lactobacillus. Сопутствующая популяция представлена кишечной палочкой, эубактериями, фузобактериями, энтерококками и пептококками. К остаточной микрофлоре относят стафилококки, клостридии, протей, грибы [16; 17; 21; 30].
По современным представлениям, основную роль в поддержании нормального физиологического состояния микрофлоры ЖКТ играют бактерии семейств Lactobacillus и Bifidobacteria, не обладающие патогенными свойствами. Важной характеристикой этих микроорганизмов служит сахаролитический тип метаболизма.
Принято считать, что у здорового человека патогенными или условно-патогенными являются не более 15% всех кишечных микробов.
Наиболее важными и изученными функциями кишечной микрофлоры являются обеспечение анти-инфекционной защиты, стимуляция иммунных функций макроорганизма, обеспечение всасывания минералов и воды, синтез витаминов группы В и К, регуляция липидного и азотистого обменов, регуляция кишечной моторики [46; 47].
Чрезвычайно важным представляется участие микрофлоры толстой кишки в липидном метаболизме. Микробы метаболизируют холестерин, поступивший в толстую кишку, в копростанол и далее — в копростанон. Образующиеся в результате брожения ацетат и пропионат, всосавшись в кровь и достигнув печени, могут влиять на синтез холестерина. В частности, показано, что ацетат стимулирует его синтез, а пропионат — тормозит. Третий путь влияния микрофлоры на обмен липидов в макроорганизме связан со способностью бактерий метаболизировать желчные кислоты, в частности холевую кислоту. Не всосавшаяся в дистальных отделах подвздошной кишки конъюгированная холевая кислота в толстой кишке подвергается деконъюгации микробной холеглицингидролазой и дегидроксилированию при участии 7-альфа-дегидроксилазы. Этот процесс стимулируется при повышении значений рН в кишке. Образовавшаяся деоксихолевая кислота связывается с пищевыми волокнами и выводится из организма. При повышении значений рН деоксихолевая кислота ионизируется и хорошо всасывается в толстой кишке, а при снижении — выводится. Всасывание деоксихолевой кислоты обеспечивает не только пополнение пула желчных кислот в организме, но также является важным фактором, стимулирующим синтез холестерина.
Повышение значений рН в толстой кишке, которое может быть связано с различными причинами, увеличивает активность ферментов, приводящих к синтезу деоксихолевой кислоты, повышению ее растворимости и всасывания и, как следствие, повышению в крови уровня желчных кислот, холестерина и триглицеридов. Одной из причин повышения рН может быть недостаток пребиотических компонентов в питании, нарушающих рост нормальной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий [19; 24; 37].
Также установлено, что покоящиеся и растущие клетки бифидобактерий в присутствии солей желчных кислот секретируют деконъюгазы, которые превращают таурин- и глицинсодержащие амиды желчных кислот в труднорастворимые осадки, связывающие холестерол толстой кишки и обеспечивающие экскрецию его с каловыми массами, уменьшают выход холестерина из печеночных клеток за счет ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы, оказывают влияние на количество рецепторов для липопротеидов низкой плотности у форменных элементов крови. Аналогичные свойства отмечаются у лактобацилл и некоторых других кишечных микроорганизмов [27; 28; 43]. Стоит еще раз подчеркнуть, что трансформация холестерина в экскретируемые формы происходит в присутствии желчных кислот, выход которых имеет свойство уменьшаться при паренхиматозных заболеваниях печени.
Кроме того, доказано участие в липидном обмене короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), которые являются продуктами метаболизма аэробных и анаэробных бактерий [1; 32; 38]. КЖК — основной продукт микробной ферментации углеводов, жиров и белков. КЖК — моно-карбоновые кислоты с длиной цепи до 8 атомов углерода. К ним относятся уксусная, пропионовая, изомасляная, масляная, изовалериановая, валериановая, изокапроновая и капроновая кислоты. Неразветвленные летучие жирные кислоты (ЛЖК) — уксусная, пропионовая и масляная — образуются при анаэробном брожении углеводов. В присутствии этих кислот тормозится развитие условно-патогенных штаммов, которые в большинстве своем обладают протеолитическим типом метаболизма. Подавление протеолитических штаммов сопровождается угнетением гнилостных процессов и подавлением образования аммиака, ароматических аминов, сульфидов, эндогенных канцерогенов [46]. Образование разветвленных ЛЖК — изомасляной и изовалериановой — происходит при метаболизме белков из валина и лейцина соответственно.
