CC BY
14
Медицинская иммунология СООбШ,@НЫЯ Medical Immunology
2014, Т. 16, № 2, стр. 183-188 Г^ . 2014, Vol. 16, No 2, pp. 183-188
© 2014, СПбРО РААКИ ShOVt COmmUniCtttlOnS © 2014, SPb RAACI
ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ФАКТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST В ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ
Гавришева Н.А.1, Корженевская К.А.2, Алексеева Г.В.1, Панов А.В.2
1 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме. Исследование содержания факторов воспаления у пациентов (n = 130) с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКС БП ST) на поздних сроках после операции коронарного шунтирования выявило снижение содержания растворимой формы межклеточной адгезивной молекулы — 1 (ICAM-1) и лейкоцитов в течение 6-12 месяцев по сравнению с дооперационными значениями. Через 48 месяцев уровень sICAM-1 повышался и приближался к дооперационному значению.
Уровень TNFa у пациентов с ОКС БП ST до операции достоверно не отличался от значений в группе пациентов со стабильной ИБС (60,0±9,8 пг/мл и 51,0±6,8 пг/мл; p > 0,05). После КШ существенной динамики концентрации TNFa в сыворотке крови больных не наблюдалось.
Аналогичные изменения отмечались и для IL-6, содержание которого у пациентов с ОКС БП ST до операции и в группе стабильного течения заболевания достоверно не отличалось (34,5±3,6 пг/мл и 28,6±3,1 пг/мл; p > 0,05). С течением времени после КШ содержание IL-6 менялось незначительно. Таким образом, неоднозначность полученных нами результатов определяет необходимость дальнейшего изучения роли медиаторов воспаления при различных клинических формах течения ИБС после КШ.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, коронарное шунтирование, межклеточная адгезионная молекула-1, провоспалительные цитокины, лейкоциты
Адрес для переписки:
Гавришева Наталья Алексеевна д.м.н., профессор патофизиологии, профессор кафедры патофизиологии с курсом клинической патологической физиологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова 197342, Россия, Санкт-Петербург, ул. Торжковская, 11, кв. 147. Тел.: 8(905) 226-22-75. E-mail: na.gavrish@mail.ru
Поступила 21.06.2013 Отправлена на доработку 16.07.2013 Принята к печати 21.10.2013
Авторы:
Гавришева Н.А. — д.м.н., профессор патофизиологии, профессор кафедры патофизиологии с курсом клинической патологической физиологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Корженевская К.А. — к.м.н., старший научный сотрудник Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия
Алексеева Г.В. — к.м.н., научный сотрудник, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Панов А.В. — д.м.н., профессор Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия
Медицинская иммунология КлРа^^КЫе СООО^&еНЫЯ Medical Immunology
2014, Т. 16, № 2, стр. 183-188 . . 2014, Vol. 16, No 2, pp. 183-188
© 2014, СПбРО РААКИ ShOVt COmmUniCUtlOnS © 2014, SPb RAACI
LONG-TERM CHANGES OF INFLAMMATION MARKERS IN PATIENTS WITH NON-ST ELEVATION ACUTE CORONARY SYNDROME FOLLOWING CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING SURGERY
Gavricheva N.A.a, Korzhenevskaya K.V.b, Alekseeva G.V.a, Panov A.V.b
a St. Petersburg I. Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russian Federation b Almazov Federal Center of Heart, Blood, and Endocrinology, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract. It was found that soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and leukocyte levels in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome exhibited a gradual decrease during follow-up period of 6 to 12 months after CABG, as compared with pre-treatment baseline rates. In addition, sICAM-1 level showed an increase at 48 month post-CABG, tending to pre-treatment values. The levels of tumor necrosis factor-alpha (TNFa) and interleukin-6 (IL-6) did not express any significant changes during the entire observation period.
TNFa level in the patients with non-STEMI before surgery did not differ from the levels in the patients with stable ischemic heart disease (60.0±9.8 pg/ml and 51.0±6.8 pg/ml; p > 0.05). Serum TNFa level remained unchanged in the patients after CABG.
Similar changes were found for IL-6, with no differences between initial levels in the patients with non-STEMI and those with stable coronary artery disease (34.5±3.6 pg/ml and 28.6±3.1 pg/ml; p > 0.05). The IL-6 levels remained virtually unchanged over the observation time. Therefore, the ambiguous results obtained in present study deserve further studies of the role of inflammatory mediators in different clinical forms of ischemic heart disease following CABG. (Med. Immunol., 2014, vol. 16, N2, pp 183-188)
Keywords: acute coronary syndrome, coronary bypass, intercellular adhesion molecule-1, proinflammatory cytokines, leukocytes
Address for correspondence:
Gavrisheva Natalia A.
