CC BY
75
Динамика уровня адипонектина в крови при лечении ожирения у подростков: сравнение двух вариантов терапии
Член-корр. РАМН В.А. ПЕТЕРКОВА, к.м.н. О.В. ВАСЮКОВА, П.Л. ОКОРОКОВ*
Dynamics of the blood adiponectin levels during treatment of obesity in the adolescents: comparison of two therapeutic modalities
V.A. PETERKOVA, O.V. VASYUKOVA, P.L. OKOROKOV
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва
Цель настоящей работы — анализ динамики уровня адипонектина в сыворотке детей с ожирением на фоне лечения. Обследованы 34 подростка в возрасте от 12 до 17 лет, с «простым» конституционально-экзогенным ожирением с метаболическими осложнениями (нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, дислипидемия) и артериальной гипертензией. Все пациенты вместе с родителями проходили мотивационное обучение по изменению образа жизни; 15 человек в комплексе с диетическим питанием и физическими нагрузками в течение 6 мес принимали орлистат 120 мг (по 1 капсуле 3 раза в день). Пациенты контрольной группы (п=19) находились только на немедикаментозной терапии. Исследования проводились исходно и через 6 и 12 мес после начала терапии. Комплексная терапия осложненного ожирения у подростков способствовала уменьшению массы тела на 0,04—0,08 SDS ИМТ в течение 1 года наблюдения. Снижение массы тела сопровождалось уменьшением дислипидемии, нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности, а также повышением уровня адипонектина в сыворотке. Не выявлено преимуществ применения орлистата по влиянию на уменьшение ИМТ. Вместе с тем включение орлистата в комплексную терапию ожирения у подростков сопровождалось клинически значимым снижением частоты дислипидемии, в основном за счет уменьшения уровня ОХС и ХС ЛПНП на фоне хорошей переносимости препарата. Изменения уровня адипонектина соответствовали динамике массы тела и инсулинорезистентности. Низкое содержание адипонектина в сыворотке на фоне высокой частоты осложнений может свидетельствовать о риске прогрессирования метаболических нарушений подросткового ожирения в зрелом возрасте.
Ключевые слова: адипонектин, ожирение, дети, метаболические нарушения, орлистат.
The objective of the present study was to analyse dynamics of the serum adiponectin levels during treatment of obesity in the adolescents. A total of 34 patients at the age varying from 12 to 17 years presenting with "simple" constitutional exogenous obesity were available for observation. All of them had metabolic complications, such as impaired glucose tolerance, insulin resistance, dyslipidemia, and arterial hypertension. A course of motivational education for the change of lifestyle was provided to 15 patients and their parents in combination with healthy diets, physical activities, and orlistat intake (120 mg, one capsule thrice daily) during 6 months. The patients of the control group (n=19) were given non-medicamental therapy alone. The effectiveness of therapy was estimated before, 6 and 12 months after its initiation. The combined treatment of complicated obesity in the adolescents was shown to promote a decrease of the body weight by 0.04—0.08 SDS of MBI within one year after the onset of therapy. Simultaneously, the degree of dyslipidemia, insulin resistance, and disturbances of carbohydrate metabolism was reduced whereas the serum adiponectin levels increased. The study failed to reveal advantages of orlistat treatment for the reduction of BMI. At the same time, the introduction of this medication into combined therapy of obesity in adolescents resulted in a clinically significant decrease of the frequency of dyslipidemia, largely due to lowering the total cholesterol and LDLP cholesterol levels. Orlistat therapy was well tolerated by the patients. Variations in the adiponectin level were in agreement with body weight dynamics and changes of insulin resistance. It is concluded that low serum adiponectin levels in association with the high frequency of complications may suggest high risk of progression of metabolic disturbances in obese adolescents towards adulthood.
Key words: adiponectin, obesity, children, metabolic disturbances, orlistat.
Необходимость своевременного лечения ожирения и избыточной массы тела у детей и подростков для предупреждения их прогрессирования в зрелом возрасте с неизбежным развитием метаболических и сердечно-сосудистых осложнений не вызывает сомнений. Основу терапии ожирения составляет комплекс мероприятий, включающих коррекцию пищевого поведения, диетотерапию и адекватную физическую нагрузку. Недавние метаанализы показали, что программы изменения образа жизни уменьшают массу тела, оцениваемую в педиатрической практике в SDS ИМТ, не более чем на 0,03—0,05 в течение примерно 1 года наблюдения [1—4].
