CC BY
19
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
УДК 616.98-02-036.22-092-07-08-084 (175.8)
ДИНАМИКА УРОВНЕЙ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35 СЫВОРОТКИ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ЭРИТЕМНОЙ ФОРМОЙ I СТАДИИ БОРРЕЛИОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ
Бондаренко А.Л., Сапожникова В.В.
ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: [email protected]
Исследован цитокиновый профиль сыворотки крови 30 пациентов с эритемной формой I стадии боррелиозной инфекции при поступлении в инфекционный стационар и на 10 сутки госпитализации. Диагноз боррелиозной инфекции основывался на эпидемиологических, анамнестических, клинико-лабораторных данных. Сыворотки крови исследованы в лаборатории направленного регулирования межмикробных взаимодействий в экзо- и эндоэкологических системах ФГБОУ ВО Кировского ГМУ Минздрава России. Статистическая обработка данных проводилась с использованием StatSoft Statistica v 8.0. Определено достоверное увеличение концентрации IL-17A, IL-23, IL-33 в сыворотке крови пациентов с эритемной формой боррелиозной инфекции иксодового клещевого боррелиоза при госпитализации и выписке из инфекционного стационара. Получено умеренное увеличение содержания противовоспалительного IL-35 у пациентов с эритемной формой I стадии боррелиозной инфекции в периоде госпитализации и при выписке из стационара, в динамике на 10 сутки активность IL-35 недостоверно снижается. Таким образом, у пациентов с эритемной формой I стадии иксодо-вого клещевого боррелиоза установлен ранний сильный комбинированный Th1-Th2 иммунный ответ (повышенное содержание IL-23 и IL-33). На I стадии боррелиозной инфекции наблюдается гиперпродукция провоспалительных цитоки-нов, ответственных за аутоиммунный и аллергический компонент воспаления (гиперпродукция IL-17A, IL-23, IL-33). У пациентов с эритемной формой иксодового клещевого боррелиоза течение противовоспалительных реакций проявляется ограниченно (умеренная активация IL-35) и свидетельствует о недостаточной супрессии и уравновешенности воспалительных процессов со стороны иммунной системы.
Ключевые слова: иксодовый клещевой боррелиоз, боррелиозная инфекция, эритемная форма, цитоки-ны, иммунитет, ТЫЛЪ2-тип иммунного ответа.
DYNAMICS OF SERUM IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35 IN PATIENTS WITH ERYTHEMA MIGRANS OF BORRELIA INFECTION
Bondarenko A.L., Sapozhnikova V.V.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: [email protected]
The cytokine profile of blood serum of 30 patients with erythematous form of Borrelia infection on their admission to the infectious hospital and on the 10th day of their hospitalization has been investigated. Borrelia infection diagnosis was based on medical history, epidemiological, clinical and laboratory data. Blood serum was evaluated in the laboratory of directed regulation of microbe interactions in the exo and endoecological systems of Kirov State Medical University. Statistical analysis was performed using StatSoft Statistica v 8.0. A significant increase in the concentration of IL-17A, IL-23, IL-33 in the patients with erythematous form of Ixodes tickborne borreliosis at the admission and discharge from hospital and a follow-up cytokine concentration increase have been noticed.
Anti-inflammatory IL-35 increased moderately in patients with erythematous form of Borrelia infection during their hospitalization and at the discharge from the hospital; a 10 day activity of IL-35 reduced. Thus, a strong Th1 and Th2 immune response has been revealed in patients with erythematous form of Ixodes tick-borne borreliosis in the early phase of the disease (increased IL-23 and IL-33). Elevation in the level of proinflammatory cytokines such as IL-17A, IL-23, IL-33 has been observed in the first stage of Borrelia infection. Patients with erythematous form of Ixodes tick-born borreliosis have shown moderate activity of IL-35 during inflammatory reactions which indicates poor balance and suppression of inflammation by the immune system.
Key words: Ixodes tick-borne borreliosis, Lyme disease, erythema migrans, cytokines, Th1 / Th2-type immune response.
