CC BY
165
УДК 577.1 12.6:615.214.31
Дипептидный лиганд транслокаторного белка ГД-23 проявляет анксиолитическую и ноотропную активности
П. Ю. Поварнина*, Т. А. Гудашева, О. А. Деева, С. А. Ярков, М. А. Яркова, С. Б. Середенин Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, 125315, Москва, ул. Балтийская, 8 *E-mail: [email protected] Поступила в редакцию 11.11.2014
РЕФЕРАТ TSPO - белок-переносчик холестерина в митохондриальный матрикс (транслокаторный белок), участвует в биосинтезе нейростероидов. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова сконструирован топологический аналог лиганда TSPO Алпидема - дипептид ГД-23 (амид N-карбобензокси-Ь-триптофанил-Ь-изолейцина). Установлено, что ГД-23 в дозах 0.05-0.5 мг/кг (в/б) проявляет анксиолитическую активность в приподнятом крестообразном лабиринте и ноотропную активность в тесте распознавания нового объекта в условиях скополаминовой амнезии у грызунов. Показано, что ГД-23 не влияет на спонтанную двигательную активность, что исключает его седативное действие. Анксиолитическая и ноотропная активности ГД-23 блокируются антагонистом TSPO PK11195, что подтверждает участие TSPO в фармакологических эффектах дипептида.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА транслокаторный белок, дипептид, ГД-23, анксиолитическая активность, ноотропная активность.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ TSPO - транслокаторный белок (translocator protein); ГАМК - гамма-аминомасля-ная кислота; ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт; в/б - внутрибрюшинно; п/к - подкожно.
ВВЕДЕНИЕ
Эпидемиологические данные свидетельствуют о широком распространении тревожных расстройств [1]. В качестве анксиолитиков быстрого действия применяются бензодиазепины, связывающиеся с а-и у-субъединицами ГАМКА-рецептора и вызывающие аллостерически усиление трансмиссии ГАМКа [2]. Наряду с высокой эффективностью бензодиазепины обладают рядом побочных эффектов - седаци-ей, миорелаксацией, когнитивными нарушениями, а при их длительном применении возникают толерантность и зависимость.
В настоящее время существуют две основные стратегии разработки анксиолитиков быстрого действия, свободных от побочных эффектов. Первая состоит в создании высокоселективных агонистов а2-и а3-субъединиц ГАМКА-рецепторов, опосредующих анксиолитический эффект [2]. Вторая стратегия [1] заключается в разработке фармакологически активных лигандов транслокаторного белка (TSPO), также известного как периферический бензодиазепиновый рецептор.
TSPO локализован на внешней мембране митохондрий в основном в клетках, продуцирующих стероидные гормоны, включая клетки центральной и периферической нервной системы [3]. TSPO участвует в трансмембранном транспорте холестерина из цитоплазмы в митохондриальный матрикс, этот процесс считается ключевым этапом синтеза нейростероидов [4]. Как известно, нейростероиды являются эндогенными лигандами ГАМКА-рецепторов, вызывающими анксиолитическое действие. Анксиолитические свойства некоторых нейросте-роидов, например прегнанолона, хорошо изучены [5]. TSPO и нейростероиды вовлечены в патогенез тревожных расстройств. Так, содержание TSPO в клетках крови, а также нейростероидов в крови и спинномозговой жидкости снижено у людей с тревожными расстройствами [6, 7]. Нейростероиды и бензодиазепины связываются с разными сайтами ГАМКА-рецептора [1], что определяет различия в их фармакологическом действии. Многочисленные исследования in vitro и in vivo показали, что ли-ганды TSPO стимулируют нейростероидогенез [5].
Лиганды TSPO изучают в качестве селективных анксиолитиков быстрого действия [5, 8].
