CC BY
49Диован в лечении артериальной гипертонии
Д.А. Андреев
Появление нового класса препаратов представляет собой заключительный этап развития определенного направления экспериментальной физиологии и фармакологии. После этого лекарственное средство начинает свой путь в условиях клинического исследования, который раньше или позже уточнит место препарата в рутинной медицинской практике. Только данные, полученные в ходе исследования среди пациентов, могут подтвердить или опровергнуть теоретические предпосылки и результаты эксперимента.
Согласно рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов, блокаторы рецепторов ангиотензина II являются одним из пяти основных классов антигипертензив-ных препаратов. Они рекомендованы в качестве предпочтительных препаратов при таких сопутствующих заболеваниях и состояниях, как нефропатия диабетической и недиабетической природы, сахарный диабет II типа, гипертрофия левого желудочка и непереносимость ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) [1].
Работы по изучению ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) и регуляции сосудистого тонуса начали проводиться с конца 1960-х годов [2]. Вскоре был создан первый неселективный антагонист рецепторов ангиотензина II (ЛИ) - саралазин, имевший пептидную структуру [3-5]. Короткий период полувыведения, необходимость во внутривенном назначении, частичный агонизм в высоких дозах ограничивали клиническое использование саралазина. Первые се-
Денис Анатольевич Андреев -
доцент кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова.
лективные блокаторы рецепторов 1-го типа ангиотензина II (БРА) непептидной структуры были синтезированы в начале 1980-х годов [7]. Определенную роль в относительно позднем появлении БРА в клинике сыграл удачный опыт использования блокады РААС на более ранних этапах ангиотензинового каскада с помощью первого ИАПФ -тепротида, за которым последовало быстрое создание пероральных форм ИАПФ [6]. Место этих препаратов в кардиологии хорошо известно - практически все ключевые точки сердечнососудистого континуума [7].
Представители группы БРА, вошедшие в клиническую практику как гипотензивные препараты, отвечали всем формальным требованиям, предъявляемым к средствам для лечения артериальной гипертонии (АГ), т.е. гипотензивный эффект был подтвержден в сравнении с плацебо в течение всего периода действия препарата, соотношение конечно/пикового артериального давления (АД) (коэффициент trough/peak) было больше 50%, они имели хороший профиль безопасности. Появление класса БРА отражало точку зрения о том, что специфическая блокада действия главного "продукта" активации РАС ангиотензина II (А11) может иметь определенные преимущества. Во-первых, отсутствует влияние БРА на метаболизм брадикинина и, следовательно, исчезают такие нежелательные явления, как кашель и ан-гионевротический отек. Во-вторых, блокада собственно рецепторов АН делает маловероятным появление эффекта ускользания АН вследствие активации альтернативных путей его образования под влиянием химаз, трипсина и ряда других ферментов. Правда, данный аргумент носит весьма умозрительный характер, так как вклад каждо-
го из путей метаболизма в общий пул AII не поддается количественной оценке in vivo. В-третьих, избирательно блокируя рецепторы 1-го типа, БРА не влияют на стимуляцию ангиотензином II рецепторов 2-го типа. Накоплен ряд свидетельств о том, что данные рецепторы вызывают эффекты, прямо противоположные тем, которые наблюдаются при активации рецепторов 1-го типа, в частности антипроли-феративный и антигипертрофический. В эксперименте показано, что рецепторы 2-го типа участвуют в модулировании вазопрессорного действия AII. Высказывалось предположение, что различия между ИАПФ и БРА связаны именно с активацией рецепторов 2-го типа [8, 9].
