CC BY
40
Оригінальні дослідження Original Researches ■ ■ В ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ GASTROENTEROLOGY
Патологія верхніх відділів травного каналу/ Pathology of Upper Gastrointestinal Tract
УДК 612.015.13:615.243.4:(616.329-002+616.33-009+616.34-002.44)
МЕЛАЩЕНКО С.Г., ЧЕРНОБРОВИЙ В.М., БАЙОЛЯ.О., КІЗЛОВА Н.М.
Вінницький національний мєаичний університет ім, М,і, Пирогова
ДИНАМІКА СИРОВАТКОВИХ ПЕПСИНОГЕНІВ НА ТА ПРИЙОМУ ПОДВ ЙНИХ СТАНДАРТНИХ ДОЗ ОМЕПРАЗОЛУ У ХВОРИХ НА ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНУ РЕФЛЮКСНУ ХВОРОБУ ТА ФУНКЦІОНАЛЬН ШЛУНКОВІ ДИСПЕПСІ
Резюме. У літературі повідомлялося, що концентрації сироваткових пепсинотенів наростають під час прийому інгібіторів протонної помпи (ІПП). Однак величина цих змін остаточно не оцінена. Метою даного дослідження було вивчення змін рівнів пепсиногену І (ПГ-1) і пепсиногену II (ПГ-2) на тлі терапії омепразолом, що приймали перед сніданком у подвійній стандартній дозі (40 мг). Режим призначення ІПП повністю відповідає звичайному ІПП-тесту. Було дві групи хворих: 1-ша (гастроезофагеальна реф-люксна хвороба) — 10 жінок і 9 чоловіків, середній вік (52,37 ± 3,25) року; 2-га (функціональна диспепсія) — 11 жінок і 8 чоловіків, середній вік (48,37 ± 3,56) року. Було з’ясовано, що в 1-й групі рівень ПГ-1 збільшувався з (141,90 ± 7,99) мкг/л до (177,61 ± 7,81) мкг/л, у 2-й групі — із (115,02 ± 10,16) мкг/л до (152,37 ± 12,33) мкг/л (р< 0,05). РівеньПГ-2 змінювався аналогічно. У1 -й групі рівень ПГ-2 підвищувався з (21,65 ± 3,13) мкг/л до (32,64 ± 3,42) мкг/л, у 2-й групі — із (14,84 ± 1,64) мкг/л до (23,55 ± 2,37) мкг/л (р < 0,05). У 6 випадках абсолютне збільшення ПГ-1 ИПГ-1) не сягало порогового значення 7,0 мкг/л, визначеного нами як рівень недостатньої ацидоінгібіції. Двоє з цих пацієнтів мали атрофічний гастрит (ПГ-1 < 50 мкг/л, співвідношення ПГ-I/III -II < 3,0), у решти 4 пацієнтів не було атрофічного гастриту, але в половині випадків вони не реагували адекватно на прийом ІПП, Виявлена вірогідна кореляція між підвищенням рівня ПГ-1 і зникненням рефлюксних скарг, оцінених за динамікою RS-кластера опитувальника GSRS. Ключові слова: омепразол, сироватковий пепсиноген I, II, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, функціональна шлункова диспепсія.
Вступ
Клінічна ефективність інгібіторів протонної помпи (ІПП) напряму залежить від ступеня кис-лотопригнічення. Але безпосередня оцінка анти-секреторної активності цієї групи препаратів є доволі складною логістичною проблемою: необхідний добовий інтрагастральний аспіраційний або pH-моніторинг, що залишаються дослідницькими методиками, незважаючи на півсторічну історію їх використання. Головна проблема полягає в тому, шо вони є обтяжливими для пацієнтів і вимагають застосування доволі дорогої техніки. Більш привабливими могли б бути беззондові методи оцінки кислотоутворюючої функції шлунка. Відомі на сьогодні магній-водневий дихальний тест, кальцій-карбонатний (13С) дихальний тест, томографічна сцинтиграфія з технецію пертехнетатом (S9mTc), тест лужного припливу (Alkaline tide) фактично імітують класичний пентагастриновий тест і виконуються вранці натще, упродовж 2 годин [ 1]. Це не дуже придатне для оцінки активності ІПП, тому що останні
відносять до ліків із тривалою фармакодинамікою, а ацидність у ранкові години не завжди адекватно відбиває стан кислотопригнічення в цілому. Більш інтегративну оцінку може дати визначення рівнів сироваткового пепсиногену І (ПГ-1) та пепсиногену II (ПГ-2), тому що вони залишаються відносно стабільними впродовж усієї доби, незважаючи на вплив різних подразників (їжа, напої, супутні ліки) [ 1, 2]. До речі, це єдиний доступний в Україні метод беззондової оцінки кислотоутворення.