В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН с использованием стратегии создания коротких пептидов с заданной фармакологической активностью на основе структур непептидных лекарственных препаратов [9] был сконструирован топологический аналог анксиолитика Алпидема (первого соединения из группы пиразолпиримидиновых лигандов TSPO), представляющий собой замещенный ди-пептид амид N-карбобензокси-Ь-триптофанил-Ь-изолейцина (ГД-23). Этот дипептид, как и Алпидем, содержит два ароматических фармакофора и один алифатический, сходным образом расположенные в пространстве относительно друг друга. ГД-23 был получен методом классического пептидного синтеза в растворе с использованием активированных N-оксисукцинимидных эфиров.
о си,
W I
С—NH-ÇH—П1—Ctfe-CHj
J'H2-CH
Xj ^
ГД-23
Цель данной работы состояла в выявлении фармакологического спектра действия ГД-23, включающего анксиолитический и ноотропный эффекты. Для подтверждения вовлеченности TSPO в эффекты дипептида ГД-23 анализировали его антагонизм со специфическим лигандом-антагонистом TSPO - соединением PK11195.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Вещества
Амид N-карбобензокси-Ь-триптофанил-L-изолейцина (ГД-23) синтезирован в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова как описано ранее [10]. Т 214-216оС, [а]в20 - 23° (с 1; DMF), спектр ^-ЯМР (DMSO-d6) ô, м.д.: 0.80 (3 H, т, CeH3 Ile), 0.83 (3 H, д, CY°H3 Ile), 1.07 и 1.44 (2 H, два м, C3H2 Ile), 1.72 (1 H, м, C3H Ile), 2.92 и 3.11 (2 H, два дд, CeH Trp), 4.17 (1 H, дд, CaH Ile), 4.34 (1 H, м, CaH Trp), 4.93 и 4.98 (2 Н, 2 д, -ОСН2С6Н5), 6.95-7.28 (10 H, м, -ОСН2С6Н5, индол), 7.46 21 H, д, NH Trp), 7.77 (1 H, д, NH Ile), 7.41 и 7.13 (2 H, два с, NH2 амид), 10.80 (1 H, с, NH индол). Элементный анализ соответствует брутто-фор-муле C25H30N4O4, данные отклоняются от теоретических не более чем на 0.4%. Хроматографическая гомогенность подтверждена методом тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ. Скополамин и ингибитор PK11195 ^-метил-^(1-метил-пропил)амид
1-(2-хлорфенил)-изохинолин-3-карбоновой кислоты) получены в компании Sigma-Aldrich (США).
Дипептид ГД-23 и соединение РК11195 суспендировали в 0.05% водном растворе Твин-80 из расчета 2 мл/кг массы тела крыс и вводили внутри-брюшинно (в/б). ГД-23 вводили в дозах 0.05; 0.5; 0.1; 1 и 5 мг/кг (мышам и крысам), а РК11195 в дозах 10 (мышам) и 3 мг/кг (крысам) [5]. Скополамин разводили в физиологическом растворе из расчета 1 мл/кг массы тела крыс и вводили подкожно (п/к) в дозе 2 мг/кг. Контрольным животным вместо ГД-23 и/или РК11195 вводили 0.05% водный раствор Твин-80 (в/б), а вместо скополамина - физраствор (п/к).
Животные
Эксперименты были выполнены на 107 беспородных крысах-самцах массой 350-480 г, полученных в филиале «Столбовая» Научного центра биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства, и 80 мышах-самцах СD1 массой
19-25 г, полученных в питомнике лабораторных животных «Пущино» при Филиале Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. Животных содержали в контролируемых условиях вивария (температура
20-22°С, 12-часовой цикл освещения) при свободном доступе к пище и воде. Эксперименты выполняли в светлое время суток с 10.00 до 14.00 ч по местному времени. Животных распределяли по группам произвольным образом по критерию массы тела. Перед опытом животных выдерживали в экспериментальной комнате в «домашних» клетках в течение 24 ч. При работе соблюдали требования, сформулированные в Директивах Совета Европейского сообщества 86/609/ЕЕС об использовании животных для экспериментальных исследований. Все манипуляции с животными были одобрены биоэтической комиссией Института (протокол заседания № 1 от 15.09.2014).
ИЗУЧЕНИЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГД-23
Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ)
Метод ПКЛ широко используется в настоящее время для оценки анксиолитического действия [11].
Установка ПКЛ для мышей была выполнена из поливинилхлорида серого цвета и представляла собой две пересекающиеся под прямым углом горизонтальные дорожки 65 х 5 см. Два противоположных отсека имели непрозрачные вертикальные стенки высотой 15 см. Лабиринт был приподнят от пола на 40 см. В месте перекрестья плоскостей находилась открытая центральная платформа размером 5 х 5 см. Животное помещали в центр уста-
^ JCН2-С Нг~С II,
с-к'
CHi-CHJ-CHJ
Алпидем
ТОМ 7 № 3 (26) 2015 | ACTA NATURAE | 121
новки. В течение 5 мин регистрировали число заходов и время пребывания в закрытых и открытых рукавах. Анксиолитическую активность ГД-23 оценивали на основе следующих параметров: времени, проведенного в открытых рукавах; числа заходов в открытые рукава, а также наиболее адекватного параметра (не зависящего от уровня двигательной активности и времени, проведенного в центре установки) - времени в открытых рукавах и числа заходов в открытые рукава в процентах по отношению соответственно к суммарному времени и к числу заходов в открытые и закрытые рукава [11].
Дизайн исследования
Дипептид ГД-23 вводили животным за 30 мин до теста. В эксперименте по изучению антагонизма ГД-23 с блокатором TSPO соединение PK11195 вводили за 30 мин до ГД-23.
ИЗУЧЕНИЕ НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ГД-23
Тест распознавания нового объекта
Тест распознавания нового объекта основан на естественном для животных предпочтении новизны и позволяет оценить рабочую память [12]. Крысу сажали в клетку T4 с опилками, идентичную ее домашней клетке, и давали ей 5 мин для адаптации. В качестве объектов использовали банки с жидкостью объемом 0.33 л: металлические, герметично закрытые металлическими крышками, желто-оранжевого цвета, и стеклянные, герметично закрытые, зеленого цвета. Критериями выбора объектов служили различия по форме, цвету и материалу при примерно одинаковом размере; вес, достаточный для того, чтобы крыса не могла их легко уронить и перемещать по клетке; относительно простая форма, не предполагающая предпочтительность для животного одного объекта перед другим.
Тест состоял из фазы ознакомления и тестовой фазы. В фазу ознакомления в два ближайших угла клетки помещали два одинаковых незнакомых для крысы объекта. В течение 4 мин регистрировали время исследования крысой каждого объекта, после чего объекты убирали. Перерыв между фазой ознакомления и тестом - 3 мин, в это время животное оставляли в клетке, где проводился тест. В фазу теста в те же углы клетки, что и в фазу ознакомления, помещали новую пару объектов, в которой один объект был идентичен объектам, предъявлявшимся ранее, а второй был незнакомым. В течение 4 мин регистрировали время исследования знакомого и нового объектов. Позиции знакомого и нового объектов (правый и левый угол) меняли от животного к животному. Перед каждым тестом объекты протирали
спиртом для уничтожения меток, оставленных предыдущим животным. Исследованием считали обнюхивание, когда нос животного находился на расстоянии не более 2 см от объекта. Для оценки рабочей памяти крыс использовали коэффициент дискриминации (Кд) [13], который рассчитывали по формуле: Кд = (время (нов) - время (знаком))/(время (нов) + время (знаком)) х 100%, где «время (нов)» и «время (знаком)» - время исследования нового и знакомого объектов в фазу теста соответственно.
Дизайн исследования
Амнезия, вызванная блокатором центральных м-холинорецепторов скополамином, используется в качестве модели для выявления ноотропных свойств фармакологических соединений [14, 15].