Указанные особенности потребовали проведения широкомасштабных клинических исследований по оценке влияния БРА на "жесткие" критерии (так называемые конечные точки) и, в первую очередь, на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В первом из них - LIFE - лозартан сравнивали с атенололом при артериальной гипертонии (АГ) с гипертрофией левого желудочка [10]. Более 9000 пациентов наблюдались в течение почти 5 лет. При одинаковой степени снижения АД лозартан достоверно снижал риск первичной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт. При этом следует отметить, что комбинированная терапия с включением тиазидного диуретика проводилась почти у 70% больных. Напротив, в исследовании SCOPE (около 5000 пациентов, срок наблюдения 3,7 года) различий между кандесарта-ном и группой контроля по фатальным и нефатальным сердечно-сосудистым событиям не наблюдалось [11].
Таблица 1. Режимы антигипертензивной терапии, применявшиеся в исследовании*
Варианты терапии Валсартан (n = 7649) Амлодипин (n = 7596)
Валсартан 80 мг или амлодипин 5 мг 1213 (15,9%) 1583 (20,8%)
Валсартан 160 мг или амлодипин 10 мг 852 (11,1%) 1105 (14,5%)
Валсартан 80 мг или амлодипин 5 мг + ГХТ 159 (2,1%) 329 (4,3%)
Валсартан 160 мг или амлодипин 10 мг + ГХТ 1719 (22,5%) 1481 (19,5%)
Прочие комбинации (в том числе с дополнительным препаратом) 1758 (23,0%) 1279 (16,8%)
Без исследуемой терапии 1948 (25,5%) 1819 (23,9%)
* Приведены количества и доли пациентов, получавших исследуемую терапию на момент первичной конечной точки (включая инсульт) или - для пациентов без конечной точки -на момент заключительного визита (популяция ITT).
Еще одним исследованием применения БРА при АГ стал проект VALUE с валсартаном [12]. Валсартан (Диован, "Новартис Фарма", Швейцария) - хорошо известный БРА с доказанной эффективностью при артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и вторичной профилактике после острого ИМ.
В исследование VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) включено 15245 пациентов с АГ и сопутствующими факторами риска (сахарный диабет, гиперхоле-стеринемия, протеинурия, курение и др.) и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, перемежающая хромота, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, признаки гипертрофии ЛЖ с перегрузкой на ЭКГ). Пациенты двойным слепым методом были рандомизированы в группу тех, кто принимал валсартан (группа В) или амлодипин (группа А). Амлодипин был выбран как представитель класса гипотензивных препара-
Таблица 2. Уровни АД в некоторых клинических исследованиях
Исследование Публикация АД исходное АД в конце исследования
HOT Lancet, 1998 175/105 142/83
CAPPP Lancet, 1999 161/99 150/90
STOP-2 Lancet, 1999 194/98 159/81
ALLHAT JAMA, 2000 145/83 136/76
NORDIL Lancet, 2000 173/106 151/88
INSIGHT Lancet, 2000 173/99 138/82
LIFE Lancet, 2002 174/98 145/81
VALUE Amer. J. Hypertens., 2003 154/88 138/79
тов, нейтральных в отношении воздействия на РААС. Как ожидалось, в сравнении с амлодипином валсартан мог проявить свое превентивное нейромо-дулирующее действие. Можно сказать, что валсартан сравнивали не просто с надежным гипотензивным лекарственным средством, а с препаратом доказанной эффективности. Крупнейший проект в области гипертензиологии -исследование АШНАТ - подтвердил, что пролонгированные дигидропири-дины обеспечивают такой же уровень защиты от коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда, как тиа-зиды и ИАПФ [13].