Благодаря выработке жирных кислот происходит регуляция рН внутрикишечного содержимого. Локально КЖК определяют снижение рН и обеспечивают колонизационную резистентность, а также принимают участие в регуляции кишечной моторики, осуществляют дезинтоксикационную
функцию за счет выведения продуктов метаболизма белков [40].
Также доказано их участие в энергообеспечении эпителиальных тканей, в процессах роста и дифференцировки колоноцитов, поставки субстратов глюконеогенеза, подержании ионного и газового обменов, активации местного и системного иммунитета и многом другом [4].
Выполнение перечисленных и других метаболических функций возможно лишь в том случае, если нормальная микрофлора в полной мере обеспечена необходимыми для ее роста и развития нутриентами. Важнейшими энергетическими источниками для нее являются углеводы: ди-, оли-го- и полисахариды, не расщепляющиеся в просвете тонкой кишки, которые получили название пребиотики. Для нормальной жизни бактерий толстой кишки нужны также витамины, некоторые из которых они синтезируют сами.
Итак, кишечная микрофлора выполняет многочисленные функции, жизненно необходимые для макроорганизма. Становление нормального микробиоценоза неразрывно связано с рациональным питанием бактерий кишечника.
ПРИЧИНЫ НАРУШЕНИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ
К основными причинами нарушения состава кишечной микрофлоры относятся: 1) заболевания органов пищеварения, сопровождающиеся секреторными расстройствами; при этом имеет значение как нарушение секреции соляной кислоты, так и ферментативная недостаточность любого органа пищеварения; 2) прием лекарственных препаратов, прежде всего блокаторов секреции соляной кислоты и антибактериальных средств; 3) неполноценное, однообразное питание, при котором энергетическая ценность пищи в основном обеспечивается углеводами при дефиците в пищевом рационе белка и витаминов. Имеет значение также и внезапное изменение пищевого рациона, использование разного рода экзотических диет и т. д.; 4) перенесенные острые кишечные инфекции; 5) проникающая радиация, в том числе избыточная инсоляция.
Все эти причины ведут к нарушению как количественного, так и качественного состава кишечной микрофлоры, что называется дисбиозом и сопровождается определенной клинической симптоматикой. В настоящее время чаще используется термин «дисбиоз», а не распространенный ранее термин «дисбактериоз», так как этим подчеркивается факт участия в кишечном биоценозе не только бактерий, но и других микроорганизмов.
И]
I
№03/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА
В результате влияния многочисленных неблагоприятных экзогенных и эндогенных причин происходит снижение колонизационной резистентности слизистой оболочки в отношении патогенной и условно-патогенной флоры, создаются условия для нарушения кишечного слизистого барьера и проникновения бактерий за пределы кишечной стенки. При транслокации кишечных бактерий в патологический процесс вовлекаются различные органы-мишени. Так, при поступлении бактерий в лимфатические узлы возможно развитие мезаденитов и лимфаденитов брюшной полости. Транслокация бактерий в кровь приводит к циркуляции и накоплению в тканях бактериальных токсинов, активации гуморальных иммунных реакций, формированию перекрестной иммунологической реактивности и других патологических процессов, приводящих к появлению полиартралгий, реже — реактивных артритов, миалгий, аллергических дерматозов, пищевой псевдоаллергии. Кроме того, при элиминации бактерий из организма могут поражаться почки и мочевыводящие пути с развитием острых и хронических пиелонефритов, мочекаменной болезни. При длительном течении дисбиоза кишечника, особенно это касается избыточного бактериального роста в тонкой кишке, увеличивается риск развития метаболических заболеваний печени и поражения внепеченочной билиарной системы, таких как неалкогольный стеатоз, стеатогепатит, неспецифический реактивный гепатит, внутрипе-ченочный интралобулярный холестаз, печеночноклеточная дисфункция, воспалительные процессы и дискинетические нарушения внепеченочного билиарного тракта [50].