ГД-23 вводили за 1 ч до скополамина. Через 30 мин после введения скополамина проводили тест распознавания нового объекта. В эксперименте по изучению антагонизма ГД-23 с блокатором TSPO соединение PK11195 вводили через 30 мин после ГД-23. Через 30 мин после инъекции скополамина проводили тест распознавания нового объекта.
Статистическая обработка
Межгрупповые различия анализировали с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Результаты считали статистически значимыми при p < 0.05. Данные представляли в виде средних и стандартных отклонений или в виде медиан и интерквартильных интервалов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ГД-23 проявляет анксиолитическую активность в тесте ПКЛ
В тесте ПКЛ дипептид ГД-23 в дозе 0.1 и 0.5 мг/кг статистически значимо увеличивал как время пребывания мышей в открытых рукавах (в 5-6 раз по сравнению с контролем), так и число заходов в открытые рукава (в 2-3 раза). Кроме того, ГД-23 в 5-6 раз увеличивал время (%) пребывания в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах, что считается наиболее адекватным критерием анксиолитического действия (табл. 1). Таким образом, ГД-23 в дозе 0.1 и 0.5 мг/кг проявлял выраженную анксиолитическую активность.
Анксиолитический эффект ГД-23 зависит от взаимодействия с TSPO
Предварительное введение антагониста TSPO - соединения PK11195 - в дозе 10.0 мг/кг практически полностью блокировало анксиолитический эффект
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Таблица 1. Влияние соединения ГД-23 на поведение беспородных мышей CD1 в тесте ПКЛ
Примечания. Данные представлены в виде M(SD), где М - среднее арифметическое; SD - стандартное отклонение; в каждой группе было по восемь животных; *р < 0.01 по сравнению с группой «Контроль» (^-критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони).
Таблица 2. Влияние специфического ингибитора TSPO РК11195 на анксиолитический эффект ГД-23
ГД-23, доза, мг/кг Время в открытых рукавах, с Время в закрытых рукавах, с Число заходов в открытые рукава Число заходов в закрытые рукава Время в открытых рукавах /сумма времени в открытых и закрытых рукавах, % Число заходов в открытые рукава /число заходов в открытые и закрытые рукава, %
Контроль 14.25 (7.21) 232.88 (38.16) 1.88 (1.46) 7.50 (2.07) 6.06 (3.56) 19.43 (12.56)
0.1 81.88* (32.40) 146.75* (43.57) 4.38* (1.51) 9.25 (3.62) 36.58* (15.71) 33.69 (13.17)
0.5 77.25* (42.53) 198.13 (50.87) 4.13* (2.36) 10.00 (3.85) 28.48* (16.51) 27.79 (7.39)
1.0 20.50 (6.05) 235.25 (19.51) 1.88 (1.46) 7.75 (2.05) 8.00 (2.36) 18.03 (7.75)
5.0 14.25 (7.21) 232.88 (38.16) 1.88 (1.46) 7.50 (2.07) 6.06 (3.56) 19.43 (12.56)
Экспериментальные Время в открытых рукавах, с Время в закрытых рукавах, с Число заходов Число заходов Время в открытых рукавах /сумма времени в открытых и закрытых рукавах, % Число заходов в открытые рукава /число заходов
группы в открытые рукава в закрытые рукава в открытые и закрытые рукава, % '
Контроль 41.50 (15.99) 131.00 (18.02) 3.13 (2.23) 8.25 (1.91) 23.87 (7.58) 25.78 (13.16)
РК11195 (10 мг/кг) 30.13 (26.82) 167.25 (13.92)* 3.00 (2.98) 8.63 (2.39) 14.43 (11.82) 22.20 (17.77)
ГД-23 (0.5 мг/кг) 105.50* (27.93) 106.88* (9.51) 7.38* (1.06) 7.63 (1.41) 48.99** (7.87) 49.33** (7.59)
РК11195 (10.0 мг/ кг) + ГД-23 (0.5 мг/кг) 50.00# 125.13 5.38 9.38 27.15## 35.11#
(26.60) (22.92) (2.88) (3.11) (11.08) (9.35)
Примечания. Данные представлены в виде M(SD), где М - среднее арифметическое; SD - стандартное отклонение; в каждой группе было по восемь животных; *р < 0.05, **р < 0.01 по сравнению с группой «Контроль»; # р < 0.05, р < 0.01 по сравнению с группой «ГД-23(0.5 мг/кг)» (^-критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони).