Медикаментозная терапия ожирения у подростков ограничена. Единственный препарат, разрешенный в мире и РФ для лечения ожирения у детей старше 12 лет, — это орлистат (ингибитор желудочной и панкреатической липаз, участвующих в гидролизе триглицеридов и необходимых для всасывания жиров в тонком кишечнике). В результате действия препарата нарушается расщепление пищевых жиров и уменьшается их всасывание. После отмены препарата эффект быстро исчезает и активность липаз восстанавливается. Эффективность орлистата в комплексной терапии ожирения у подростков оценивали в контролируемых клинических исследова-
© Коллектив авторов, 2013 26
*e-mail: pokorokov@gmail.com
ниях [5—7]. Согласно данным работам [5, 7], средняя динамика массы тела в группе орлистата составила от +0,53 кг (12 мес терапии, 539 подростков) до —6,9 кг (6 мес терапии, 60 пациентов). Мероприятия, направленные на изменение образа жизни, включая мотивационное обучение пациентов и их родителей и медикаментозную терапию ожирения у детей и подростков, имеют краткосрочную эффективность [1, 2, 8, 9].
В связи с этим важным является поиск предикторов эффективного снижения массы тела и маркеров метаболических рисков ожирения, которые позволяли бы принимать решение о необходимости продолжения терапии или возможности ее прекращения. В качестве предикторов успешного лечения предложена динамика массы тела за первые 3 мес лечения или на первом визите после включения в исследование [9, 10], базальный уровень инсулина [11], наличие инсулинорезистентности (ИР) и наследственный анамнез [12, 13]. Однако попытки идентификации клинических маркеров эффективного лечения остаются малоуспешными.
В последние годы показана важная роль жировой ткани и секретируемых ею адипокинов в развитии ожирения и ассоциированных с ним метаболических нарушений. Так, показано, что низкий уровень адипонектина является независимым фактором риска развития ИБС [14], артериальной гипер-тензии (АГ) [15] и сахарного диабета 2-го типа [16].
Адипонектин — белок, экспрессируемый зрелыми адипоцитами жировой ткани. Содержание ади-понектина в кровотоке значительно — около 10—16 мкг/мл, что составляет 0,1% от общего количества белка сыворотки [17]. Уровень адипонектина в плазме ниже 4 мкг/мл современные авторы [18] расценивают как «гипоадипонектинемию».
В предыдущем исследовании нами было показано, что у детей с ожирением концентрация адипо-нектина в сыворотке ниже, чем у детей с нормальной массой тела. Наиболее высокий уровень адипо-нектина отмечается у детей в препубертате. Снижение уровня адипонектина особенно выражено при наличии инсулинорезистентности. При этом у пациентов с ожирением уровень адипонектина не зависит от степени ожирения [19].
Цель данного исследования — оценить динамику уровня адипонектина в сыворотке у детей с ожирением на фоне лечения.
Материал и методы
В открытое сравнительное исследование включены 34 подростка (20 мальчиков, 14 девочек) в возрасте 13,9 года (в среднем 12,8—15,5 года) с «простым» конституционально-экзогенным ожирением, SDS ИМТ 2,98 (2,7—3,4), половым развитием по Таннеру 2—5. Критерием включения являлось на-
личие осложненного ожирения: сочетание не менее 2 из следующих метаболических нарушений: уровень триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л; уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) <1,03 ммоль/л — у мальчиков и <1,29 ммоль/л — у девочек; уровень общего холестерина (ОХС) >5,2 ммоль/л; повышение систолического АД (САД) или диастолического АД (ДАД) >95%с для определенного пола, возраста и роста подростка (согласно рекомендациям, разработанным экспертами Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России); нарушение гликемии натощак (уровень глюкозы в венозной плазме натощак >6,1 ммоль/л) или нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза венозной плазмы на 120-й минуте перорального глюкозотоле-рантного теста >7,8 ммоль/л); ИР.
В исследование не включались дети младше 12 лет, с массой тела более 115 кг, с вторичным ожирением, сахарным диабетом, тяжелыми сопутствующими заболеваниями.
После первичного обследования все пациенты были разделены на две группы. Основную группу составили 15 человек, которые в комплексе с диетическим питанием и физическими нагрузками принимали орлистат 120 мг (по 1 капсуле 3 раза в день) в течение первых 6 мес исследования. Пациенты контрольной группы (я=19) находились только на немедикаментозной терапии. Все пациенты вместе с родителями проходили мотивационное обучение по изменению образа жизни, в течение всего наблюдения проводились дополнительные индивидуальные беседы, оценка дневника питания, коррекция диетотерапии. Исследования проводились исходно и через 6 и 12 мес после начала терапии.