Схема исследования предполагала немедленный перевод пациента с предшествующей гипотензивной терапии на терапию валсартаном или амлодипином. Титрование осуществлялось с шагом в 1 мес начиная с дозы 80 мг (валсартана) и 5 мг (амлоди-пина). Максимальные дозы составили 160 и 10 мг соответственно, после чего к терапии добавляли гидрохлортиа-зид в режиме 12,5-25 мг. При сохраняющемся АД более 140/90 мм рт. ст. допускалось присоединение препаратов других групп, кроме антагонистов кальция, БРА и ИАПФ. Первичная конечная точка представляла комбинированный показатель сердечной заболеваемости и летальности и включала следующие события: внезапная сердечная смерть, фа-
тальный/нефатальный инфаркт миокарда, смерть во время или после транслюминальной ангиопласти-ки/аортокоронарного шунтирования, смерть от сердечной недостаточности, признаки недавнего инфаркта миокарда при аутопсии; требующие госпитализации случаи впервые возникшей ХСН или ухудшения течения уже существующей ХСН; неотложная тромболитическая/фибринолитичес-кая терапия и/или неотложная транс-люминальная ангиопластика/аортоко-ронарное шунтирование для предупреждения развития инфаркта миокарда. Вторичными точками были общая смертность, фатальный/нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, развитие новых случаев сахарного диабета и ряд других кардиальных событий.
Средний срок наблюдения составил 4,2 года. К концу исследования 73,7% пациентов в группе валсартана и 74,9% в группе амлодипина продолжили прием изучаемых препаратов. Монотерапию получали 27% больных в группе В и 35,3% в группе А. Добавление диуретика потребовалось 24,6% (группа В) и 23,8% (группа А) пациентов. Комбинация с другими гипотензивными средствами наблюдалась в 23% (группа В) и 16,8% (группа А) случаев (табл. 1). Средняя доза валсартана составляла 151,7 мг (диапазон от 0 до 160 мг), амлодипина -8,5 мг (диапазон от 0 до 10 мг).
Анализ динамики АД показал, что наибольшая разница между группами наблюдалась в первые 6 мес лечения. Различия по систолическому АД составляли через 3 мес - 3,8 мм рт. ст., через 6 мес - 2,3 мм рт. ст., через 12 мес - 2 мм рт. ст., далее разница не превышала 1,8 мм рт. ст.
К концу исследования АД снизилось до 139,3/79,2 мм рт. ст. при приеме валсартана и до 137,5/77,7 мм рт. ст. -при назначении амлодипина. Достигнутые в исследовании результаты по контролю АД в среднем по группам приближаются к современным стандартам и являются одними из лучших в ряду завершившихся длительных многоцентровых исследований (табл. 2).
Таблица 3. Конечные точки в исследовании VALUE
Конечная точка Валсартан (n = 7684) Амлодипин (n = 7630) Отношение шансов -95% доверительный интервал Р
n (%) на 1000 па-циентолет n (%) на 1000 па-циентолет
Первичная 810 (10,6) 25,5 789 (10,4) 24,7 1,04 (0,94-1,15) 0,49
СЗ 304 (4,0) 9,2 304 (4,0) 9,2 1,01 (0,86-1,18) 0,90
СС 586 (7,7) 18,4 578 (7,6) 18,1 1,02 (0,91-1,15) 0,71
ИМ (фатальный и нефатальный) 369 (4,8) 11,4 313 (4,1) 9,6 1,19 (1,02-1,38) 0,02
ХСН (фатальная и нефатальная) 354 (4,6) 11,0 400 (5,3) 12,4 0,89 (0,77-1,03) 0,12
Инсульт (фатальный и нефатальный) 322 (4,2) 10,0 281 (3,7) 8,7 1,15 (0,98-1,35) 0,08
Смерть от любой причины 841 (11,0) 25,6 818 (10,8) 24,8 1,04 (0,94-1,14) 0,45
Новые случаи диабета 690 (13,1) 32,1 845 (16,4) 41,1 0,77 (0,69-0,86) <0,0001
Обозначения: СЗ - сердечно-сосудистая заболеваемость, СС - смертность от сердечно-сосудистых причин.
Целевые значения САД (ниже 140 мм рт. ст.) были достигнуты у 57% пациентов в группе В и у 63% в группе А.
Целевые значения диастолическо-го АД (ниже 90 мм рт. ст.) были достигнуты у 88% пациентов в группе В и у 92% в группе А. Снижение как систолического, так и диастолического АД до целевого уровня было достигнуто у 56% пациентов в группе В и 62% пациентов в группе А.