Введение
Иксодовый клещевой боррелиоз (боррелиозная инфекция) - группа этиологически близких природ-но-очаговых инфекционных заболеваний, вызывае-мыех грамотрицательными бактериями рода Borrelia, передающихся клещами рода Ixodes [1]. Боррелиозная инфекция является наиболее Распространенным трансмиссивным заболеванием в европейских странах и США, является глобальной проблемой общественного здравоохранения [2, 3, 4]. На сегодняшний день мигрирующая эритема является наиболее распространенным и характерным клиническим симптомом боррелиозной инфекции во всем мире [5].
В основе патогенеза заболевания лежит инфекционный процесс в сочетании с воспалением и специфической сенсибилизацией организма человека [1, 5]. Изучается величина и качество врожденного
и последующего адаптивного иммунного ответа после первоначальной встречи организма человека с боррелиозной инфекцией [5]. При этом в коже и периферической крови у больных иксодовым клещевым боррелиозом формируются ранняя экспрессия уникальных факторов воспаления - интерлейкинов, участвующих в реакциях иммунного ответа [1, 6]. Успешный клинический исход заболевания с эффективной ликвидацией боррелий связывают с ранним и сильным воспалительным Th-1 типом иммунного ответа, уравновешенным противовоспалительными реакциями и более поздним Th-2 типом иммунного ответа [5]. Кроме того, особенности ранней продукции цитокинов определяют выраженность интокси-кационно-воспалительного синдрома и течение иксо-дового клещевого боррелиоза [7].
В настоящее время особое внимание уделяется комплексному изучению иммунопатогенетических процессов у пациентов с эритемной формой I стадии заболевания. Изучается участие Thl-цитокина IL-23 в аутоиммунных процессах при эритемной форме I стадии иксодового клещевого боррелиоза [8]. IL-23, обладающий выраженными провоспалительными свойствами, поддерживает воспалительные процессы в тканях нервной системы, коже при бактериальных инфекциях [9]. Отсутствуют данные о роли Th2-цитокина - интерлейкина 33 в развитии эритемной формы I стадии боррелиозной инфекции. IL-33 стимулирует аллергические реакции в гладких миоцитах кожи, клетках миокарда и нейроглии, синовиальной жидкости [10]. Изучается роль провоспалительных цитокинов семейства IL-17 и особый Th-17 ответ в равзвитии I стадии иксодового клещевого боррелиоза [8]. Линия Th17 участвует в контроле внеклеточных патогенов и в развитии аутоиммунных процессов [8, 11]. Также известно, что IL-23 стимулирует развитие Th-17 и выработку IL-17A [8, 11]. Эти интерлейкины играют ведущую роль в развитии аутоиммунных заболеваний [12]. Нет данных о значении противовоспалительного IL-35 в иммунопатогенезе эритемной формы I стадии боррелиозной инфекции. IL-35 подавляет дифференцировку Th-17, определяет баланс в развитии воспалительных реакций [13, 14].
Материал и методы
В исследовании с 2011-го по 2014 год приняли участие 30 пациентов с патогномоничным симптомом I стадии боррелиозной инфекции - мигрирующей эритемой (табл. 1). Больные с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза находились на стационарном лечении в Кировской инфекционной клинической больнице. Все этапы исследования были одобрены Локальным этическим комитетом Кировской государственной медицинской академии. От всех участников обследования было получено информированное письменное согласие. При постановке клинического диагноза иксодового клещевого боррелиоза использовалась классификация, разработанная Воробьевой Н.Н. В исследование не были включены пациенты с соматической патологией опорно-двигательного аппарата, нервной системы, сердца и кожи. Также учитывалось отсутствие у обследованных больных беременности, периода лактации, острых и сопутствующих хронических инфекционных заболеваний, онкологической патологии. Контрольную группу наблюдения составили 30 здоровых доноров, сопоставимые по возрасту и полу с группой больных с эритемной формой I стадии ик-
содового клещевого боррелиоза. Диагноз эритемной формы I стадии боррелиозной инфекции основывался на комплексной оценке эпидемиологических, анамнестических, клинико-лабораторных критериев. Специфическое подтверждение диагноза включало серологические методы исследования с определением ^М и IgG в реакции иммуноферментного анализа.