При дисбалансе микроэкологии пищеварительного тракта увеличение пропорции потенциально патогенных грамотрицательных бактерий ведет к значительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов бактерий — липополисахаридного комплекса грамнегативных бактерий. Последние, проникая через слизистую оболочку кишечника в местную систему кровообращения, а затем через воротную вену в печень, вызывают повреждения гепатоцитов или потенцируют неблагоприятные действия других токсикантов. Эндотоксины повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления, инициируют апоптоз, стимулируют выработку цитокинов и других медиаторов воспалительной реакции — комплемента, вазоактивных медиаторов, факторов активации тромбоцитов, гистамина, факторов коагуляции и оксида азота. Последний медиатор наделен главными патологическими полномочиями при формировании эндотелиальной дисфункции в любых ситуациях [14; 22; 34].
При нарушении микрофлоры кишечника с образованием эндотоксинов происходят изменения и в липидном обмене. Микрофлора желудочнокишечного тракта и печень неразрывно взаимодействуют в процессах детоксикации организма. Снижение детоксикационной функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта при дисбиозе увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени и способствует возникновению в ней метаболических и структурных изменений [30].
Все патогенные эффекты эндотоксинемии в ге-патоцитах при дисбиозе опосредуются через непаренхиматозные клетки печени, к которым относятся клетки Купфера, эндотелий синусоидов, клетки Ито (жиронакапливающие клетки) и рй-клетки. Эту систему клеточных элементов, выстилающих капилляры печени, принято называть ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) печени. Функционирование этой системы прямо зависит от микроэкологии толстой кишки и деятельности гепатоцитов [6; 18; 20].
На мембранах клеток Купфера и эндотелии синусоидов расположено множество разнообразных рецепторов, обеспечивающих поглощение и катаболизм широкого круга веществ, поступающих в печень из кишечника. Основными из них с позиций атерогенной дислипидемии являются scavenger-рецепторы, осуществляющие быстрый захват и деградацию модифицированных ЛПНП [25]. При высокой концентрации модифицированных ЛПНП моноциты содержат много эфиров холестерина и превращаются в «пенистые» клетки. В связи с этим устойчивость к гиперхолестеринемии прямо зависит от активности 8сауеп§ег-рецепторов непаренхиматозных клеток печени.
Таким образом, удаление атерогенных фракций липопротеидов во многом зависит от функции печеночной ретикулоэндотелиальной системы, при блокаде которой нарушаются ее антилипидемические свойства [6; 20].
Помимо этого рецепторопосредованного механизма элиминации липопротеидов из крови, существует другой, не менее интересный вариант поддержания липидного гомеостаза — «печеночное сито», которое представляет собой фенестрирован-ный эндотелий печеночных синусоидов, то есть фильтр, отделяющий крупные хиломикроны, образующиеся в тонкой кишке, от их остатков, лишенных триглицеридов, но обогащенных холестерином. От размеров и количества пор в сите зависит, какие липопротеиды поступят в пространство Диссе, будут «распознаны» рецепторами микроворсин гепатоцитов и затем превращены в антиатероген-ную фракцию — липопротеиды высокой плотности. С позиций клинической липидологии общепризнанные факторы риска атеросклероза (никотин, этанол, адреналин, норадреналин, серотонин и др.) уменьшают суммарную пористость эндотелия си-нусоидов, что приводит к прогрессированию дис-липопротеидемии в целом [6; 20; 25].