Клінічне використання визначення рівнів сироваткових ПГ-1, -2 має давню історію. Дослідження активно проводилися ще в часи, коли не було ІПП. Вони добре зарекомендували себе як метод скринінгу передракових уражень шлунка та атрофічних гастритів. Потім інтерес до них знизився, і
©Мелащенко С.Г., Чернобровий В.М., БайолЯ.О., Кізлова Н.М., 2013 ©^Гастроентерологія», 2013 І іае.іавськиіі ().!().. 2013
тому на сьогодні існує досить обмежена кількість наукових праць, у яких вивчався вплив ІПП на динаміку рівнів пепсиногенів [2, 3, 5,15,16]. Більшість дослідників спостерігали суттєве підвищення рівнів обох ПГ на тлі прийому ІПП та антагоністів Н2-ре-цепторів гістаміну. Хоча зустрічаються публікації, у яких не тільки не відзначали вірогідного підвищення рівнів ПГ-1, -2, а, навпаки, встановлювали їх зниження [4, 5].
Актуальність оцінки ацидоінгібіції зумовлена ще й тим, що при проведенні традиційного ІПП-тесту для діагностики гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) негативний результат тесту в більшості випадків не означає недостатнього ступеня кислотопригнічення. Серед осіб, резистентних до ІПП, при прийомі подвійних стандартних доз препаратів лише 10 % страждають від кислотних реф-люксів. У більшості випадків наявні функціональна печія або гіперсенситивний стравохід, чутливий до слабкокислотних та слабколужних рефлюксів [6].
Діагностична інформативність ІПП-тесту неодноразово перевірялася використанням як референтного методу інтегративної оцінки результатів рН-моніторингів та спеціалізованих опитувальни-ків. Проведений №.іташ у 2004 році метааналіз 15 наукових робіт [7] продемонстрував загальну чутливість 78 % (95% довірчий інтервал (ДІ) 66—86 %) та специфічність 54 % (95% ДІ 44-65 %). Варіабельність у цих показниках випливає з відсутності уніфікації в проведенні цього тесту. Зазначені рівні інформативності є доволі скромними. Проблема полягає ще й у тому, що за допомогою суб’єктивної оцінки пацієнтом своїх скарг лікарі намагаються встановити наявність об’єктивного соматичного захворювання. Доповнення ІПП-тесту об'єктивним методом оцінки ацидоінгібіції (наприюіад, ПГ-1, -2), могло б покращити його клінічну цінність.
Закономірне питання, що може при цьому виникнути: «Чи є різниця між прийомом подвійної дози ІПП один раз на день і прийомом стандартної дози двічі на день?» Для лікарів більш привабливим є другий варіант: наявна стабільніша концентрація препарату в крові. Ате слід не забувати про складну фармакодинаміку ІПП і відсутність дозозалежного ефекту. Дані, отримані під час дослідження фармакокінетики ІПП на здорових волонтерах, були суперечливими, особливо щодо частоти виникнення нічних «проривів» кислотності при одноразовому прийомі подвійної дози. Більше довіри викликає багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження, проведене на 310 пацієнтах з ерозивними езофагітами, яке оцінювало ефективність прийому рабепразолу 10 мг два рази на день і 20 мг один раз на день та омепразолу 20 мг один раз на день протягом 4—8 тижнів [8]. За кінцевими клінічними точками (виліковування ушкоджень стравоходу, контроль симптомів ГЕРХ) усі три режими лікування виявились еквівалентними. Таким чином, якщо при лікуванні ерозивної ГЕРХ (най-
більш вимогливої то терапії) режим одноразового призначення добової дози ІПП виявився не гіршим за традиційний із розділенням, ми вважали коректним застосувати такий режим, тим більше що він зручніший для хворих і існує менша ймовірність пропуску прийому ліків.
Метою дослідження було з’ясування характеру змін рівнів сироваткових пепсиногенів І та II при проведенні ІПП-тесту з подвійними стандартними дозами омепразолу залежно від динаміки основних скарг у хворих із гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та функціональними шлунковими ди-спепсіями (ФШД).