Результаты исследования VALUE достоверно показали одинаковое влияние обоих видов лечения на первичную конечную точку к концу исследования (10,6% в группе В и 10,4% в группе А) (рис. 1). По влиянию на общую смертность различий также не выявлено (11% против 10,8%), так же как и на частоту развития сердечной недостаточности и инсульта (табл. 3). Основной вывод по результатам исследования заключается в том, что валсартан и амлодипин оказались равноэффектив-ны в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в группе больных АГ высокого риска, т.е. у тех пациентов, у которых риск сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет превышал 30%.
Основные различия были отмечены по таким вторичным точкам, как новые случаи сахарного диабета (СД) II типа и инфаркт миокарда.
Частота новых случаев СД II типа при лечении валсартаном была 13,1% против 16,4% в группе амлодипина. Снижение относительного риска составило 23% (рис. 2).
Как известно, тканевые РААС обнаружены в почках, сердце, жировой ткани, сосудах. Накоплено достаточно доказательств существования взаимосвязи между тканевыми РААС и инсулином. Связь между различными сигнальными системами на внутриклеточном уровне необходима для поддержания гомеостаза. Так, ангио-тензин II способен "вмешиваться" в механизм передачи сигнала с рецепторов инсулина, блокируя этот процесс, по крайней мере, на двух уровнях и тем самым уменьшая внутриклеточный транспорт глюкозы, синтез гликогена и протеинов [14]. Инсулин, в свою очередь, способен усиливать синтез ангиотензиногена и увеличивать количество рецепторов к ангио-тензину II на поверхности клеток (феномен "ир-регуляции") [15]. Назначе-
ние препарата из группы ИАПФ или валсартана и в эксперименте и в клинике способствовало восстановлению чувствительности тканей к инсулину у пациентов с АГ и повышало внутриклеточный захват глюкозы. Это указывает на тесную взаимосвязь между АД и гомеостазом глюкозы [16].
Данный вывод из результатов исследования VALUE имеет чрезвычайно важную долгосрочную перспективу. Как известно, инсулинорезистент-ность является одной из основных составляющих метаболического синдрома, распространенность которого в мире возрастает с каждым годом. Метаболическим синдромом страдают, например, более 20% североамериканцев [17]. При этом состоянии нарушение толерантности к глюкозе встречается почти в 70% случаев [18]. В та-
Валсартан Амлодипин
12 18 24 30 36 42 Время, мес
48 54 60 66
Рис. 1. Комбинированная первичная конечная точка (сердечная заболеваемость и смертность). ССБ - сердечно-сосудистое событие.
0
6
Группа валсартана: снижение риска на 23% гр < 0,0001-,
в
а
ф
а ул
CQ
О
н н р
СЕ И
с;
О
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Валсартан Амлодипин (n = 5094) (n = 5074)
Рис. 2. Новые случаи сахарного диабета.
кой популяции частота новых случаев диабета составляет 7-11% в год, что почти в два раза выше, чем у лиц без нарушения углеводного обмена [19, 20]. Сахарный диабет II типа обладает такой же прогностической значимостью в отношении развития ИМ, как наличие уже перенесенного ИМ у лиц без диабета [21].
Доказанным способом профилактики СД II типа является такое собирательное понятие, как изменение образа жизни (диета + физические упражнения + похудение). Однако даже в жестких условиях клинических исследований поставленных целей (например, уменьшение веса на 5% и увеличение времени упражнений до 150 мин в неделю) достигают только 30-50% пациентов [22]. Превентивная фармакотерапия метформином или акарбо-зой имеет ряд недостатков, в частности необходимость мониторинга уровня глюкозы. Но самое главное, отсутствуют данные о влиянии этих препаратов на "жесткие" конечные точки, такие как сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность. С этих позиций лекарственные средства, влияющие на РААС, имеют определенные преимущества, решая не только "тактические" задачи (нормализация повышенного АД, частого "спутника" инсулинорезистентности), но и действуя на "стратегические" цели (снижение сердечно-сосудистой смертности, в частности, за счет уменьшения риска развития диабета со всеми последующими осложнени-
ями). Данные, полученные в VALUE, подтвердили способность препаратов, влияющих на РААС, снижать риск возникновения сахарного диабета II типа. Так, например, снижение риска СД на 28% при применении рами-прила (исследование HOPE [23]); на 25% - при применении лозартана (исследование LIFE). Роль и место валсартана в профилактике развития СД II типа окончательно будут установлены по завершении программы NAVIGATOR - крупнейшего проекта в области профилактики сахарного диабета и предотвращения риска сердечно-сосудистых осложнений.