PhD, MD, Professor, Department of Pathophysiology with a Course of Clinical Pathological Physiology, St. Petersburg I. Pavlov State Medical University 197342, Russian Federation, St. Petersburg, Torzhkovskaya str., 11, apt 147. Phone: 7(905) 226-22-75. E-mail: na.gavrish@mail.ru
Received 21.06.2013 Revision received 16.07.2013 Accepted 21.10.2013
Authors:
Gavrisheva N.A., PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Pathophysiology with a Course of Clinical Pathological Physiology, St. Petersburg
I. Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russian Federation
Korzhenevskaya K.A., PhD (Medicine), Senior Research Associate, Almazov Federal Center of Heart Blood, and Endocrinology, St. Petersburg, Russian Federation
Alexeeva G.V., PhD (Medicine), Researche Associate, St. Petersburg I. Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russian Federation Panov A.V., PhD, MD (Medicine), Professor, Almazov Federal Heart Blood and Endocrinology Center, St. Petersburg, Russian Federation
2014, Т. 16, № 2 2014, Vol. 16, Ко 2
Воспаление после АКШ Inflammation markers after CABG
Введение
Согласно современной концепции, атеро-склеротическое поражение коронарных артерий в равной степени связано с нарушениями липид-ного обмена и воспалительными реакциями, интенсивность которых увеличивается при развитии острого коронарного синдрома (ОКС) [1,12]. Ишемическое повреждение миокарда сопровождается активацией клеточно-молекулярных факторов воспаления, среди которых важнейшее значение имеют цитокины, молекулы клеточной адгезии (МКА) и лейкоциты. Установлено, что инфильтрация ткани лейкоцитами регулируется МКА, к которым относят межклеточную адгезионную молекулу-1 (intercellular adhesion molecule-1; ICAM-1), принадлежащую к суперсемейству генов иммуноглобулинов. Основной функцией ICAM-1 является участие в процессах адгезии клеток белой крови к эндотелию [10]. Адгезия и экстравазация лейкоцитов контролируются цитокинами, в первую очередь фактором некроза опухолей — альфа (tumor necrosis factor-alpha; TNFa), которые повышают адгезивные свойства эндотелия, активируют экспрессию молекул клеточной адгезии, индуцируют образование хамоаттрактантов и т.д. Под воздействием TNFa клетки эндотелия и лейкоциты индуцируют экспрессию не только МКА, но и продукцию интерлейкина-6 (interleukin-6, IL-6), участвующего в регуляции дальнейшего каскада воспалительных реакций [6, 14]. По результатам ряда клинических исследований показано, что содержание TNFa и IL-6 в сыворотке крови было достоверно выше у больных с ОКС, чем у пациентов со стабильной стенокардией и у здоровых лиц [3, 7]. Также имеются данные о сопряженности между уровнями провоспалительных цитокинов и выраженностью атеросклеротического поражения коронарного русла, клиническими вариантами течения ИБС и ее прогнозом [5].
Особенности механизмов развития и клинической картины ОКС обусловливают лечебную тактику ведения больных с такой патологией. В настоящее время существует два вида инвазив-ных вмешательств у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКС БП ST): чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и операция коронарного шунтирования (КШ). Множество исследований, проводящих анализ результатов ЧКВ и КШ, демонстрируют преимущество последнего в отношении сохранения положительного эффекта операции, особенно в группе больных высокого риска [2]. В этой связи становится актуальной задача определения уровней маркеров воспаления в отдаленном послеоперационном периоде и вза-
имосвязи их с особенностями течения ИБС после реваскуляризации миокарда.
Цель исследования: оценить динамику маркеров воспаления после хирургической реваскуляризации миокарда у пациентов ОКС БП ST.
Материалы и методы
Обследовано 130 пациентов, перенесших операцию КШ на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST; из них 37 (28,5%) больных были с инфарктом миокарда без зубца Q (не Q-ИМ) и 93 (71,5%) пациента — с нестабильной стенокардией (НС).
Диагноз ОКС БП ST ставился на основании клинической картины заболевания, наличия биохимических маркеров повреждения миокарда (тропонин-I, МВ-фракция креатин-фосфокина-зы), электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардио-графии (ЭхоКГ). Среди обследованных больных было 106 (81,5%) мужчин и 24 (18,5%) женщины. Средний возраст больных на момент обследования составлял 58,4±0,8 года (от 33 до 79 лет). Всем больным с ОКС БП ST проводилась комплексная медикаментозная терапия, включавшая антикоагулянты (гепарин), антиагреганты (аспирин), ß-адреноблокаторы, нитраты, статины. Максимальная продолжительность наблюдения за пациентами после КШ составила 48 месяцев.