Таблица 1
Характеристика больных с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза
Параметр Значение
Общее количество больных 30 (100 %)
Медиана возраста, лет (диапазон) 53 (25-67 лет)
Средний возраст, лет 48,4±12,20
Пол: Мужской 16 (53,3%)
Женский 14 (46,7%)
Содержание провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов сыворотки крови определялось у 30 пациентов с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза двукратно: в первые сутки госпитализации и через 10 суток стационарного лечения при выписке, а также у 30 здоровых доноров. Отбор венозной крови производился в объеме 10 мл. Образцы крови центрифугировались 10 минут при 200 оборотах в минуту. Далее отделялась сыворотка крови, которая замораживалась и хранилась при температуре 20°С. Исследование уровней интерлейкинов сыворотки крови производилось в лаборатории направленного регулирования межмикробных взаимодействий в экзо- и эндоэкологических системах ГБОУ ВПО «Кировская ГМА» Минздрава России. В ходе работы использовался иммуноферментный автоматический анализатор «Personal Lab», Adaltis (Италия) с применением реактивов Bender MedSystems (Австрия), Uscscn Life Science Ins. Wuhan (Китай). Расчет уровней интер-лейкинов осуществлялся по построенной стандартной калибровочной кривой зависимости оптической плотности от концентрации для стандартного антигена. Количество интерлейкинов в образцах сыворотки крови вычислялось по построенным графикам в пикограммах на миллилитр (пг/мл). Статистическая обработка полученных результатов производилась с использованием статистической программы Microsoft Exсel 2002 и StatSoft Statistica v 8.0. Минимальный объем выборок оценивался с использованием метода power analysis (stat soft), при этом была выявлена достаточность взятых объемов выборок для мощности критерия (0,95). Распределение количественных данных (уровней интерлейкинов) было определено путем построения гистограмм и вычисления критерия Шапиро-Уилка. При статистической обработке результатов вычислялись медиана (Me), нижний (Q 25,00) и верхний (Q 75,00) квартили. Для определения достоверности различий независимых выборок использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для установления достоверности различий зависимых выборок использовался парный критерий Вилкоксона. Различия значений являлись достоверными при критическом значении уровня статистической значимости более 95% (р<0,05).
Результаты
В проводимом нами исследовании определено содержание провоспалительных (IL-17A, IL-23, IL-33) и противовоспалительных (IL-35) интерлейкинов
в сыворотке крови пациентов с эритемной формой I стадии боррелиозной инфекции при госпитализации в инфекционный стационар (табл. 2) и при выписке (табл. 4). В ходе работы также проведено сравнение уровней интерлейкинов сыворотки крови у
больных с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза в динамике от госпитализации до выписки (табл. 3). При оценке распределения количественных данных (уровней цитокинов) выявлено отличное от нормального распределение.