Кроме того, стимулированные эндотоксином клетки РЭС печени вырабатывают большое количество различных цитокинов. При этом происходит торможение активности монооксигеназ [39] в гепатоцитах, нарушается сложная кооперация клеток ретикулоэндотелиальной системы с ге-патоцитами, что в итоге приводит к замедлению гидролиза эфиров холестерина в печени и их выведения вместе с холестерином в желчь. Повышенное поступление липополисахаридов эндотоксинов, кроме непосредственного влияния на обмен холестерина, опосредованно, через ту же ретикуло-эндотелиальную систему печени, нарушает суммарный синтез белка гепатоцитами, при этом в них обнаруживаются поврежденные мембраны и дегенерация органелл [20]. Повреждение печени связано с высокой концентрацией эндотоксинов и медиаторов, синтезированных клетками РЭС в ответ на эндотоксинемию. Гепатоциты под контролем цитокинов, вырабатываемых клетками РЭС, продуцируют протеазы различной специфичности. На этом фоне снижается синтез желчи, уменьшается концентрация желчных кислот в кишечнике, формируются условия для большего размножения грамнегативных бактерий в кишечнике и увеличения эндотоксемии, уменьшается связывание эндотоксинов и грамнегативных бактерий клетками РЭС печени. Иначе говоря, синусоидальные клетки и гепатоциты в своем взаимодействии связаны как структурно, так и функционально. Их функции, осуществляемые по принципу дублирования и взаимной поддержки, контролируют метаболизм липидов, белков, биогенных аминов, цитокинов и т. д. Кооперативные связи синусоидальных клеток, определяющих внутри-печеночный гомеостаз, подчинены «обслуживанию» гепатоцита, осуществляющего основные специализированные функции печени [11; 20]. Следовательно, одну из основных ролей в развитии морфофункциональных изменений печени играет ее РЭС, действующая в тесной кооперации с гепатоцитами и микрофлорой ЖКТ. Из вышеизложенного следует, что в результате нарушения в системе «микробиот — хозяин» происходит
активация «ударного» ферментативного аппарата бактерий и высвобождение эндотоксинов. Последние, повреждая эпителий илеоцекального отдела кишечника, в значительной мере нарушают метаболизм желчных кислот в цикле их энтерогепати-ческой циркуляции, что приводит в итоге к дислипопротеидемии.
Итак, эндотоксемия ведет к депрессии РЭС, угнетению антиоксидантной защиты организма, повышению содержания модифицированных форм липопротеидов в крови. Кроме того, дисбиотические сдвиги в кишечнике сопровождаются повышенной деконъюгацией желчных кислот, образованием их токсичных солей и повышением реабсорбции до 100%. В результате синтез желчных кислот уменьшается, а метаболизм печени переключается на синтез холестерина [23]. Таким образом, создается «порочный круг»: нарушение микроэкологии кишечника, накопление эндотоксинов —> нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот —> нарушение функции печени — нарушение обмена липидов —> нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) —> нарушение обмена липидов —> поддержание (или усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [22; 41].
Итак, кишечная микрофлора представляет собой сложный метаболический орган, подобный печени, дефекты функционирования которого приводят к серьезным нарушениям здоровья. При атерогенной дислипидемии происходят выраженные дисбиотические изменения кишечника, следствием которых являются эндотоксемия, бактериальная транслокация и нарушение функций печени. В свете современных знаний о механизмах реализации патогенеза нарушений липидного обмена становится очевидной необходимость коррекции дисбиотических нарушений микрофлоры кишечника при лечении и профилактике заболеваний, ассоциированных с атерогенной дислипидемией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ардатская М. Д. Диагностическое значение содержания короткоцепочечных жирных кислот при синдроме раздраженного кишечника // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2000. — Т. 10, № 3. — С. 36 - 41.
2. Ардатская М. Д., Минушкин О. Н., Прихно Н. И. и др. Летучие жирные кислоты и их диагностическое и прогностическое значение в гастроэнтерологической клинике // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол. и колопроктол. — 2000. — Т. 10, № 5. — С. 63 - 70.