Общеклиническое обследование (осмотр, антропометрия, оценка физического и полового развития) пациентов проводилось в Институте детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ (директор — член-корр. РАМН, проф. В.А. Петеркова). Антропометрические измерения включали регистрацию роста, массу тела, окружности талии. Обработка антропометрических данных проводилась с учетом пола и возраста пациента и оценивалась в баллах стандартных отклонений (SDS — standard deviation score) от среднего. Индекс массы тела (ИМТ) оценивался индивидуально по нормативам для конкретного возраста и пола и представлен также в виде SDS. Критерием ожирения считали величину SDS ИМТ>2,0. Оценка полового развития проводилась согласно классификации Таннера (1968). Объем тестикул измеряли с помощью орхидометра Prader. Окружность талии измерялась посередине расстояния от края реберной дуги до верхнего края подвздошной кости.
Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (рук.
— проф. Н.П. Гончаров) и включали определение адипонектина (метод иммуноферментного анализа) и иммунореактивного инсулина (ИРИ).
Биохимические исследования сыворотки — ли-пидограмма (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ) и гликемия — проводились в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (рук. — А.В. Ильин).
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводилось утром натощак в отделении функциональной диагностики (рук. — к.м.н. Т.В. Сол-датова). Диагноз АГ документировался данными суточного мониторирования артериального давления (МДП-НС-О2С, «ДМС Передовые технологии»). Состояние углеводного обмена и секреции инсулина оценивали по результатам стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с глюкозой из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г сухого вещества на основании рекомендаций ВОЗ (1998). Нормальной считалась концентрация глюкозы в венозной плазме натощак <6,1 ммоль/л и на 120-й минуте ОГТТ <7,8 ммоль/л. Для оценки ИР использовался индекс чувствительности к инсулину ISI Matsuda [20]. За критерий ИР принимали значения <3,0.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica («StatSoft Inc.», США, версия 8.0). Так как большинство изучаемых показателей не имело приближенно-нормального распределения, все данные представлены в виде медианы и интерквартильных размахов — Ме (Х1/4; Х3/4). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помо-
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов
щью непараметрических критериев. Для оценки достоверности различий между изучаемыми группами пациентов использовался критерий Манна—Уитни. Для оценки достоверности изменения антропометрических и метаболических показателей в ходе динамического наблюдения использован ранговый дисперсионный анализ по Фридмену, а также дисперсионный анализ Краскела—Уоллеса с последующим проведением множественных парных сравнений. Критический уровень значимости различий принимали <0,05.
Результаты и обсуждение
Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Все пациенты исходно имели осложненное ожирение: частота дислипидемии составила 66,7% в группе орлистата и 68% в группе диетотерапии повышение ТГ было выявлено в 60 и 52,6% случаев соответственно, а у 80% подростков отмечалась смешанная дислипидемия. У 73% пациентов в группе орлистата и 63,1% контрольной группы имелось нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), ИР выявлена у 93 и 84% пациентов соответственно. У 40% подростков в группе орлистата и 42% в группе диетотерапии диагностирована АГ (табл. 2). У 29% пациентов исследуемых групп имели место признаки жирового гепатоза по данным УЗИ, у 5% из них уровни АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза) превышали пределы ре-ференсных значений лаборатории в 2 раза.
Показатель Орлистат («=15) Контроль («=19) Р
Возраст, годы 14,0 (12,8; 14,1) 14,5 (13,6; 15,5) >0,05
Пол, м/д 8/7 12/7 >0,05
Половое развитие:
Таннер 1 (I) 0 0 >0,05
Таннер 2—3 (II) 9 (60%) 10 (52%) >0,05
Таннер 4—5 (III) 6 (40%) 9 (48%) >0,05
Рост, см 167 (159,8; 169,5) 168 (158,8; 175,4) >0,05
SDS роста 0,77 (0,39; 1,22) 0,91 (0,38; 1,6) >0,05
Масса тела, кг 85,6 (79; 105) 86,0 (78; 100) >0,05
Окружность талии (ОТ), см 102 (95; 110) 102(96;111) >0,05
SDS ИМТ 2,89 (2,6; 3,28) 2,85 (2,48; 3,2) >0,05
Примечание. Здесь и в табл. 3: ОТ — окружность талии. Таблица 2. Метаболические особенности пациентов
Показатель Орлистат («=15) Контроль («=19) р
НТГ 11 (73%) 12 (63,2%) >0,05
ИР (ISI Matsuda) 14 (93%) 16 (84%) >0,05
Дислипидемия 10 (66,7%) 13 (68,4%) >0,05
АГ 6 (40%) 8 (42,1%) >0,05
АЛТ, Ед/л 30,3 (24,5; 40,3) 21 (18; 33,6) >0,05
АСТ, Ед/л 26,1 (22,2; 34,1) 26,7 (21,8; 32,7) >0,05
Жировой гепатоз 4 (27%) 6 (31,5%) >0,05
Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.