Матеріали і методи
Дослідження було виконано на хворих з явищами гастроезофагеальною рефлюксу та шлункової диспепсії, які є типовими для практики сімейного лікаря та лікаря-гастроентеролога поліклініки. При формуванні клінічних груп проводилися стандартне обстеження з виконанням ФЕГДС, УЗД черевної порожнини, загальноклінічних аналізів та ідентифікація інфікування Helicobacter pylori — HP (швидкий та дихальний уреазні тести, фекальні антигени HP). Критеріями виключення пацієнтів із дослідження були: вік до 20 років або після 75 років, вагітність та лактація. Не включалися пацієнти, які перенесли резекцію шлунка, стравоходу, підшлункової залози, пластику стравоходу, які мали синдром Золлінгера — Еллісона, неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона в активній фазі, хронічну серцеву недостатність вище III функціонального класу за NYHA, хронічні захворювання нирок із швидкістю клубочкової фільтрації < ЗО мл/хв, легеневу недостатність вище II ст., явища печінкової енцефалопатії вище II ст., портальної гіпертензії II—IV ст. за Baveno.
Перша група включала 19 хворих на ГЕРХ, встановлену згідно з визначенням Монреальського консенсусу 2006 р. У групі було 10 жінок та 9 чоловіків, середній вік (52,37 ± 3,25) року, із яких 3 були інфіковані HP. В одного хворого діагностовано стравохід Барретта, у 4 — ерозивний езофагіт, у решти — ендоскопічно негативний варіант ГЕРХ. У чотирьох пацієнтів цієї групи маніфестували позастравохід-ні прояви захворювання: у 2 — бронхіальна астма, у 2 — кардіалгії.
Друга група була статистично подібною до першої за тендерним розподілом та віком і складалася з 11 жінок та 8 чоловіків, середній вік (48,37 + 3,56) року, 3 хворі були інфіковані HP. У цій групі 9 осіб мали постпрандіальний дистрес-синдром, 4 — епі-гастральний больовий синдром* 6 — неспецифічний варіант диспепсії. Критерієм встановлення діагнозу ФШД були положення Rome consensus III.
У нашому дослідженні ми вибрали омепразол як золотий стандарт ІПП за показниками фармакоди-наміки, які є середніми серед інших представників цієї групи [14]. Застосування препарату Оме з'
Таблиця 1 — Показники сироваткових пепсиногенів на тлі лікування омєпразолом 40 мг/добу в різних
клінічних групах
Ка те горі я хворих Вихідний рівень ПГ-1, мкг/л Вихідний рівень ПГ-2, мкг/л Абсолютний приріст ПГ-1 (АПГ-1), мкг/л Відносний приріст ПГ-1 (АПГ-1/ПГ-1), %
ГЕРХ 141.90 ± 7,99 21,65 ±3,13 35,71 ± 7,16 30,81 ±8,17
ФШД 115,02± 10,16 14,84 ± 1,64 37,34 ± 6,65 34,74 ±7,63
НР+ 112,66 ± 11.04 13,86 ±3,28 38,81 ± 5,62 35,26 ±5,43
НР- 123,90 ±9,28 17,41 ±1,92 42,31 ± 6,29 36,32 ±6,82
було зумовлено тим, що за 20 років використання українськими лікарями він показав свою високу клінічну ефективність та стабільно високу якість, що було важливим у проведенні дослідження такого роду. Зручним для проведення ІПП-тесту є Омез® у дозі 40 мг. Усім пацієнтам був призначений омепра-зол (Омез® компанії Dr. Reddy’s) у дозі 40 мг на добу, що приймали один раз на день за ЗО хв до сніданку. За 10 днів до початку дослідження хворі не приймали ІПП та антагоністів Н2-рецепторів гістаміну. Цей термін вважається достатнім для відновлення змін у показниках ПГ, які можуть виникати на тлі прийому ІПП [2].