Более высокая частота случаев ИМ имела место в группе валсартана (n = 369; 4,8%) по сравнению с группой амлодипина (n = 313; 4,1%). Обращает на себя внимание тот факт, что ИМ в группе валсартана чаще развивался в первые 2 года наблюдения, т.е. в тот период, когда различия в значениях АД между группами были наиболее выраженными.
В такой крупной программе, как LIFE, отмечена одинаковая частота развития ИМ в группе лозартана (198 человек) и атенолола (188 человек) [10]. В проекте SCOPE 70 человек перенесли ИМ в группе кандесартана и 63 - в контрольной группе [11]. Более 7000 пациентов в каждой группе -достаточная выборка, чтобы не рассуждать о статистической погрешности. Однако следует вспомнить исследование ANBP-2 (более 6000 больных АГ), в котором через 4 года наблюдения в группе гидрохлоротиазида отмечена достоверно более высокая частота фатального и нефатального ИМ (6,7% против 4,7% в группе эналапри-ла) [24]. Практическая значимость данных наблюдений остается открытой темой. Важнее то, что в исследовании VALUE получил еще одно подтверждение важнейший принцип проведения фармакотерапии АГ: агрессивное титрование доз препаратов до достижения целевых значений АД. Этот вывод выходит за рамки простого сравнения препаратов двух групп, существенно меняя методологию подбора гипотензивных лекарственных
средств. Так, известно, что фармако-динамические эффекты диуретиков могут развиваться в течение 12 нед, повышение дозы в более ранние сроки трактовалось как "преждевременный шаг" [25]. Получено еще одно убедительное доказательство того, что терапия должна быть подобрана в сжатые сроки, причем преимущество необходимо отдавать комбинированному лечению.
Данные наблюдения могут существенно изменить схему построения клинических испытаний при АГ в целом, когда быстрая нормализация АД будет считаться обязательным условием продолжения участия пациента в исследовании. В противном случае за повышенные цифры АД придется "расплачиваться" увеличением числа сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инфарктов и инсультов.
Анализируя переносимость препаратов в исследовании VALUE, следует отметить, что сравнение в основном проводилось между комбинированной терапией. Так, только треть пациентов получала валсартан или амлодипин в виде монотерапии, в то время как большинство пациентов получали комбинацию с гидрохлоротиазидом, а в 20% случаев - еще и с добавлением препаратов других групп. На первом месте среди побочных эффектов оказались периферические отеки (у 32,9% пациентов) в группе А, которые, как известно, являются основным до-зозависимым побочным эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция.
Следует отметить, что убедительных данных о влиянии диуретиков при комбинации антагонист кальция + тиа-зид на частоту развития отеков нет, как нет и сведений об эффективности добавления мочегонных для коррекции этой ситуации. Поэтому добавление тиазидов для лечения "дигидро-пиридиновых" отеков может быть эффективным, если последние вызваны задержкой жидкости, а не развились по механизму периферической вазо-дилатации с увеличением проницаемости сосудистой стенки, что возможно при приеме практически любого
До лечения После лечения
Фаза (360° = 24 ч) Фаза (360° = 24 ч)
Рис. 3. Влияние валсартана (160 мг утром) на динамику суточного профиля систолического (слева) и диастолического (справа) АД по данным 48-часового мониторирования у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией (п = 46). Красной линией показана кривая АД до лечения; синей линией - после 3 мес лечения. Несинусоидные кривые, показанные тонкой черной линией, соответствуют моделям формы волн, рассчитанных при помощи популяционного многокомпонентного анализа. Стрелки, идущие от верхней горизонтальной оси, указывают пиковое время суточного ритма АД, определенное методом аппроксимации по форме волн.