3. Артюнов Г. А., Кафарская Л. И., Власенко В. К. и др. Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. — 2004. — Т. 5, № 5. — С. 224 - 229.
4. Джанашия П.Х., Назаренко В. А., Николенко С. А. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение. — М.: изд-во РГМУ, 2000. — 47с.
5. Диагностика и лечение гиперлипидемий у взрослых: рекомендации Европейского общества по изучению атеросклероза: Пособие для врачей. — Швейцария: Мерк Шарп и Дом, 1990. — С.3 - 48.
6. Дибиров А.Д., Петухов В.А. и др. Морфофункциональные изменения органов гепатопанкреатобилиарной системы при экспериментальной дислипопротеидемии // Бюлл. экперим. биол. и медицины. — 2000. — № 7. — С. 45 - 51.
7. Карнаушкина М. А. Бронхиальная проходимость у больных крапивницей и токсикодермией: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1997. — 24 с.
8. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — № 2. — С. 12 - 15.
9. Клеменов А. В., Мартынов В. Л. Хроническая дуоденальная непроходимость и дисбактериоз кишечника как факторы патогенеза бронхиальной астмы у больных с несостоятельностью илеоцекального клапана // Аллергология. — 2003. — № 1. — С. 23 - 26.
10. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. — СПб.: Питер, 1995.
11. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. — СПб.: Питер Ком, 1999. — 512 с.
т
о
№03/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
12. Климов А. Н., Нагориев В. А. Эволюция холестериновой концепции атерогенеза: от Аничкова до наших дней: обзор // Мед. акад. журн. — 2001. — Т. 1, № 3. — С. 23 - 32.
13. КольманЯ., РемК.-Г. Наглядная биохимия. — М.: Мир, 2004. — 470 с.
14. Конев Ю. В. Системная эндотоксинемия и клиникопатогенетические особенности течения атеросклероза ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте: Автореф. дис. докт. мед. наук. — М., 1997. — 43 с.
15. Коннов П. Е. Состояние органов пищеварения и гуморальных факторов иммунитета при экзематозном процессе с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Самара, 2003. — 17 с.
16. КрасноголовецВ.Н. Дисбактериоз кишечника. — М.: Медицина, 1989.
17. Куваева И. Б., Ладодо К. С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. — М.: Медицина, 1991.
18. Кузнецов М. Р. Диагностика и лечение липидного дистресс-синдрома при облитерирующем атеросклерозе: дис. докт. мед. наук. — М., 2000.
19. Мари Р., Греннер Д., Мейес П. и др. Биохимия человека; в 2-х т./Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 381 с.
20. Маянский Д. Н., Виссе Э., Декер К. Новые рубежи гепатологии. — Новосибирск: Сибирское отделение РАМН, 1992. — 264 с.
21. Парфенов А. И. Клинические проблемы дисбактериоза // Рос. гастроэнтерол. журн. — 1999. — № 4. — С. 49 - 55.
22. Петухов В. А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 4. — С. 77 - 89.
23. Петухов В. А. Липидный дистресс-синдром (методические рекомен-дации)/под ред. акад. В. С. Савельева. — М.: МАКС Пресс. 2006. — 268 с.
24. Репин В. С., Сухих Г. Т. Медицинская клеточная биология. — М., 1998.
25. Савельев В. С., Яблоков Е. Г., Петухов В. А. Липидный дистресс-синдром в хирургии // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 1999. — Т. 127,
№ 6. — С. 604 - 611.
26. Тец В. В. Справочник по клинической микробиологии. — СПб., 1994. — 38 с.
27. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. Питание, микробиоценоз и интеллект человека. — СПб.: СпецЛит, 2006. — 590 с.
28. Ткаченко Е. И., Суворова А. Н. Дисбиоз кишечника: Руководство по диагностике и лечению. — СПб.: СпецЛит, 2007. — 238 с.
29. Томпсон Г. Р. Руководство по гиперлипидемии. — Югославия: Gorenjski Tisk, 1992.
30. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. — М., 1998.
31. Brunzell J. D., Ayyobi A. F. Dyslipidemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus // Am. J. Med. — 2003. — Vol. 115, Suppl. 8A. — P. 24 - 28.
32. Cherbut C., Aube A. C., Blottiere H. M. et al. Effects of short-chain fatty acids on gastrointestinal motility // Scand. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32, Supp. 222. — P. 58 - 61.
33. Conraads V. M., Jorens P. G., De Clerck L. S. et al. Selective intestinal decontamination in advanced chronic heart failure a pilot study // Europ. J. Heart. Fail. — 2004. — Vol. 6. — P. 483 - 491.
34. Fukushima K., Shindp K., Yamazaki R. et al. Jejunal bacterial flora and deconugation of bile acids // J. Germfree. — Vol. 5, № 1.
35. Fuller R., Gibson G. R. Modifications of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics // Scand. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32, Suppl. 222. — P. 28 - 32.
36. Gotto A. M., PhilM. D. Metabolic and clinic aspects of dislipidemias // Atherosclerosis. — 1989. — Vol. 8, № 2. — P. 321 - 337.
37. Heaton K. W. The role of the large intestine in cholesterol gallstone formation // Bile acids in hepatobiliary diseases/Ed.: T. C. Northfield, H. A. Ahmed, R. P. Jazrawl et al. — Dordrecht: Kluwer Publisher, 2000. — P. 192 - 199.
38. Husebye E., Hellstrom R., Midtvedt T. The role of normal microbial flora in control of small intestine motility // Microbiol. Therapy. — 1990. — Vol. 20. — P. 389 - 94.
39. Jacyna M. R., Bouchier I. A. Cholesterosis: a physical cause of function disorder // Brit. J. Surg. — 1987. — Vol. 295. — P. 619 - 620.
40. Jenkins D. J. A., Kendall C. W. C. et al. Oligofructose and Intestinal Function // J. Nutr. — 1999. — Vol. 129. — P. 1431 - 1433.
41. Kim M., Onda M., Yoshimura S. et al. The experimental study of hepatocytotoxicity in endotoxemia // J. Germfree life gnotobiol. — 1991. — Vol. 21, № 2.
42. Kruger S., Kunz D., Graf J. et al. Endotoxin sensitivity and immune competence in chronic heart failure // Clin. Chim. Acta. — 2004. — Vol. 343, № 1 - 2. — P. 135 - 139.
43. Mdtvebt T., Lingaas E., Carlstedt-Duke B. et al. Intestinal microbial conversion of choles-terol to coprostanol mark. Influence of antibiotics // Acta path. Microbial. — 1990. — Vol. 98. — P. 967 - 981.
44. Nisstle A. Erlanterungen uber die Bedeutung der Kolondys
bakterie und den Werkungsmechanismus der Coliterapie (Mutaflor) // Medizinescht. — 1959. — Vol. 21. — P. 1017 - 1022.
45. Robins S. J., Rubins H. B., Faas F. H. et al. Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol. The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT) // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26, № 5. — P. 1513 - 1517.
46. Rolfe R. D. Interactions among microorganisms of the indigenous intestinal flora and their influence on the host // Rev. Infect. Dis. — 1984. — Vol. 6, Suppl. 1. — S. 73 - 79.
47. Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal and disordered states // Chemotherapy. — 1995. — Vol. 41, Suppl. 1. — P. 5 - 15.
48. Sontag S. J., O’Connell S., Khandelwal S. et al. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy // Gastroenterology. — 1990. — Vol. 99, № 3. — P. 613 - 620.
49. Tsunooka N., Hamada Y., Imagawa H. et al. Ischemia of the intestinal mucosa during cardiopulmonary bypass // Artif. Organs. — 2003. — Vol. 6, № 2. — P. 149 - 151.
50. Wigg A. J., Robert-Thompson J. G., Dymock R. B. The role small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor-alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Gut. — 2001. — Vol. 48. — P. 206 - 211.