Як зазначалося, проведення ІПП-тесту на сьогодні не є уніфікованим, і тому був обраний найбільш сучасний регламент його проведення, апробований у 2010 році de Leone зі співавторами [9]. Основними вимогами при виконанні цього ІПП-тесту є: 1) обов’язкова подвійна стандартна доза препарату ІПП; 2) критерій позитивної відповіді — зменшення на 75 % інтенсивності симптомів (зокрема, зменшення споживання антацидів); 3) тривалість тесту — 1 тиждень. Дана новація дозволила покращити чутливість ІПП-тесту до 95,5 %. Специфічність залишилась на рівні 36,3 %. У нашому дослідженні ми вимірювали інтенсивність симптоматики за візуально-аналоговою шкалою. На 8-й день дослідження пацієнту пропонувалось на лінійці показати, як зменшилась інтенсивність скарг порівняно з вихідним рівнем, що визначався максимумом шкали — 10 см. Якщо інтенсивність зменшувалась до 2,5 см (на 3/4 лінійки) і менше, тест вважався позитивним.
Клінічна ефективність лікування оцінювалася за допомогою опитувальника Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS), валідизованого для російської мови [10], до призначення ІПП та через тиждень прийому омепразолу. Відповіді на 15 запитань опитувальника групувались у кластери: АР (abdominal pain syndrome — 1-ше, 4-те запитання), RS (reflux syndrome — 2-ге, 3-тє, 5-те), CS (constipation syndrome — 10, 13, 15-те), DS (diarrhea syndrome-11, 12,14-те), IS (indigestion syndrome — 6-те, 7, 8-ме, 9-те) з обчисленням середнього значення балів у кожному кластері.
Хворі на ГЕРХ до початку і на тлі прийому омепразолу додатково заповнювали анкету GERD Impact Scale (GIS) [11], що дає можливість оцінити інтенсивність позастравохідних симптомів і тому є більш специфічною.
Усім хворим до початку лікування та 7-й день прийому омепразолу проводили визначення рівнів пепсиногену І та пепсиногену II у сироватці крові. Забір відбувався натще, без прийому чергової дози ІПП. Використовували набір реагентів «Пепсино-ген 1-ИФА-БЕСТ», «Пепсиноген 2-ИФА-БЕСТ» ЗАТ «Вектор-Бест» (Новосибірськ, Росія) для кількісного визначення ензимів методом твердофазного імуноферментного аналізу. Окрім абсолютних значень ПГ-1 та ПГ-2, визначали відношення ПГ-1 до ПГ-2 (ПГ-1/ПГ-2). Показники ПГ-1 < 50 мкг/л, та відношення ПГ-1/ПГ-2 < 3 визначали як критерії вираженого атрофічного гастриту тіла шлунка. Динаміку змін ензимів, які вивчалися, обчислювали за показниками абсолютної зміни ДПГ та відносної порівняно з вихідним рівнем — ДПГ/ПГвих.
Статистична обробка даних проводилася з використанням пакета прикладної статистичної програми MedCalc 11.3.3.0 (MedCalc software bvba, Holland) з обчисленням середньої арифметичної, її стандартної похибки та t-критерію Стьюдента, коефіцієнтів рангової кореляції Спірмена.
Результати та обговорення
Рівні сироваткових ПГ-1 та ПГ-2 до призначення омепразолу в усіх обстежених становили (128,46 + 6,75) мкг/л та (18,24+ 1,83) мкг/л відповідно, що цілком узгоджується з даними, які отримували інші дослідники на європеоїдній популяції в осіб без атрофічних гастритів. Наприклад, McNicholl (Іспанія) наводить такі показники: для ПГ-1 — 120— 137,3 мкг/л та для ПГ-2 — 19,9—22 мкг/л [12, 13].
Вихідний рівень обох пепсиногенів у групі ГЕРХ виявився вірогідно (р < 0,05) більшим, ніж у групі ФШД (табл. 1).
Призначення подвійної стандартної дози омепразолу призвело до очікуваного суттєвого зростання рівнів пепсиногенів в обох клінічних групах (рис. 1, табл. 1). Рівень ПГ-1 збільшився на (32,78 + 5,50) % (до 165,0 мкг/л), ПГ-2 — на (75,76 + 13,38) % (до 28,1 мкг/л). Тобто зростання ПГ-2 було помітно кращим (р = 0,004), але більш варіабельним.