ГД-23 в тесте ПКЛ (табл. 2). У животных, получивших инъекцию РК11195 перед ГД-23, время в открытых рукавах и процент времени в открытых рукавах снижались практически до уровня в контроле. Процент заходов в открытые рукава также снижался по сравнению с группой, получившей только ГД-23. При этом сам РК11195 в дозе 10.0 мг/кг не влиял на параметры, связанные с тревожностью, а именно, время и число заходов в открытые рукава, а также процент времени и процент заходов в открытые рукава. Таким образом, антагонизм РК11195 и ГД-23 связан, по-видимому, с конкуренцией за одну и ту же молекулярную мишень. Это свидетельствует о зави-
симости анксиолитического действия ГД-23 от взаимодействия с рецепторным участком TSPO.
ГД-23 улучшает рабочую память крыс в условиях скополаминовой амнезии
Не выявлено межгрупповых различий по суммарному времени исследования объектов в фазу ознакомления и в фазу теста, т.е. уровень исследовательской активности в группах был примерно одинаковым. В тестовую фазу контрольные животные значительно больше времени исследовали новый объект, чем знакомый. Введение скополамина значительно ухудшало способность животных к распознаванию
ТОМ 7 № 3 (26) 2015 | АСТА ^ТОИАЕ | 123
^
т
I
х х
а *
и
ч
н I
ш
т О
0.90.80.70.60.50.40.30.20.1 -0
Контроль Скоп ГД-23 ГД-23 Скоп + ГД-23 ГД-23
(0.05 мг/кг)(0.1 мг/кг) (0.5 мг/кг) (1.0 мг/кг) п = 10 п = 10 п = 10 п = 10 п = 9 п = 9
ГД-23 противодействует скополаминовой амнезии в тесте распознавания нового объекта. ГД-23 вводили в/б за 1 ч до скополамина (0.2 мг/кг, п/к). Через 30 мин после введения скополамина проводили тест распознавания нового объекта. Коэффициент дискриминации, отражающий разницу между временем исследования нового и знакомого объектов по отношению к суммарному времени исследования нового и знакомого объектов в фазу теста, рассчитывали по формуле: Кд = (время (нов) - время (знаком))/(время (нов) + время (знаком)). Данные представлены в виде медиан и ин-терквартильных интервалов. п - число животных в группах; *р < 0.01 по сравнению с контролем, #р < 0.05 и по сравнению с группой «скополамин» (^-критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони)
Таблица 3. Антагонист TSPO РК11195 противодействует ноотропному эффекту ГД-23 в условиях скопола-миновой амнезии у крыс в тесте распознавания нового объекта
Группа п Коэффициент дискриминации
Контроль 8 0.8 (0.75-0.9)
Скополамин 9 0.08 (0.03-0.24)*
Скополамин + ГД23 10 0.66 (0.52-0.95)#
Скополамин + ГД23 + РК11195 9 0.14 (-0.1-0.42)"
Скополамин + РК11195 7 0.4 (0.23-0.44)
РК 11195 6 0.8 (0.64-0.99)
Примечания. ГД-23 (0.1 мг/кг, в/б) вводили за 1 ч до скополамина (0.2 мг/кг, п/к). РК11195 (3 мг/кг, в/б) вводили через 30 мин после ГД-23 и за 30 мин до скополамина. Через 30 мин после введения скопо-ламина проводили тест распознавания нового объекта. Коэффициент дискриминации, отражающий разницу между временем исследования нового и знакомого объектов по отношению к суммарному времени исследования нового и знакомого объектов в фазу теста, рассчитывали по формуле: Кд = (время (нов) -время (знаком))/(время (нов) + время (знаком)). п - число животных в группах, *р < 0.05 по сравнению с контролем, #р < 0.01 по сравнению с группой «скополамин», " - р < 0.01 по сравнению с группой «ГД23 + скополамин» (^-критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони). Данные представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов.