Таблица 3. Динамика уровня адипонектина у подростков основной и контрольной групп
Показатель Орлистат («=15) Контроль («=19)
0 мес 6 мес 12 мес 0 мес 6 мес 12 мес
Адипонектин, мкг/мл 7,6 (5,5; 11,2) 9,1 (6,8; 10,7)* 7,1 (5,9; 9,5) 5,9 (4,1; 9,6) 7,8 (5,9; 9,6)* 7,3 (5,8; 9,2)**
Примечание. p<0,05 между группами: * — 0—6 мес; ** — 0—12 мес.
Таблица 4. Динамика антропометрических показателей у подростков в группах орлистата и немедикаментозной терапии
Показатель Орлистат («=15) Контроль («=19) Р
Масса тела (0 мес) кг 85,6 (79; 105) 86,0 (78; 100) >0,05
Масса тела (6 мес), кг 78,2 (67; 97,7) 80,3 (72,7; 109) >0,05
Масса тела (12 мес), кг 86 (84; 107) 85,3 (84; 107) >0,05
SDS ИМТ (0 мес) 2,89 (2,6; 3,28) 2,7 (2,48; 3,2) >0,05
SDS ИМТ (6 мес) 2,5 (2,07; 2,91)* 2,53 (2,07; 3,09)** >0,05
SDS ИМТ (12 мес) 2,8 (1,97; 3,16) 2,6 (2; 3,1)* >0,05
ОТ (0 мес), см 102 (95; 110) 102 (96; 111) >0,05
ОТ (6 мес), см 95,5 (89; 104)* 97 (90; 109)** >0,05
ОТ (12 мес), см 98 (96; 107) 96,5 (91; 104) * >0,05
АД (0 мес), мм рт.ст. 123/71 124/72 >0,05
АД (6 мес), мм рт.ст. 118/70 119/70 >0,05
АД (12 мес), мм рт.ст. 119/70 120/70 >0,05
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха.р<0,05: * мес (в группе диетотерапии); * — 0—12 мес (в группе диетотерапии). — 0—6 мес (в группе орлистата); ** — 0—6
Таким образом, пациенты исследуемых групп исходно были сопоставимы по возрасту, полу, стадии полового развития, степени ожирения, окружности талии и частоте встречаемости метаболических нарушений. Следует отметить, что 41% подростков характеризовались сочетанием дислипиде-мии с ИР и АГ.
Исходный уровень адипонектина в сыворотке в исследуемых группах статистически значимо не отличался (9=0,17) и составил 7,6 и 5,9 мкг/мл для групп орлистата и диетотерапии соответственно (табл. 3).
Через 6 мес терапии наблюдалось статистически значимое снижение массы тела в обеих группах (табл. 4, см. рисунок). При этом в группе орлистата отмечалось несколько большее снижение SDS ИМТ: -0,44 (—0,53;—0,25), что составило -6,1 кг (—8,05; —5,00), чем в группе, получающей диетотерапию (SDS ИМТ —0,21 (—0,43;—0,01), что составило 4,5 кг (—6,50; 3,10), но эти различия были незначимыми (р=0,08). Редукция массы тела сопровождалась статистически значимым уменьшением величины ОТ на —5,7 см в группе орлистата (р=0,01), и на —3,9 см в группе диеты (р=0,04).
При оценке показателей липидного спектра обращает на себя внимание значимое снижение уровней ОХС и ХС ЛПНП в группе орлистата (р<0,05). Также отмечалась тенденция к снижению уровня ТГ, однако статистически значимых различий получено не было (табл. 5). В целом отмечено уменьшение дислипидемии на 33,4% среди паци-
ентов, принимавших орлистат, и только на 15,8% среди подростков контрольной группы. Положительные изменения антропометрических показателей сопровождались улучшением углеводного обмена: у 33,3% пациентов основной группы (я=5) и 26,3% контрольной (я=5) с исходным диагнозом НТГ через 6 мес терапии имела место нормоглике-мия (табл. 6). Наблюдалось статистически значимое уменьшение уровня глюкозы на 120-й минуте ОГТТ и снижение максимального выброса инсулина, что сопровождалось уменьшением инсулиноре-зистентности на 40% в группе орлистата и на 36,6% в контрольной группе. Снижение массы тела и улучшение основных метаболических показателей не повлияли на частоту АГ в группах. Однако у 2 пациентов основной и 1 пациента контрольной группы через 6 мес исследования отмечена нормализация АД, что привело к отмене антигипертен-зивной терапии.
Таким образом, снижение массы тела сопровождалось уменьшением дислипидемии, нарушений углеводного обмена и ИР, а также достоверным повышением уровня адипонектина в обеих группах (см. табл. 3).