Слід зазначити, що в групі ФШД були два пацієнти з явними ознаками атрофічного гастриту: у першого ПГ-1 = 19,5 мкг/л, відношення ПГ-1/ПГ-2 = 1,95 та у другого ПГ-1 =23,0 мкг/л, відношення ПГ-1/ПГ-2 = 1,11. В обох була практично відсутня динаміка в рівнях ПГ-1 та ПГ-2, незважа-
ючи на прийом омепразолу. Завдяки цьому можна припустити, що особи з атрофічним гастритом становлять особливу клінічну підгрупу. У них не тільки немає реакції на призначення ІПП, але й сенс такого призначення зникає. Частка таких пацієнтів серед усіх хворих на диспепсію — 5 %. Традиційна оцінка ступеня атрофії фундального відділу за допомогою ФЕГДС не дає можливості відповісти на такі питання: «Чи є у шлункового соку пептичний потенціал? Чи варто, відповідно, призначити ІПП?» Визначення рівнів сироваткових ПГ -1,-2 дає чітку відповідь на ці питання. Причому необов’язково відслідковувати динаміку ПГ — вона у них відсутня. Рішення можна прийняти і до початку терапії, і навіть на тлі емпіричної терапії ІПП, коли пацієнт самостійно або за порадою лікаря вже приймає препарати.
Пепсиногени потрашшють у системний кровотік у результаті зворотної дифузії з просвіту шлунка. Стимуляторами секреції пепсиногенів головними клітинами є гастрин, секретин, холецистокінін, простагландин Е, гістамін, вазоактивний інтестинальний пептид, га-строінгібуючий пептид. При цьому домінує вплив гастрину. Очевидно, взаємовідношення цих гуморальних факторів і може пояснити більший вихідний рівень ПГ у хворих на ГЕРХ, ніж у пацієнтів із ФІІТД, хоча відомо, що при оцінці кислотопродукції шлунком ці групи не повинні суттєво відрізнятись одна від одної.
Закономірне зростання концентрації гастрину у відповідь на блокування шлункової секреції ІПП розглядалося як основний механізм зростання концентрації пепсиногенів. У той же час існує низка доказів того, що основним механізмом такого підвищення є зростання концентрації ферментів у шлунковому соку внаслідок суттєвого зменшення об’єму секреції на тлі прийому ІПП [15, 16]. Останні дані, отримані за допомогою магнітно-резонансної томографії, переконливо довели, що як натще, так і після прийому їжі об’єм рідини в шлунку скорочується на 15—20 % [19]. Під впливом ІПП секреція холецистокініну, секретину, вазоактивного інтестинального пептиду, гастроінгібуючого пептиду, на відміну від гастрину, зменшується. Відповідно, можна очікувати зменшення секреції ПГ, але вплив цих гуморальних факторів не є настільки значущим, ж попередніх.
Кореляційний аналіз, який ми виконали для з’ясування загальних тенденцій змін сироваткових ПГ-1, -2 під впливом прийому ІПП, виявив цікаві закономірності. Чим вищим був вихідний рівень пепсиногенів, тим меншим було їх наростання на тлі лікування омепразолом. Виняток становили особи з вираженими атрофічними змінами, у яких наростання взагалі не було, про що було сказано вище. Ми виключили їх із цього статистичного аналізу. Для ПГ-1 та його відносного приросту
164,99 1 7,49
ПЕПСИНОГЕН-І
' ПЕПСИНОГЕН-ІІ
ВиМДННН JJIUUHb
А»
7-й день прийому Омезу 40 мг
Вихідний рівень
Б)
7-й день прийому Омезу 40 мг
Рисунок 1 — Динаміка рівнів пепсиногену І (А) та пепсиногену II (Б) на тлі прийому омепразолу у хворих
обох клінічних груп
AP HS IS OS C5
QfËPX, ію&кАг рве-*» В ФіііД. пивдннй рівень
■ ГШ. 7-й день №«Оиу J&gf Щ ФЩД. 7 й прийому Омеду 40 мг
Примітка. * — Вірогідні відмінності порівняно з вихідним рівнем у групі (р < 0,05).
Рисунок 2 — Динаміка скарг у кластерах GSRS: АР (abdominal pain), RS (reflux syndrome), IS (indigestion syndrome), DS (diarrhea syndrome), CS (constipation syndrome) при прийомі омепразолу. Наведені середні арифметичні зі стандартними похибками
(ДПГ-1/ПГ-Івих) коефіцієнт рангової кореляції Спірмена становив г = —0,60 (95% ДІ —0,78... —0,34) (р < 0,001). Тобто цей зв’язок був доволі вираженим і несподіваним, тому що відома більша активність ІПП у хворих із гіперацидними станами [ 14].