объектов, что выражалось в уменьшении Кд в группе «скополамин» примерно в 4 раза по сравнению с контролем.
Дипептид ГД-23 в дозе 0.05, 0.1 и 0.5 мг/кг статистически значимо противодействовал скополаминовой амнезии с наиболее выраженным эффектом в дозе 0.1 мг/кг, а в дозе 1.0 мг/кг вызывал тенденцию к снижению эффекта скополамина (рисунок).
Ноотропный эффект ГД-23 в условиях скополаминовой амнезии у крыс обусловлен взаимодействием с TSPO
Введение антагониста TSPO РК11195 полностью блокировало ноотропный эффект ГД-23. Коэффициенты дискриминации (отражающие рабочую память) у крыс, получивших ГД-23 и РК11195 на фоне скопо-ламиновой амнезии, и у животных, получивших только скополамин, не отличались (табл. 3). Сам РК11195 не влиял на поведение животных в данном тесте. Таким образом, как и в случае анксиолитиче-ского эффекта, ноотропный эффект ГД-23 обусловлен, по-видимому, его взаимодействием с TSPO.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Установлено, что дипептидное соединение ГД-23, сконструированное на основе первого представителя группы пиразолпиримидиновых лигандов TSPO Алпидема, обладает выраженной анксиолитической и ноотропной активностями в интервале доз 0.05-0.5 мг/кг при в/б введении. Анксиолитическая и ноо-тропная активности ГД-23 практически полностью блокируются антагонистом TSPO РК11195, что свидетельствует об участии TSPO в фармакологических эффектах ГД-23.
Лиганды TSPO с анксиолитической активностью разрабатываются рядом научных групп. Так, в Институте фармакологии и токсикологии Пекина (КНР) разрабатывается соединение YL-1РА08 ^-этил-^(2-пиридинилметил)-2-(3,4-ихлорфенил)-7-метилимидазо-[1,2-а]-пиридин-3-ацетамидгидрохлорид], которое проявляет анксиолитическую и антидепрессивную активности при пероральном введении на модели постстрессового тревожного расстройства у мышей, а также увеличивает содержание аллопрегнанолона в коре голов-
124 | АСТА ЫАТиИАЕ | ТОМ 7 № 3 (26) 2015
ного мозга и плазме крови у крыс на той же модели [8]. В настоящее время это соединение находится на этапе доклинических исследований. В компании Dainippon Pharmaceutical (Осака, Япония) изучено соединение AC-5216 (XBD173, ^-бензил-^этил-2-(7,8-дигидро-7-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ил)ацетамид]), обладающее при пероральном применении анксиолитической и антидепрессивной активностью в ряде тестов, при этом не оказывающее миорелаксирующего эффекта и не ухудшающее память [5]. К сожалению, клинические испытания соединения XBD173 были прекращены на фазе II в связи отсутствием выраженного терапевтического эффекта [ClinicalTrials.gov identifier: NCT00108836].
Известные на настоящий момент лиганды TSPO - это изохинолиновые карбоксамиды, бензок-сазепины, производные индола, имидазопиридины, производные феноксифенилацетамида, пиразоло-пиримидины [16]. Нами впервые создан лиганд TSPO пептидной природы. Преимуществами пептидных препаратов являются высокая активность, низкая токсичность, меньшая вероятность развития толерантности и зависимости.