В течение последующих 6 мес отмечалась разнонаправленная динамика изменения массы тела: увеличение в группе орлистата и стабилизация в группе диеты (р=0,03). В целом, у пациентов группы орлистата через 1 год исследования значения SDS ИМТ вернулись к исходным; общая динамика ДSDS ИМТ через 1 год терапии составила —0,04 (—0,28;—0,06)
Динамика уровня адипонектина и SDS ИМТ у подростков в группах орлистата и немедикаментозной терапии.
(р=0,07). У подростков группы диетотерапии к 12 мес исследования сохранялось статистически значимое снижение массы тела: ДSDS ИМТ составила -0,08 (—1,0;—0,07) (р=0,03), что сопровождалось уменьшением окружности талии. Частота дислипи-демии через 12 мес терапии уменьшилась на 40% в группе орлистата и на 26,4% в группе диетотерапии. В группе орлистата снижение достигалось преимущественно за счет уменьшения уровня ОХС (р<0,05) и ХС ЛПНП, а в группе диетотерапии — за счет снижения ТГ и увеличения уровня ХС ЛПВП (р<0,05).
Через 12 мес снижалась встречаемость НТГ и ИР на 33 и 26,3% в группе орлистата и на 31,6 и 31,4% в группе диетотерапии соответственно. Повышение частоты ИР по отношению к таковой через 6 мес может быть связано с увеличением массы тела пациентов группы орлистата. В контрольной группе частота выявления ИР по сравнению с первичным обследованием была статистически значимо ниже (см. табл. 6). В целом повторный набор массы тела в обеих группах не сопровождался повторным развитием НТГ.
Уровень адипонектина уменьшился до 7,1 мкг/ мл (р=0,03) в группе орлистата (см. табл. 3, см. рисунок) на фоне набора массы тела к 12-му месяцу исследования, достигнув исходных значений. В то же время в контрольной группе отмечалось статистиче-
ски значимое повышение уровня адипонектина с 5,9 до 7,3 мкг/мл (р=0,04).
Статистически значимых различий между основной и контрольной группой по динамике показателей печеночных трансаминаз не выявлено. Побочные эффекты отмечались только в группе орлистата и включали желудочно-кишечную диспепсию легкой степени у 5 (33,3%) подростков, что корректировалось диетой и не требовало отмены терапии. Признаков холестаза не отмечалось.
Согласно результатам данной работы, комплексная терапия осложненного ожирения у подростков, включающая диетотерапию, физическую нагрузку, мотивационное обучение, а также медикаментозную коррекцию, способствовала значимому снижению массы тела к 6-му месяцу исследования с последующим обратным набором массы тела к 12-му месяцу. Суммарное изменение массы тела составило от —0,04 до —0,08 SDS ИМТ. Полученные данные согласуются с международными результатами и данными метаанализов [1, 4, 8]. Лишь у 2 пациентов (по одному из каждой группы) через 12 мес масса тела снизилась до избыточной (SDS ИМТ + 1,5); нормальной массы тела не достиг ни один из обследованных подростков. Исследование не выявило преимуществ применения орлистата по влиянию на уменьшение ИМТ. Пациенты основной
Таблица 5. Динамика липидов крови у подростков в группах орлистата и немедикаментозной терапии
Показатель , ммоль/л Орлистат («=15) Контроль («=19) Р
ХС (0 мес) 4,8 (4,3; 5,3) 4,7 (4,2; 4,8) >0,05
ХС (6 мес) 4,3 (3,7; 4,8)* 4,6 (4,4; 5,0) >0,05
ХС (12 мес) 4,4 (4,2; 5,2)** 4,6 (3,9; 5,0) <0,05
ТГ (0 мес) 1,6 (1,3; 1,8) 1,5 (1,2; 1,7) >0,05
ТГ (6 мес) 1,5 (1,0; 1,7) 1,3 (0,9; 2,1) >0,05
ТГ (12 мес) 1,4 (0,9; 1,9) 1,5 (1,0; 2,6) >0,05
ХС ЛПНП (0 мес) 2,8 (2,1; 3,2) 2,8 (2,3; 3,2) >0,05
ХС ЛПНП (6 мес) 2,5 (2,2; 2,9)* 2,9 (2,3; 3,2) <0,05
ХС ЛПНП (12 мес) 2,8 (2,4; 3,0) 2,7 (2,0; 2,8) >0,05
ХС ЛПВП (0 мес) 1,03 (0,9; 1,2) 0,9 (0,8; 1,1) >0,05
ХС ЛПВП (6 мес) 1,1 (0,9; 1,5) 1,0 (0,9; 1,2) >0,05
ХС ЛПВП (12 мес) 1,1 (1,0; 1,2) 1,1 (0,9; 1,2)* >0,05
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха.р<0,05 внутри групп: * — 0—6 мес (в группе орлистата); ** — 0—12 мес (в группе орлистата); * — 0—12 мес (в группе диетотерапии).