У той же час ми отримали протилежний висновок при кореляційному аналізі відносного приросту (ЛПГ-1/ПГ-Івих) залежно від відношення ПГ-1/ПГ-2 - г = 0,45 (95% ДІ 0,14-0,68) (р < 0,01). Відношення ПГ-1/ПГ-2 є важливим показником, що доволі чітко відбиває стан фундальних залоз шлунка. Серед осіб монголоїдної раси його значення вважають навіть більш інформативним в оцінці функціонального стану шлунка, ніж показник абсолютної кількості ПГ-1 [17]. Отриманий факт підтверджує положення про більшу активність ІПП у пацієнтів із підвищеною секреторною функцією шлунка.
Нас цікавила динаміка ПГ-1, -2 залежно від наявності в шлунку HP. По-перше, ми не зафіксували більших концентрацій ПГ-1 серед осіб, які інфіковані HP (табл. 1). У більшості випадків наявність інфекції супроводжується підвищеним рівнем внугрішньошлун-кової ацидності. У нас, навпаки, мала місце тенденція до менших концентрацій і ПГ-1, і ПГ-2. В італійському дослідженні Dotto зі співавторами відслідковувалися зміни ПГ-1, -2 через 2 місяці після ерадикаційної терапії HP, було зафіксоване вірогідне зменшення їх активності [ 18]. Можливо, така різниця була пов'язана з тим, шо хворі в нашому дослідженні були у фазі загострення захворювань із підвищеним викидом гастроінтести-нальних гормонів, у той же час в італійському дослідженні пацієнти були у фазі ремісії,
Наведені вище дані, у тому числі несподівані результати, показують, що сироваткові ПГ все ж таки опосередковано відбивають стан шлункової секреції. На думку більшості експертів, вони добре визначають стани атрофічного гастриту, хоча не можуть чітко розмежувати ситуації нормо- та гіперацидності [1]. Запропонований нами варіант динамічного спостере-
Рисунок 3 — Динаміка скарг за опитувальником GIS при прийомі омепразолу (Омез® 40 мг). Наведені середні арифметичні зі стандартними похибками.
Чорними кружечками помічені спостереження з негативними результатами ІПП-тесту
ження за рівнями ПГ -1, -2 на тлі терапії омепразолом нівелює складні взаємовідношення гуморальних факторів регуляції секреції і, звичайно, може дати реальне уявлення про ступінь змін ацидності під впливом фармакотерапії.
Ми провели зіставлення змін у концентрації ПГ-1, -2 та змін у клінічній картині захворювань. Як зазначалося, режим призначання препарату відповідав класичному ІПП-тесту. Унаслідок цього спостерігалася виражена позитивна клінічна динаміка в переважної більшості хворих (рис. 2). Це стосувалося синдрому епігастрального болю, симптоматики гастроезофагеального рефлюксу, деякою мірою симптоматики постпрандіального дистрес-синдро-му. У шкалі GSRS вони відображалися в кластерах АР, RS, IS відповідно. При ГЕРХ, як захворюванні кислотозалежному, закономірно більш вираженими, ніж у групі ФШД, були зміни в кластері RS, а також кращою була динаміка, що стосувалась і епігастрального болю, і дисмоторних скарг. Цікавим є факт, шо прийом омепразолу призводив до зменшення інтенсивності констипаційного синдрому, а в групі ФШД ці зміни були вірогідними (р < 0,05). При цьому вірогідного наростання в кластері DS не спостерігалось. Лише у двох пацієнтів були виражені епізоди поносів тривалістю 2—3 дні, шо ми пов’язували не стільки з побічними ефектами ІПП, скільки з природним зростанням ризику кишкових токсикоінфекцій при «вимкненні» кислотного антимікробного бар’єра омепразолом. Хворим при призначенні подвійних стандартних доз ІПП потрібно пояснити зростання ризику таких заражень і необхідність посилення гігієнічних заходів.