вазодилататора (так, при лечении вал-сартаном отеки отмечены у 14,9% исследуемых).
Какой из механизмов вызвал данный побочный эффект у конкретного больного, сказать сложно. Однако согласно результатам других работ, примерно 15% пациентов с отеками отказываются от продолжения приема ам-лодипина [26]. Необходимо отметить, что в группе амлодипина гипокалие-мия развивалась в 2 раза чаще (6,1%), чем в группе валсартана (3,5%). Полученные данные отражают влияние одновременного назначения гидрохло-ротиазида, с одной стороны, и указывают на калийсберегающий эффект валсартана - с другой. Это вполне ожидаемая находка, учитывая наличие известного стимулирующего влияния ангиотензина II на синтез альдостеро-на в надпочечниках [27]. При приеме валсартана чаще отмечались головокружение (16,5%), головная боль (14,7%), слабость (9,7%) и диарея (8,8%), но при этом различия с груп-
пой амлодипина составляли всего 1-2%.
При анализе режима дозирования препаратов в исследовании УАШЕ, где прием исследуемых препаратов осуществлялся в утренние часы, может возникнуть вопрос о сопоставимости гипотензивного эффекта в течение суток. Для препаратов с однократным приемом доказаны различия в фармакодинамике, обусловленные утренним или вечерним приемом. Это показано, например, для некоторых представителей ИАПФ (беназеприла, периндоприла, рамиприла).
Назначение препарата с позиции хрономедицины является привлекательным подходом, который учитывает как циркадные изменения фарма-кокинетики, так и суточные колебания АД. Элемент хронотерапии присутствует в клинической практике при анализе разницы между утренними и вечерними цифрами АД, который врач проводит для того, чтобы назначить лечение "навстречу" ожидаемому по-
вышению АД. В 2003 г. опубликованы результаты исследования гипотензивного действия валсартана при утреннем и вечернем назначении один раз в сутки. Это первая работа, исследующая данный вопрос по отношению к БРА [28].
В данной работе 90 человек были рандомизированы в открытое исследование с утренним или вечерним назначением валсартана. До лечения и через 3 мес терапии проведено 48-часовое амбулаторное мониторирова-ние АД, т.е. суточный профиль АД был изучен дважды с последующим усреднением полученных значений. Физическая активность пациентов монито-рировалась ежеминутно с помощью портативного прибора (актиграфа), расположенного на запястье в виде наручных часов и синхронизированного по времени с монитором АД.
Утренний прием препарата сопровождался высокодостоверным снижением систолического АД (САД) на 17 мм рт. ст., а диастолического АД
(ДАД) - на 11,3 мм рт. ст. У 56,3% пациентов достигнута нормализация АД, причем валсартан не менял циркад-ную амплитуду колебаний АД (рис. 3). Вечерний прием препарата также достоверно сопровождался понижением САД на 14,6 мм рт. ст. и ДАД - на 11,4 мм рт. ст. АД было нормализовано у 65,9% пациентов. При сравнении гипотензивного эффекта в зависимости от времени приема препарата различий не получено. Единственным различием оказалось влияние препарата на так называемых нон-дипперов, т.е. лиц без снижения АД во время ночного сна. Среди данной подгруппы вечерний прием сопровождался нормализацией ночного профиля АД у 73,1% пациентов против 12,5% при утреннем приеме. Таким образом, независимо от назначения в утренние или вечерние часы эффективность валсартана была сопоставимой. Вопрос, является ли данное свойство "класс-эффектом" БРА, требует дальнейшего изучения.