Таблица 6. Частота нарушений углеводного обмена у подростков исследуемых групп
Показатель Орлистат («=15) Контроль («=19)
0 мес 6 мес 12 мес 0 мес 6 мес 12 мес
НТГ ИР (ISI Matsuda<3,0) Глюкоза на 120-й минуте Инсулин max, мкЕд/мл 11 (73%) 14 (93%) 7,9 (7,2; 8,8) 200,2 (118; 272) 6 (40%) 8 (53,3%)* 7,6 (6,1; 8,4)* 135,4* (93; 168) 6 (40%) 10 (66,7%) 6,8 (6; 7,5)** 159,4 (112; 173) 12 (63,2%) 16 (84%) 7,8 (6,3; 8,1) 178,6 (104; 182) 7 (36,8%) 9 (47,4%)* 6,7 (6,0; 7,6)* 133,4* (98; 196) 6 (31,6%) 11 (57,9%)** 6,3 (6,1; 7,4)** 117 (105; 169)
Примечание. р<0,05 между группами: * — 0—6 мес; ** — 0—12 мес.
группы имели сопоставимую с контрольной группой редукцию массы тела в период приема препарата, тогда как через 6 мес только пациенты группы немедикаментозной терапии сохранили динамику снижения массы тела. Подобные результаты были отмечены также в 6-месячном исследовании D. МааИ8 и соавт. [6]. Вместе с тем на фоне применения орлистата отмечалось достоверное снижение частоты дислипидемии, преимущественно за счет уменьшения уровня ОХС и ХС ЛПНП. Учитывая одинаковую динамику ИМТ в обеих группах, следует полагать, что эти результаты обусловлены не только снижением массы тела, но и свойством препарата уменьшать всасывание холестерина в кишечнике.
Известно, что даже умеренное снижение массы тела у детей и подростков сопровождается улучшением чувствительности к инсулину и снижает известные факторы сердечно-сосудистого риска [21— 23]. В нашей работе снижение массы тела сопровождалось значимым улучшением показателей углеводного обмена и уменьшением ИР. У 11 (32,3%) пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе к концу исследования отмечалась нормализация ОГТТ. Таким образом, у каждого второго подростка с исходным НТГ через 12 мес уровень глюкозы на 120-й минуте ОГТТ составлял <7,8
ммоль/л. Учитывая отрицательную динамику массы тела у части пациентов, особо следует отметить, что даже возврат к исходной величине ИМТ не сопровождался у них повторным развитием НТГ.
Более чувствительной к отрицательной динамике массы тела оказалась ИР, определяемая по значению индекса Ма18иёа. Данный индекс включает показатели, характеризующие чувствительность тканей к инсулину как натощак (что, по мнению авторов, в большей степени характеризует чувствительность ткани печени к действию инсулина), так и при нагрузке глюкозой (что отражает чувствительность периферических тканей к инсулину) [20]. В исследованиях на здоровых детях S. АМашап и соавт. [24] показали, что жировая ткань на 55% обеспечивает колебания инсулиночувствительности. В нашем исследовании через 6 мес терапии на фоне значимой редукции массы тела и уменьшения окружности талии отмечалось статистически значимое уменьшение ИР у пациентов обеих групп. Увеличение массы тела у пациентов группы орлистата сопровождалось повышением частоты ИР по отношению к таковой через 6 мес терапии. В контрольной группе на фоне сохраняющегося снижения массы тела частота выявления ИР по сравнению с первичным обследованием была статистически значимо ниже.
Динамика уровня адипонектина также различались по группам. Снижение массы тела в первые 6 мес терапии сопровождалось уменьшением дисли-пидемии, нарушений углеводного обмена и ИР, а также достоверным повышением уровня адипонек-тина в обеих группах. В дальнейшем уровень адипо-нектина в сыворотке уменьшился в группе орлиста-та (на фоне обратного набора массы тела), несмотря на статистически значимое снижение уровня ОХС, и увеличился — в контрольной группе. Можно предположить, что изменения уровня адипонектина повторяют динамику массы тела и ИР (см. рисунок).
Следует отметить, что концентрация адипонек-тина за весь период наблюдения, включая и период значимого снижения массы тела к 6-му месяцу, не достигла референсных значений для детей с нормальной массой тела [19]. Это может быть связано как с незначительными конечными изменениями SDS ИМТ, так и сохранением высокой частоты осложнений, и может свидетельствовать о риске про-грессирования метаболических нарушений подросткового ожирения в зрелом возрасте.