Таблица 2
Характеристика содержания интерлейкинов в сыворотке крови у пациентов с эритемной формой I стадии боррелиозной инфекции при госпитализации и
у здоровых доноров
Интерлейкин, пг/мл Статистиче ский параметр ГЬ-17А пг/мл ГЬ-23 пг/мл ГЬ-33 пг/мл ГЬ-35 пг/мл
Пациенты с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза, госпитализация (п=30) Медиана (Ме) 0,74 249,05 45,80 22,99
Нижний квартиль (О 25,00) 0,22 64,23 18,99 5,12
Верхний квартиль (О 75,00) 3,19 485,56 85,56 50,62
Здоровые доноры (п=30) Медиана (Ме) 0,19 24,89 6,79 17,16
Нижний квартиль (О 25,00) 0,00 17,56 4,35 5,12
Верхний квартиль (О 75,00) 0,64 40,20 11,67 28,67
и-тест Манна-Уитни Р ** р=0,002 *** р=0,000 *** р=0,000 р=0,425
Примечание: * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001
Таблица 3
Сравнительная характеристика содержания интерлейкинов в сыворотке крови у пациентов с эритемной формой I стадии боррелиозной инфекции при госпитализации и выписке
Интерлейкин, пг/мл Статистиче ский параметр ГЬ-17А пг/мл ГЬ-23 пг/мл ЬЬ-33 пг/мл ЬЬ-35 пг/мл
Пациенты с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза, го спитализация (п=30) Медиана (Ме) 0,74 249,05 45,80 22,99
Нижний квартиль (О 25,00) 0,22 64,23 18,99 5,12
Верхний квартиль (О 75,00) 3,19 485,56 85,56 50,62
Пациенты с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза, выписка (п=30) Медиана (Ме) 0,49 276,75 50,65 24,29
Нижний квартиль (25,00) 0,22 97,60 21,44 9,49
Верхний квартиль (75,00) 8,31 524,27 101,65 44,63
Тест Вилкоксона Р ** р=0,848 *** р=0,336 *** р=0,159 р=0,339
Примечание: * -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001
Таблица 4
Характеристика содержания интерлейкинов в сыворотке крови у пациентов с эритемной формой I стадии боррелиозной инфекции при выписке и
у здоровых доноров
Интерлейкин, пг/мл Статистиче ский параметр Ш-17А пг/мл ЬЬ-23 пг/мл ЬЬ-33 пг/мл ЬЬ-35 пг/мл
Пациенты с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза, выписка (п=30) Медиана (Ме) 0,49 276,75 50,65 24,29
Нижний квартиль (О 25,00) 0,22 97,60 21,44 9,49
Верхний квартиль (О 75,00) 8,31 524,27 101,65 44,63
Здоровые доноры, (п=30) Медиана (Ме) 0,19 24,89 6,79 17,16
Нижний квартиль (О 25,00) 0,00 17,56 4,35 5,12
Верхний квартиль (О 75,00) 0,64 40,20 11,67 28,67
и-тест Манна-Уитни Р ** р=0,007 *** р=0,000 *** р=0,000 р=0,167
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001
Обсуждение результатов
В проведенном нами исследовании определены статистически значимые различия с показателями контрольной группы по содержанию ГЬ-17А, ГЬ-23, ГЬ-33 при госпитализации (табл. 2), а также при выписке (табл. 4).
В частности, в сыворотке крови пациентов с эритемной формой I стадии иксодового клещевого боррелиоза при госпитализации определен повышенный уровень провоспалительного ТЫ-цитокина ГЬ-23 (табл. 2), составивший 1000,60% по отношению к контрольной группе (р<0,000001). При этом к выписке пациентов из инфекционного стационара (табл. 4) происходит дальнейшее увеличение концентрации ГЬ-23 (1111,89% относительно здоровых лиц (р<0,000001)). При сравнении показателей цитокино-вой регуляции от госпитализации до выписки (табл. 3) определена тенденция к увеличению содержания ГЬ-23 в сыворотке пациентов (р>0,05). Полученные результаты свидетельствуют о сильном и выраженном ТЫ-типе иммунного ответа у пациентов с эритемной формой I стадией боррелиозной инфекции. Известно, что ГЬ-23 является цитокином из семейства ГЬ-12, и представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц (ГЬ-23р19 и ГЬ-12р40) [12]. ГЬ-23 продуцируется дендритными клетками, участвует в ТЫ-поляризации CD4+-Т-клеток иммунного ответа [9, 12], а также стимулирует пролиферацию и поддержание особой разновидности Т-хелперов - Т^17, участвующей в развитии повреждающих воспалительных реакций, в частности, при аутоиммунных процессах [8, 12]. ГЬ-23 играет важную роль в контроле бактериальных инфекций [9]. Также показано, что выраженность ТЫ-типа иммунного ответа коррелирует с более эффективной иммуноопосредованной гибелью спирохет [8]. Высокие концентрации ГЬ-23 сочетаются с воспалением в эпителиальных тканях и многих органах, включая кожу [9].