Группу сравнения составили 28 пациентов со стабильным течением ИБС (средний возраст 50,9±1,2 года), перенесшие ИМ не ранее чем за 6 месяцев до включения в исследование.
У всех пациентов до операции и через 6, 12, 24 и 48 месяцев после КШ определяли содержание в сыворотке крови маркеров воспаления (ICAM-1, TNFa, IL-6, лейкоциты). Определение концентрации растворимой формы адгезионной молекулы (sICAM-1) проводили иммуноферментным методом с использованием тест-системы производства фирмы DRG Instruments GmbH (Германия). Полученные результаты выражали в нанограммах на миллиметр (нг/мл). Иммуноферментный метод применялся и для оценки содержания IL-6 и TNFa в сыворотке крови с использованием тест-системы ТОО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Результаты выражали в пикограммах на миллиметр (пг/мл).
Коронароангиография проводилась с использованием феморального доступа. Гемодинами-чески значимым считался стеноз ствола левой коронарной артерии не менее 50% или сужение любой другой магистральной артерии не менее 75%.
Обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica
Гавришева Н.А. и др. Gavrisheva N.A. et al.
Медицинская Иммунология Medical Immunology
for Windows версия 6,0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ результатов КШ, выполненного в исследовании у пациентов с ОКС БП ST, показал, что за 48 месяцев наблюдения не было отмечено случаев летального исхода, что свидетельствует о хорошем эффекте оперативного лечения. Вместе с тем установлено, что реваскуляризация миокарда не приводит к полному излечению пациентов, поскольку сохраняется риск развития атеросклероза в нативных коронарных артериях и анастомозах. Как известно, среди факторов инициации и прогрессирования ИБС большое значение имеет воспалительный процесс [4]. В выполненном нами исследовании оценка про-воспалительных маркеров у пациентов с различными вариантами течения заболевания показала, что в группе с ОКС БП ST до операции наблюдались более высокие средние значения sICAM-1 относительно больных со стабильным течением коронарной болезни сердца (680,0±40,0 нг/мл и 580,0±30,0 нг/мл; р < 0,05). Данные результаты могут свидетельствовать об активации воспалительного процесса в фазу обострения заболевания. Исследование содержания растворимой формы ICAM-1 в динамике после КШ показало достоверное снижение этой адгезионной молекулы в течение 24 месяцев наблюдения; вместе с тем, через 48 месяцев концентрация sICAM-1 в сыворотке крови приближалась к доопераци-онному уровню (табл. 1).
С учетом полученных данных, можно предположить, что снижение концентрации sICAM-1 обусловлено восстановлением коронарного кровотока. По мере увеличения срока после КШ повышение содержания этой адгезионной молекулы не исключает активацию процесса атеро-генеза, так как показано, что уровень sICAM-1
в крови отражает активность воспалительной реакции в пораженной атеросклерозом артерии [9].
Что касается такого неспецифического маркера воспаления, как число лейкоцитов в периферической крови, то их среднее значение у пациентов со стабильным течением ИБС (5,6±0,3х109/л) было достоверно ниже, чем в группе ОКС БП ST до реваскуляризации миокарда (7,9±0,2 х 109/л, р < 0,001). После КШ наблюдалось значимое снижение уровня лейкоцитов относительно до-операционных показателей на всех этапах наблюдения (табл. 1). По мнению ряда авторов, количество лейкоцитов выше 10 х 109/л является независимым предиктором повышенного риска летальности в отдаленном послеоперационном периоде [13].
Корреляционный анализ между изучаемыми маркерами воспаления выявил прямые положительные взаимосвязи между содержанием растворимой формы 1САМ-1 и числом лейкоцитов в периферической крови (г = 0,18; р < 0,05). Установлено, что при ишемическом повреждении миокарда на поверхности лейкоцитов повышается экспрессия р2-интегринов (СD11/СD18), а на эндотелии коронарных сосудов — Р-селектинов и 1САМ-1. Предполагается, что уровень растворимой формы 1САМ-1 в системном кровотоке отражает выраженность лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия [3]. Знание механизмов адгезии и миграции лейкоцитов может иметь значение при разработке новых подходов к лечению ИБС. Так, в экспериментальных работах было показано, что применение антител к интегринам CD11/CD18, Р-селектинам и 1САМ приводило к ингибиро-ванию постишемической адгезии лейкоцитов к эндотелию и, таким образом, способствовало редуцированию воспаления [11].