Значимых изменений в частоте АГ и жирового гепатоза выявлено не было.
Таким образом, даже относительное «удержание» (при сравнении исходных и конечных значений) ИМТ у подростков в течение 12 мес комплексной терапии сопровождалось улучшением метаболических показателей. Пожалуй, самый главный результат вмешательств с учетом возраста обследуемых — отсутствие прогрессивной прибавки к массе тела, которая без лечения может достигать у подростков 10—20 кг в год. Вместе с тем, несмотря на все предпринятые лечебные мероприятия, частота основных метаболических нарушений у пациентов с ожирением через 1 год от начала терапии осталась высокой.
С одной стороны, учитывая хорошую переносимость препарата, отсутствие выраженных побочных эффектов и значимое снижение частоты дислипиде-мии (как одного из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний), можно предполагать, что более длительное назначение орлистата на фоне моти-вационного обучения, диетотерапии и физической активности для лечения осложненного ожирения в подростковой группе будет более эффективным. Все это требует уточнения в дальнейших клинических исследованиях. С другой стороны, высокий процент метаболических осложнений у детей с «простым» ожирением в возрасте 13—14 лет — это повод задуматься о своевременности обследования и лечения таких пациентов. И тогда более рациональным является не малоэффективное затратное и даже в части бесперспективное (с учетом прогрессии как самого ожирения, так и его осложнений в
зрелом возрасте) лечение уже осложненных форм, а выделение пациентов пока еще с избыточной массой тела (согласно рекомендациям ВОЗ для детей, SDS ИМТ>1,0), особенно — допубертатного возраста, и проведение мотивационного обучения родителей и детей принципам здорового питания и физической активности.
Изучение роли секретируемых жировой тканью адипокинов (и адипонектина, в частности) в развитии тех или иных осложнений у детей и подростков с ожирением может способствовать идентификации новых диагностических маркеров метаболических нарушений. Выяснение подобных метаболических предикторов важно как для прогнозирования развития ожирения, так и для разработки критериев длительности терапии.
Выводы
1. Комплексная терапия осложненного ожирения у подростков способствует уменьшению массы тела на 0,04—0,08 SDS ИМТ в течение 1 года наблюдения. Снижение массы тела сопровождается уменьшением дислипидемии, нарушений углеводного обмена и ИР, а также достоверным повышением уровня адипонектина в сыворотке.
2. Не выявлено преимуществ применения ор-листата по влиянию на уменьшение ИМТ. Вместе с тем включение орлистата в комплексную терапию ожирения у подростков сопровождалось клинически значимым снижением частоты дислипидемии, в основном за счет уменьшения уровня ОХС и ХС ЛПНП на фоне хорошей переносимости препарата.
3. Изменения уровня адипонектина соответствуют динамике массы тела и ИР. Низкие уровни адипонектина на фоне высокой частоты осложнений могут свидетельствовать о риске прогрессиро-вания метаболических нарушений подросткового ожирения в зрелом возрасте.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.А. Петер-кова, О.В. Васюкова
Сбор и обработка материала — ПЛ. Окороков, О.В. Васюкова
Статистическая обработка данных — ПЛ. Окороков
Написание текста — О.В. Васюкова, ПЛ. Окороков
Редактирование — О.В. Петеркова
Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.
Работа выполнена при поддержке Российского гуманитарного научного фонда (грант №11-06-00876а)
ЛИТЕРАТУРА
1. Luttikhuis H.O., Baur L., Jansen H., Shrewsbury V.A., O'Malley C., Stolk R.P., Summerbell C.D. Interventions for treating obesity in children (Review). The Cochrane Library 2009, Issue 1.
2. Wilfley D.E., Tibbs T.L., Van Buren D.J., Reach K.P., Walker M.S., Epstein L.H. Lifestyle interventions in the treatment of childhood overweight: a metaanalytic review of randomized controlled trials. Health Psychol 2007; 26: 521—532.
3. McGovern L., Johnson J.N., Paulo R., Hettinger A., Singhal V., Ka-math C., Erwin P.J., Montori V.M. Clinical review: treatment of pediatric obesity: a systematic review and metaanalysis of randomized trials. J Clin Endocrinol Metabol 2008; 93: 4600—4605.
4. Skelton J.A., DeMattia L.G., Flores G. A pediatric weight management program for high-risk populations: a preliminary analysis. Obesity: Silver Spring 2008; 16: 1698—1701.
5. Chanoine J.P., Hampl S., Jensen C., Boldrin M., Hauptman J. Effect of orlistat on weight and body composition in obese adolescents: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 23: 2873— 2883.