В ходе исследования (табл. 2) определены статистически значимые различия по содержанию ГЬ-33 у пациентов с эритемной формой Г стадии боррели-озной инфекции при госпитализации в инфекционный стационар, составившие 674,52% относительно показателей контрольной группы (р<0,000001). В динамике стационарного лечения в сыворотке крови пациентов с эритемной формой Г стадии иксодо-вого клещевого боррелиоза инфекции (табл. 3) наблюдается дальнейшее увеличение ГЬ-33 (р>0,05). К выписке пациентов из стационара уровень ГЬ-33 составляет 745,95% по сравнению с группой здоровых доноров (табл. 4). Гиперсекреция ГЬ-33 показывает выраженность Тк2-типа иммунного ответа у пациентов с Г стадией иксодового клещевого борре-лиоза. Установлено, что ГЬ-33 принадлежит к семейству ГЬ-1-цитокинов и имеет молекулярную массу 30 Ша [10]. Интерлейкин повышает выделение ци-токинов Тк2-клетками и является хемоаттрактантом для Тк2-клеток [10]. Установлено, что рецептор ГЬ-33 экспрессируется селективно на Тк2-клетках [12]. Определено участие ГЬ-33 в развитии аллергических процессов [12]. ГЬ-33 способствует повышению активации, синтезу цитокинов, дегрануляции, адгезии, выживанию и миграции базофилов [10]. При воздействии ГЬ-33 на первичные тучные клетки увеличивается синтез провоспалительных ГЬ-1р, ГЬ-6, ГЬ-13, ФНО-а, простогландина D2 и моноцитарного хемо-
аттрактантного белка [10]. мРНК ГЬ-33 содержится в фибробластах и гладко-мышечных клетках кожи, фибробластах синовиальных оболочек и эндотели-альных клеток [10].
При анализе содержания медиатора аутоиммунного воспаления ГЬ-17А нами также получено его превышение на 389,47% у пациентов с эритемной формой иксодового клещевого боррелиоза при госпитализации (табл. 2) относительно контрольной группы (р<0,01). При этом через 10 дней стационарного лечения (табл. 3) наблюдается умеренное снижение активности ГЬ-17А (р>0,05). К выписке (табл. 4) содержание ГЬ-17А остается выше уровня здоровых лиц на 257,89% (р<0,01). Установлено, что ГЬ-17А представляет собой гомодимер, цитокин с молекулярной массой 32 Ша [11]. Известно, что ГЬ-17А вырабатывается активированными ТЫ7-лимфоцитами-памяти [11]. ГЬ-17А стимулирует врожденный иммунитет и иммунную защиту организма [11]. Данный цитокин мобилизует нейтрофилы через гранулопоэз, способствует их локальному выживанию [11]. Продукция ГЬ-17А Т-лимфоцитами регулируется активацией ГЬ-23-рецептора [11]. Цитокин ГЬ-17А характеризуется выраженными провоспалительными свойствами, способен инициировать аутоиммунные патологии
[11]. ГЬ-17А способствует течению воспалительных процессов в различных тканях, содержащих сигнальные пути с рецепрорами для данного цитокина, включая нервную ткань (головной мозг) и соединительную ткань (суставные хрящи, кости, мениски, кожа) [11].
Таким образом, наши данные свидетельствуют о наличии достоверного увеличения содержания провоспалительных цитокинов ГЬ-17А, ГЬ-23, ГЬ-33 в сыворотке крови пациентов с эритемной формой ик-содового клещевого боррелиоза при госпитализации и выписке из инфекционного стационара, что может свидетельствовать о протекании иммунопатологических процессов, ответственных за аутоиммунный и аллергический компонент воспаления.