У групі ГЕРХ оцінка за шкалою GIS зафіксувала вірогідне зменшення інтенсивності симптомів із (10,0 ± 0,8) баладо (1,4 ± 0,5) бала (р < 0,01), що довело потужні терапевтичні властивості омепразолу. Це позначилося і на результатах проведеного ІПП-тесту. У 2 хворих із негативним тестом покращення теж спостерігалося, але не досягало регламентованого тестом рівня — > 7 5 %. Подібну оцінку зменшення симптоматики
ЕУміДння (Іцм На Т in инь прийом* Oweiy 40 w
Таблиця 2 — Розподіл пацієнтів груп дослідження залежно від результатів ІПП-тесту та ступеня зростання
сироваткового пепсиногену-1
Динаміка ПГ-1 Група 1 (ГЕРХ) Група 2 (ФШД)
ІПП-тест
Позитивний Негативний Позитивний Негативний
Позитивна (ДПГ > 7,0 мкг/л) 15 1 11 5
Негативна або сумнівна 2 1 0 3
Усього 17 2 11 8
ми провели і в групі ФШД і отримали виражене покращення у 52,63 % пацієнтів (табл. 2). Це помітно скромніші результати, ніж у групі ГЕРХ. Це пояснюється переважанням у даній групі ФЩЦ, що формально не вважається кислотозалежним захворюванням. Але слід враховувати, що близько третини хворих із ФШД мають клінічно прихований патологічний гастроезофаге-альний рефлюкс і, відповідно, виражену чутливість до кислотопригнічувальної терапії [20].
Ми провели статистичний аналіз того, наскільки позитивні зміни в клінічній симптоматиці відповідають змінам рівнів сироваткових ПГ-1, -2. Обраховані коефіцієнти кореляції між окремими кластерами опи-тувальника GSRS, опитувальника GIS в більшості випадків не довели вірогідних взаємовідношень. Винятком був очікуваний позитивний кореляційний зв’язок між зникненням симптомів гастроезофагеальногореф-люксу (кластер RS-GSRS) та абсолютним зростанням ПГ-1 — г = 0,30 (р = 0,05). Синхронно з цим ІПП-тест також показав вірогідний зв’язок. Наприклад, між абсолютним зростанням ПГ-1 та ІПП-тестом коефіцієнт
ІПП-тесту за результатами динаміки ПГ-1 (АПГ) на тлі прийому 40 мг омепразолу. На графіку позначена точка відсікання (cut-off point)
7,0 мкг/л та її інформативність
рангової кореляції Спірмена становив г = 0,44 (95% ДІ 0,14-0,67) (р = 0,006), а між ПГ-2 - г = 0,53 (95% ДІ 0,26-0,73) (р = 0,0006). Тобто при інтенсивнішому зменшенні скарг більше наростають рівні ПГ-1, -2. Незважаючи на меншу амплітуду змін, у подальшому аналізі ми використовували динаміку ПГ-1, бо вона краще відображає стан головних клітин, а обчислення рівня ПГ-2 та відношення ПГ-1/ПГ-2 не дає додаткових переваг.
Важливим питанням, що стояло перед нами, було з’ясування порогового рівня підвищення ПГ у відповідь на прийом омепразолу, що свідчило про адекватне кислотопригнічення. Зрозуміло, що зменшення концентрації ПГ-1 і отримання від’ємного показника абсолютної зміни (ДПГ) свідчить про негативну динаміку ензиму. Але слід враховувати і варіабельність вимірювань рівнів ПГ. Для більшості комерційних наборів твердофазного імуноферментного аналізу (EEISA) між- та внутрішньозразковий коефіцієнт варіабельності (Inter and Intra-Assay coefficients of variability) сягає 5—6,5 %. Повторне обчислення на абсолютну динаміку при середній концентрації ПГ -1120 мкг/л дає « 7 мкг/л. Тому ми визначили результат ДПГ-1 від 0 до 7,0 мкг/л як сумнівний, тобто такий, що не виключає відсутності реакції на омепразол. Дане порогове значення ми перевірили на ROC-кривій передбачення позитивного ІПП-тесту за результатами динаміки ПГ -1 (рис. 3). Для точки відсікання (cut-off pouit) 7,0 мкг/л ми отримали специфічність 30,0 % та чутливість 90,8 %, що цілком відповідає інформативності самого ІПП-тесту [12].
У нашому дослідженні у 3 пацієнтів була негативна динаміка ПГ-1, а ще у 3 — сумнівна (0 < ДПГ-1 < 7,0 мкг/л) (табл. 2).