Соединение ГД-23 проявляет не только выраженную анксиолитическую активность, но и ноотропный эффект на модели скополаминовой амнезии. Этот эффект ГД-23 можно предположительно объяснить, как и его анксиолитический эффект, стимуляцией синтеза нейростероидов, характерной для агони-
стов TSPO. Известно, что некоторые нейростероиды, в частности аллопрегнанолон, дегидроэпиандросте-рон, кортизол и кортикостерон, стимулируют память и обучение, а снижение их содержания при различных патологических состояниях или при старении коррелирует с когнитивным дефицитом [17]. Таким образом, в отличие от бензодиазепинов, одним из побочных эффектов которых является ухудшение когнитивных функций, ГД-23 обладает ноотропными свойствами. Причем эти свойства ГД-23 проявляет в тех же дозах, что и анксиолитические. Кроме того, ГД-23 не влияет на спонтанную двигательную активность мышей (данные не приводятся), что свидетельствует об отсутствии у ГД-23 в изученом диапазоне доз седативных свойств.
Полученные данные свидетельствуют о перспективности разработки дипептидного лиганда TSPO ГД-23 в качестве потенциального анксиолитика быстрого действия, не обладающего побочными эффектами бензодиазепинов. •
Работа выполнена при поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные исследования для разработки биомедицинских технологий» на 2014 год, проект «Конструирование, синтез и выявление
фармакологических свойств оригинальных лигандов митохондриального транслокаторного белка TSPO».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Nothdurfter C., Baghai T.C., Schflle C., Rupprecht R. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2012. V. 262. № 2. P. 107-112.
2. Rudolph U., Knoflach F. // Nat. Rev. Drug Discov. 2011. V. 10. № 9. P. 685-697.
3. Rupprecht R., Papadopoulos V., Rammes G., Baghai T.C., Fan J., Akula N., Groyer G., Adams D., Schumacher M. // Nat. Rev. Drug Discov. 2010. V. 9. № 12. P. 971-988.
4. Lacapere J.J., Papadopoulos V. // Steroids. 2003. V. 68. № 7-8. P. 569-585.
5. Kita A., Kohayakawa H., Kinoshita T., Ochi Y., Nakamichi K., Kurumiya S., Furukawa K., Oka M. // Br. J. Pharmacol. 2004. V. 142. № 7. P. 1059-1072.
6. Nothdurfter C., Rammes G., Baghai T.C., Schflle C., Schumacher M., Papadopoulos V., Rupprecht R. // J. Neuroendocri-nol. 2012. V. 24. № 1. P. 82-92.
7. Pinna G., Rasmusson A.M. // J. Neuroendocrinol. 2012. V. 24. № 1. P. 102-116.
8. Zhang L.M., Qiu Z.K., Zhao N., Chen H.X., Liu Y.Q., Xu
J.P., Zhang Y.Z., Yang R.F., Li Y.F. // Int. J. Neuropsychophar-macol. 2014. V. 17. № 10. P. 1659-1669.
9. Гудашева Т.А. // Вестник РАМН. 2011. № 7. C. 8-16.
10. Гудашева Т.А., Деева О.А., Мокров Г.В., Ярков С.А., Яркова М.А., Середенин С.Б. // ДАН. 2015. Т. 464. № 3. С. 361-364.
11. File S.E. // Behav. Brain Res. 2001. V. 125. № 1-2. P. 151-157.
12. Ennaceur A., Delacour J. // Behav. Brain Res. 1988. V. 31. № 1. P. 47-59.
13. Barsegyan A., McGaugh J.L., Roozendaal B. // Front. Behav. Neurosci. 2014. № 8. P. 160.
14. Verloes R., Scotto A.M., Gobert J., Wfllfert E. // Psychophar-macology (Berl.). 1988. V. 95. № 2. P. 226-230.
15. Горелов П.И., Островская Р.У., Сазонова Н.М. // Эксп. клин. фармакол. 2013. V. 76. № 7. P. 3-5.
16. James M.L., Selleri S., Kassiou M. // Curr. Med. Chem. 2006. V. 13. № 17. P. 1991-2001.
17. Vallee M., Mayo W., Koob G.F., Le Moal M. // Int. Rev. Neuro-biol. 2001. № 46. P. 273-320.
ТОМ 7 № 3 (26) 2015 | ACTA NATURAE | 125