Многие звенья сложного механизма эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия находятся под контролем цитокинов. Роль TNFa и ^-6 при развитии атеросклероза обусловлена их многообразным влиянием на процессы диф-ференцировки и пролиферации различных кле-
Показатель ОКС БП ST до КШ Время после операции (мес.)
6 12 24 48
ICAM-1, нг/мл 680,0±40,0 535,5±24,9** 570,3±27,7* 584,4±37,6 644,7±21,7
TNFa, пг/мл 62,0±9,8 60,8±6,8 63,2±4,7 63,5±5,9 61,8±5,9
IL-6, пг/мл 34,5±3,6 35,1±5,0 34,5±4,1 33,9±6,2 35,5±6,0
Лейкоциты, х 109/л 7,9±0,2 6,3±0,2** 6,4±0,4** 6,3±0,4** 6,5±0,3**
Примечание. * - р < 0,05 по сравнению со значением в группе с ОКС БП БТ до КШ; ** - р < 0,01 по сравнению со значением в группе с ОКС БП БТ до КШ.
ТАБЛИЦА 1. УРОВЕНЬ ПРОВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ НА ВСЕХ СРОКАХ НАБЛЮДЕНИЯ
2014, Т. 16, № 2 2014, Vol. 16, Ко 2
Воспаление после АКШ Inflammation markers after CABG
ток, а также участием в механизмах гемостаза, ангиогенеза и иммуно-воспалительных реакций [8]. Результаты проведенного исследования показали, что уровень TNFa у пациентов с ОКС БП ST до операции достоверно не отличался от значений в группе пациентов со стабильной ИБС (60,0±9,8 пг/мл и 51,0±6,8 пг/мл; p > 0,05). После КШ существенной динамики концентрации TNFa в сыворотке крови больных не наблюдалось (табл. 1).
Аналогичные изменения отмечались и для IL-6, уровень которого у пациентов с ОКС БП ST до операции и в группе стабильного течения заболевания достоверно не отличался (34,5±3,6 пг/мл и 28,6±3,1 пг/мл; p > 0,05). С течением времени после КШ содержание IL-6 менялось незначительно (табл. 1).
Отсутствие достоверных различий уровней TNFa и IL-6 между группами больных с ОКС БП ST и стабильным течением заболевания в нашем
исследовании может быть обусловлено значительной вариацией индивидуальных показателей провоспалительных факторов.
Таким образом, неоднозначность полученных нами результатов определяет необходимость дальнейшего изучения роли медиаторов воспаления при различных клинических формах течения ИБС после КШ.
Заключение
Результаты проведенного исследования показали, что у больных с ОКС БП ST после КШ наблюдалось снижение содержания растворимой формы ICAM-1 и лейкоцитов в течение 6-12 месяцев по сравнению с дооперационными значениями. К концу исследования (через 48 месяцев) уровень sICAM-1 увеличивался и приближался к дооперационному значению. На всех сроках исследования динамики содержания TNFa и IL-6 не отмечалось.
Список литературы
1. Аронов Д.М., Луканов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. — 2011. — № 1. — С. 46-54.
2. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Кудзоева З.Ф. Сравнительный анализ применения коронарной ангиопластики и операции аорто-коронарного шунтирования у пациентов со стабильной стенокардией : история вопроса и современное состояние проблемы // Анналы хирургии. — 2009. — № 6. — С. 10-23.
3. Климов А.Н., Шляхто Е.В. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. — СПб.: Медицинская литература, 2006. — 248 с.
4. Костюченко Г.И., Никитин Ю.П., Арзамасцев Д.Д., Ананьев Д.А., Галихин А.Д., Костючен-ко Л.А. Атеротромбоз, роль хронического сосудистого воспаления // Атеросклероз. — 2011. — Т. 7, № 2. - С. 49-56.
5. Мазуров В.И., Столов С.В. Линецкая Н.Э. Изменение продукции некоторых провоспалитель-ных цитокинов у больных различными вариантами ИБС // Медицинская иммунология. - 1999. -Т. 1, № 5. - С. 55-59.
6. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли — альфа при ишемической болезни сердца // Кардиология. — 2003. — Т. 43, № 8. — С. 68-71.
7. Селедцов В.И., Литвинова Л.С., Селедцова И.А., Кириенкова Е.В., Шуплецова В.В. Гуморальные и клеточные факторы иммунитета при инфаркте миокарда // Медицинская иммунология — 2010. — Т. 12, № 6. — С. 477-484.
8. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука, 2001. — 390 с.