Рассматривая вопрос фармакотерапии АГ в старшей возрастной группе (средний возраст пациентов в исследовании VALUE составил 67 лет), нельзя обойти вниманием проблему влияния гипотензивного препарата на высшую психическую деятельность. Хорошо известно, что АГ - один из основных факторов риска развития сосудистой деменции. При нормализации АД снижается частота указанной патологии, но не всегда уменьшается выраженность уже имеющихся когнитивных расстройств [29]. С другой стороны, при изучении влияния препарата на память, внимание, освоение новых навыков необходимо применение тестов, избирательно оценивающих те или иные психические функции. Такой подход был применен в работе Fogari et al. (2004), где проведено сравнение эналаприла и валсар-тана по влиянию на когнитивные расстройства у пожилых лиц с АГ [30].
144 пациента были рандомизированы в группы эналаприла 20 мг/сут или вал-сартана 160 мг/сут. Перед началом исследования были выбраны 5 тестов, предназначенных для оценки семантической памяти, узнавания, запоминания, воспроизведения и т.д. Через 16 нед отчетливый гипотензивный эффект был зафиксирован в обеих группах при достоверном преимуществе валсартана. При проведении повторного обследования только в группе валсартана было зарегистрировано достоверное улучшение когнитивных функций по результатам тестов на запоминание, воспроизведение и узнавание. Имеющиеся в настоящее время экспериментальные данные позволяют предположить, что в основе улучшения когнитивных функций лежат следующие механизмы: стимулирующее воздействие эндогенного ангиотензи-на II на АТ2-рецепторы мозга (на фоне блокады АТ1-рецепторов) и облегчение допаминергической и норадренерги-ческой передачи; усиление синтеза ан-гиотензина IV, его стимулирующее воздействие на АТ4-рецепторы, высвобождение нейромедиаторов и/или восстановление холинергических и глутаматергических путей передачи возбуждения в гиппокампе. Учитывая то, что достоверной корреляции между снижением АД и улучшением показателей тестов когнитивных функций выявлено не было, результаты этого исследования свидетельствуют, во-первых, о воздействии валсартана непосредственно на высшие психические процессы и, во-вторых, о возможностях коррекции некоторых нарушений с помощью антигипертензивной терапии без помощи метаболических и нейромоду-лирующих препаратов.
Адекватный контроль АД с помощью валсартана - это во многом и вопрос используемой дозы. Для лечения АД принято назначать 80-160 мг препарата в сутки. Между тем показано,
что прямая зависимость доза-эффект имеет место в диапазоне от 80 до 320 мг. Увеличение дозы до 320 мг приводит к более полной блокаде АТ1-рецепторов и дополнительному гипотензивному эффекту [31, 32]. В настоящее время доза валсартана 320 мг одобрена для лечения артериальной гипертонии в США. При этом в качестве начальной рекомендуется доза 160 мг. Эти данные, а также результаты исследования VALUE, дают все основания для изменения прежнего режима назначения валсартана таким образом, чтобы 80 мг препарата рассматривались как тест-доза на короткий период для оценки индивидуальной переносимости с последующим титрованием до 160 мг и, при необходимости, до 320 мг. Следует отметить, что успешный опыт применения вал-сартана в суточной дозе 320 мг (конечно, с предшествующим титрованием) имел место у больных хронической сердечной недостаточностью (исследование Val-HeFT) и у больных ИМ, получавших валсартан длительно с целью вторичной профилактики (исследование VALIANT) [33, 34].
Успешно решить задачу достижения быстрого и стабильного гипотензивного эффекта возможно также путем начального применения фиксированной комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом (препарат Ко-Диован). Принимая во внимание современные подходы к лечению АГ у большинства пациентов, и в первую очередь у тех, кто относится к группам высокого и очень высокого риска, терапию следует начинать с применения фиксированных комбинаций. Это поможет быстрее достичь стабилизации АД и повысить приверженность пациентов к лечению АГ. S
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