В нашем исследовании получено умеренное увеличение содержания противовоспалительного ГЬ-35 в сыворотке крови пациентов с эритемной формой Г стадии боррелиозной инфекции в сравнении с группой здоровых доноров в периоде госпитализации (р>0,05), а также при выписке из стационара (р>0,05) (табл. 2, 4). Наблюдается недостоверное снижение активности ГЬ-35 в динамике на 10 сутки стационарного лечения (табл. 3), что может свидетельствовать об ограниченной и недостаточной супрессии воспалительных реакций со стороны иммунной системы. Известно, что ГЬ-35 принадлежит семейству ГЬ-12, и выделяется дендритными клетками, регуляторными Т-лимфоцитами супрессорами (Т^ ^охр3+)) [12]. ГЬ-35 состоит из двух субъединиц (ЕЫ3 и ГЬ-12р35)
[12]. ГЬ-35 является регуляторным супрессорным фактором, его эффектом является стимулирование наработки регуляторных Т-лимфоцитов супрессоров (Т^), приводящая к снижению дифференцировки ТЫ7 и подавлению продукции ГЬ-17А [13].
Таким образом, у пациентов с эритемной формой Г стадии иксодового клещевого боррелиоза гиперпродукция провоспалительных цитокинов сыворотки крови (ГЬ-23, ГЬ-33) свидетельствует о раннем сильном комбинированном ТЪ1-ТЪ2 иммунном ответе. На Г стадии боррелиозной инфекции повышенные
уровни IL-17A, IL-23, IL-33 указывают на наличие аутоиммунного и аллергического воспаления. У пациентов с эритемной формой иксодового клещевого боррелиоза течение противовоспалительных реакций проявляется ограниченно (умеренная активация IL-35) и свидетельствует о недостаточной супрессии и уравновешенности воспалительных процессов со стороны иммунной системы.
Список литературы
1. Миноранская Н.С., Миноранская Е.И. Значение воспалительных маркеров для дифференциальной диагностики различных форм острых иксодовых клещевых боррелиозов // Современные проблемы науки и образования [электронный ресурс]. 2014. Т. 1. URL: http://www.science-education.ru/rU/article/viewid (дата обращения: 25.05.2016).
2. Borgermans L., Goderis G., Vandevoorde J., Devroey D. Relevance of Chronic Lyme Disease to Family Medicine as a Complex Multidimensional Chronic Disease Construct: A Systematic Review. Int J Family Med. 2014, available at: PMID: 25506429 [PubMed] PMCID:PMC4258916.
3. D'Adamo C.R., McMillin C.R., Chen K.W., Lucas E.K., Berman B.M.Supervised Resistance Exercise for Patients with Persistent Symptoms of Lyme Disease. Med Sci Sports Exerc. 2015. Vol. 47(11). P. 2291-2298.
4. Wills A. B., Spaulding A. B., Adjemian J., Prevots D. R., Turk S. P., Williams C., et al. Long-term Follow-up of Patients With Lyme Disease: Longitudinal Analysis of Clinical and Quality-of-lifeMeasures. Clin Infect Dis. 2016. Vol. 62(12). P. 1546-1551.
5. Sjöwall J., Fryland L., Nordberg M., Sjögren F., Garpmo U., Jansson C., at all. Decreased TM-Type Inflammatory Cytokine Expression in the Skin Is Associated with Persisting Symptoms after Treatment of Erythema Migrans. PLoS One. 2011. Vol. 6(3), available at: MCID: PMC3069060.
6. Симакова А.И. Особенности иммунного ответа у больных эритемной формой иксодовых клещевых боррелиозов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2005. Т.4(42). С. 22-26.
7. Bachmann M., Horn K., Rudloff I., Goren I., Holdener M., Christen U., et all. Early Production of IL-22 but Not IL-17 by Peripheral Blood Mononuclear Cells Exposed to live Borrelia burgdorferi: The Role of Monocytes and Interleukin-1. PLoS Pathog, 2010. Vol. 6(10), available at: PMCID: PMC2954834.
8. Strle K., Stupica D., Drouin E. E., Steere A. C., Strle F. Elevated levels of IL-23 in a subset of patients with post-lyme disease symptoms following erythema migrans. Clin Infect Dis. 2014. Vol. 58(3). P. 372-380.