9. Яицкий Н.А., Шляхто Е.В., Петрищев Н.Н., Гавришева Н.А., Хансон Г.К. Иммуно-воспали-тельные аспекты атеросклероза // Медицинский академический журнал. — 2007. — Т. 7, № 1. — С. 3037.
Ссылки 10-14 см. в References (стр. 188). See References for numbers 10-14 at p. 188.
References
1. Aronov D.M., Lukanov V.P. Nekotorye aspekty patogeneza ateroskleroza [Atherosclerosis and coronary heart disease: some aspects of pathogenesis]. Aterosklerozidislipidemii — AtheroslerosisandDyslipidemia, 2011, no. 1, pp. 46-54.
2. Bokeriya L.A., Bokeriya O.L., Kudzoeva Z.F. SravniteFnyy analiz primeneniya koronarnoy angioplastiki i operatsii aorto-koronarnogo shuntirovaniya u patsientov so stabiFnoy stenokardiey : istoriya voprosa i sovremennoe sostoyanie problem [Analysis of percu tane ous coronary intervention versus bypass
Гавришева Н.А. и др. Gavrisheva N.A. et al.
Медицинская Иммунология Medical Immunology
surgery for patients with stable angina: problem background and current status]. Annaly khirurgii — Annals of Surgery, 2009, no. 6, pp. 10-23.
3. Klimov A.N., Shlyakhto E.V. Ateroskleroz. Problemy patogeneza i terapii (Atherosclerosis. Problems of pathogenesis and therapy). Saint-Petersburg: Medical literature, 2006, 248p.
4. Kostyuchenko G.I., Nikitin Yu.P., Arzamastsev D.D., Anan'ev D.A., Galikhin A.D., Kostyuchenko L.A. Aterotromboz, roF khronicheskogo sosudistogo vospaleniya [Atherothrombosis, role of chronic vascular inflammation]. Ateroskleroz — Atherosclerosis, 2011, vol. 7, no. 2, pp. 49-56.
5. Mazurov VI., Stolov S.V. Linetskaya N.E. Izmenenie produktsii nekotorykh provospaliteFnykh tsitokinov u boFnykh razlichnymi variantami IBS [Proinflammatory cytokines in patients with ischimic heart disease]. Meditsinskaya immunologiya — Medical Immunology, 1999, vol. 1, no. 5, pp. 53-59.
6. Pavlikova E.P., Meray I.A. Klinicheskoe znachenie interleykina 6 i faktora nekroza opukholi — alfa pri ishemicheskoy bolezni serdtsa [Clinical significance of inerleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in ischemic heart disease]. Kardiologiya — Cardiology, 2003, vol. 43, no. 8,pp. 68-71.
7. Seledtsov VI., Litvinova L.S., Seledtsova I.A., Kirienkova E.V., Shupletsova V.V GumoraFnye i kletochnye faktory immuniteta pri infarkte miokarda [Humoral and cellular immunity factors in myocardial infarction]. Meditsinskaya immunologiya — Medical Immunology, 2010, vol. 12, no. 6, pp. 477- 484.
8. Freidlin I.S., Totolian A.A. Kletki immunnoy sistemy [Immune system cells]. St. Petersburg, Science, 2001. 390p.
9. Yaitskiy N.A., Shlyakhto E.V., Petrishchev N.N., Gavrisheva N.A., Hanson G.K. Immuno-vospaliteFnye aspekty ateroskleroza [Immune mechanisms in atherosclerosis]. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal — Medical Academic Journal, 2007, vol. 7, no. 1, pp. 30-37.
10. Ballantyne C.M., Mark L., Entman M.L. Soluble adhesion molecules and the search for biomarkers for atherosclerosis. Circulation, 2002, vol. 106, no. 7. pp. 766-767.
11. Carlos T.M., Harlan J.M. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood, 1994, vol. 84, no. 4, pp. 2068-2101.
12. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z., Foleo E. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. Circulation, 2010, vol. 74, pp. 213-220.
13. Mueller C., Neumann F.J., Perruchoud A.P., Buettner H.J. White blood cell count and long term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with very early revascularization. Heart, 2003, vol. 89, no. 4, pp. 389-392.
14. Schuett H., Oestreich R., Waetzig G.H., AnnemaW., Luchtefeld M., Hillmer A., Bavendiek U., von Felden J., Divchev D., Kempf T., Wollert K.C., Seegert D., Rose-John S., Tietge U., Schieffer B., Grote K. Transsignaling of interleukin-6 crucially contributes to atheroscle rosis in mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2012, vol. 11, pp. 281-290.