6. Maahs D., de Serna D.G., Kolotkin R.L., Ralston S., Sandate J., Qualls C., Schade D.S. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of orlistat for weight loss in adolescents. Endocrin Pract 2006; 12: 1: 18—28.
7. Мельниченко Г.А., Петеркова В.А., Савельева Л.В., Зубкова Н.А. Оценка эффективности применения Ксеникала в комплексной терапии ожирения у подростков с метаболическим синдромом. Ожирение и метаболизм 2012; 4: 36—42.
8. Madsen K.A., Garber A.K., Mietus-Snyder M.L. A clinic-based lifestyle intervention for pediatric obesity: efficacy and behavioral and biochemical predictors of response. J Pediatr Endocrinol Me-tabol 2009; 22: 9: 805—814.
9. StotlandS.C., LarocqueM. Early treatment response as a predictor of ongoing weight loss in obesity treatment. Br J Health Psychol 2005; 10: Pt 4: 601—614.
10. Canoine J.-P., Richard M. Early weight loss and outcome at one year in obese adolescents treated with orlistat or placebo. Int J Pediatr Obes 2011; 6: 95—101.
11. Reinehr T., Kiess W., Kapellen T., Andler W. Insulin sensitivity among obese children and adolescents according to degree of weight loss. Pediatrics 2004; 114: 1569—1573.
12. Pinhas-Hamiel O., Lerner-Geva L., Copperman N., Jacobson M.S. Insulin resistance and parental obesity as predictors to response to therapeutic life style change in obese children and adolescents 10—18 years old. J Adolesc Health 2008; 43: 437—443.
13. Cummings D.M., Henes S., Kolasa K.M., Olsson J., Collier D. Insulin resistanee status: predicting weight response in overweight children. Arch Pediatr Adolesc Med 2008; 162: 764—768.
14. Ouchi N., Kihara S., Arita Y., Maeda K., Kuriyama H., Okamoto Y., Hotta K., Nishida M., Takahashi M., Nakamura T., Yamashita S, Fu«ahashi T., Matsuzawa Y. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponec-tin. Circulation 1999; 100: 2473—2476.
15. Iwashima Y., Katsuya T., Ishikawa K., Ouchi N., Ohishi M., Sugi-moto K., Fu Y., Moto«e M., Yamamoto K., Matsuo A., Ohashi K., Kihara S., Fu«ahashi T., Rakugi H., Matsuzawa Y., Ogihara T. Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension. Hypertension 2004; 43: 1318—1323.
16. Weyer C., Fu«ahashi T., Ta«aka S., Hotta K., Matsuzawa Y., Prat-ley R.E., Tatara««i P.A. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsu-linemia. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 1930—1935.
17. Arita Y., Kihara S., Ouchi N., Takahashi M., Maeda K., Miyagawa J., Hotta K., Shimomura I., Nakamura T., Miyaoka K., Kuriyama H., Nishida M., Yamashita S., Okubo K., Matsubara K., Muraguchi M., Ohmoto Y., Fu«ahashi T., Matsuzawa Y. Paradoxisal decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999; 257: 79—83.
18. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S., Kawamoto T., Matsumoto S., Ouchi N., Arita Y., Okamoto Y., Shimomura I., Hiraoka H., Nakamura T., Fu«ahashi T., Matsuzawa Y. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thrombol Vasc Biol 2003; 23: 85—89.
19. Петеркова В.А., Косыгина А.В., Васюкова О.В. Адипонектин сыворотки крови при ожирении у детей. Пробл эндокринол 2011; 6: 9—14.
20. Matsuda M., DeFro«zo R.A. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing. Diabet Care 1999; 22: 1462— 1470.
21. Savoye M., Shaw M., Dziura J., Tamborla«e W.V., Rose P., Gua«da-li«i C., Goldberg-GellR., Burgert T.S., Cali A.M., Weiss R., Caprio S. Effects of a weight management program on body composition and metabolic parameters in overweight children: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 2697—2704.
22. Rei«ehr T., A«dler W. Changes in the atherogenic risk factor profile according to degree of weight loss. Arch Dis Child 2004; 89: 419—422.
23. Czer«ichow S., Lee C.M., Barzi F., Gree«field J.R., Baur L.A., Chalmers J., Woodward M., Huxley R.R. Efficacy of weight loss drugs on obesity and cardiovascular risk factors in obese adolescents: a metaanalysis of randomized controlled trials. Obes Rev 2010; 11: 150—158.
24. Way«e S., Cutfield P.L. Hofman simple fasting methods to assess insulin sensitivity in childhood. Horm Res 2005; 64: 3: 25—31.