9. Human IL-23 ELISA. Bender MedSystems. М.: ЗАО «БиоХимМак», 2015. 6 с.
10. Human IL-33 ELISA. Bender MedSystems. М.: ЗАО «БиоХимМак», 2015. 6 с.
11. Human IL-17A ELISA. Bender MedSystems. М.: ЗАО «БиоХимМак», 2015. 6 с.
12. Иммунология: учебник / под ред. Ярилина А.А. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 740 с.
13. Иммунология: учебник / под ред. Хаитова Р.М. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. 528 с.
14. Kuo J., Nardelli D.T., Warner T.F., Callister S.M., Schell R.F. Interleukin-35 Enhances Lyme Arthritis in Borrelia-Vaccinated and -Infected Mice. Clin Vaccine Immunol. 2011. Vol. 18(7). P. 1125-1132.
References
1. Minoranskaya N.S., Minoranskaya E.I. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya, [elektronnyy resurs], 2014, vol. 1. Available at: http:// www.science-education.ru/ru/article/viewid (accessed 25.05.2016).
2. Borgermans L., Goderis G., Vandevoorde J., Devroey D. Relevance of Chronic Lyme Disease to Family Medicine as a Complex Multidimensional Chronic Disease Construct: A Systematic Review. Int J Family Med. 2014, available at: PMID: 25506429 [PubMed] PMCID:PMC4258916.
3. D'Adamo C.R., McMillin C.R., Chen K.W., Lucas E.K., Berman B.M. Supervised Resistance Exercise for Patients with Persistent Symptoms of Lyme Disease. Med Sci Sports Exerc. 2015. Vol. 47(11). P. 2291-2298.
4. Wills A. B., Spaulding A. B., Adjemian J., Prevots D. R., Turk S. P., Williams C., et al. Long-term Follow-up of Patients With Lyme Disease: Longitudinal Analysis of Clinical and Quality-of-lifeMeasures. Clin Infect Dis. 2016. Vol. 62(12). P. 1546-1551.
5. Sjöwall J., Fryland L., Nordberg M., Sjögren F., Garpmo U., Jansson C., at all. Decreased TM-Type Inflammatory Cytokine Expression in the Skin Is Associated with Persisting Symptoms after Treatment of Erythema Migrans. PLoS One. 2011. Vol. 6(3), available at: MCID: PMC3069060.
6. Simakova A.I. Osobennosti immunnogo otveta u bol'nykh eritemnoy formoy iksodovykh kleshchevykh borreliozov. Byulleten' VSNTs SO RAMN. 2005, vol. 4(42), pp. 22-26.
7. Bachmann M., Horn K., Rudloff I., Goren I., Holdener M., Christen U., et all. Early Production of IL-22 but Not IL-17 by Peripheral Blood Mononuclear Cells Exposed to live Borrelia burgdorferi: The Role of Monocytes and Interleukin-1. PLoS Pathog, 2010. Vol. 6(10), available at: PMCID: PMC2954834.
8. Strle K., Stupica D., Drouin E. E., Steere A. C., Strle F. Elevated levels of IL-23 in a subset of patients with post-lyme disease symptoms following erythema migrans. Clin Infect Dis. 2014. Vol. 58(3). P. 372-380.
9. Human IL-23 ELISA. Bender MedSystems. Moscow: ZAO «BioKhimMak», 2015, 6 p.
10. Human IL-33 ELISA. Bender MedSystems. Moscow: ZAO «BioKhimMak», 2015, 6 p.
11. Human IL-17A ELISA. Bender MedSystems. Moscow: ZAO «BioKhimMak», 2015, 6 p.
12. Yarilin A.A. (ed) Immunologiya: uchebnik [Immunology: the textbook]. Moscow:GEOTAR-Media,
2010, 740 p.
13. Khaitov R.M. (ed) Immunologiya: uchebnik [Immunology: textbook] Moscow: GEOTAR-Media,
2011, 528 p.
14. Kuo J., Nardelli D.T., Warner T.F., Callister S.M., Schell R.F. Interleukin-35 Enhances Lyme Arthritis in Borrelia-Vaccinated and -Infected Mice. Clin Vaccine Immunol. 2011. Vol. 18(7). P. 1125-1132.