Із двох хворих на ГЕРХ та з негативним ІПП-тестом в одного дійсно була негативна динаміка рівнів сироваткових ПГ-1, -2, а в іншого спостерігалось адекватне підвищення обох ензимів, тобто передбачалась адекватна відповідь на прийом ІПП. їм був проведений 24-го-динний мультиканальний інтралумінальний імпеданс -рН-моніторинг стравоходу на тлі прийому омепразолу в подвійній дозі (40 мг/добу). За його результатами наше припущення підтвердилось: 1 -й пацієнт мав часті епізоди кислотних рефлюксів (32 за день), із фракцією часу за добу з pH менше ніж 4 од. 6,2 %, асоційовані з епізодами печії; 2-й пацієнт мав винятково некислотні рефлюкси, не асоційовані з печією. Фактично це дало підстави відкинути діагноз ГЕРХ на користь функціональної печії.
Таким чином, відслідковування динаміки ПГ-1, -2 під час ІПП-тесту дає важливу додаткову інформацію. Стає зрозумілим, чи відбулась надійна ацидоінгібіція. Якщо нема клінічної відповіді на ІПП, але ПГ-1 підвищився, це означає, що препарат спрацював успішно, а симптоматика виникла через інші причини, тобто це не ГЕРХ, а функціональна печія, еозинофільний езофагіт, гіперсенситивний стравохід тощо. Подібна ситуація може виникнути при деяких позастравохідних проявах ГЕРХ (ларингіти, фарингіти, хронічний кашель). Зазвичай одного тижня ІПП-тесту в таких випадках недостатньо. Відчутне покращенім може настати навіть через пару місяців. Тому при підозрі на ларингофарингеальний рефлюкс відсутність позитивної клінічної динаміки при підвищенні ПГ-1 означає, що необхідно продовжити пробне лікування ІПП, а не ставити питання про погану чутливість до препаратів. До того ж, як уже зазначалось, визначення рівнів ПГ-1, -2 дозволить уникнути невиправданого призначення ІПП особам з гіпоацидністю. Причому зробити це можна навіть під час терапії омепразолом завдяки відсутності закономірного наростання цих ензимів.
В кінці дослідження можна зробити основні висновки:
1. Омепразол, що призначається в режимі класичного ІПП-тесту з подвійними дозами (40 мг/добу) впродовж тижня, у хворих із ГЕРХ та шлунковими диспепсіями призводить до суттєвого зростання в крові концентрацій пепсиногену І та пепсиногену II. Ступінь наростання пепсиногену І та II не відрізняється в підгрупах ГЕРХ, ФШД і не залежить від наявності НР-інфекції.
2. Інтенсивність наростання концентрації пепсиногену І корелює з елімінацією кислотозалежної симптоматики, що оцінюється RS-кластером опиту-вальника GSRS та результатом класичного ІПП-те-сту, який у 90 % хворих на ГЕРХ та 52,6 % хворих із шлунковими диспепсіями є позитивним.
3. Ступінь наростання концентрації пепсиногену І опосередковано пов’язаний із потужністю антисе-креторної дії омепразолу, абсолютний приріст сироваткового ензиму менше 7,0 мкг/л через тиждень прийому 40 мг/добу омепразолу слід розглядати як підозрілий на недостатній кислотопригнічуючий ефект ІПП, що є доволі нечастим явищем (до 16 % усіх випадків).
Отже, проведення досліджень змін концентрації ПГ-1, -2 на тлі прийому ІПП є перспективним напрямком практичної гастроентерології. Визначення більш точних критеріїв адекватного кислотопригні-чення за рівнями ПГ-1, -2 повинно бути пов’язане не тільки з оцінкою клінічної симптоматики, але й об’єктивним з’ясуванням фармакодинаміки за допомогою техніки інтрагастрального рН-моніторингу. Попередньо визначений критерій задовільної відповіді на омепразол ДПГ-1 > 7,0 мкг/л потребує підтвердження при проведенні подібних досліджень з іншими ІПП — рабепразолом, пантопразолом тощо.
Список літератури
1. Ghosh T., Lewis І).I., Axon A. T.R., Everett S.M. Review article: methods of measuring gastric acid secretion // Aliment. Pharmacol Пег. - 2011. - V. 33, № 7. - P. 768-781.
2. Biemond Klinkenberg-Knol EC., Lamers C.B., Meuwissen S. G. Serum pepsinogens after interruption of longterm maintenance therapy with omeprazole in patients with reflux esophagitis // Dig. Dis. Sci. — 1993. — V. 38, № 5. — P. 932-936.
3. Di Maria F, Ingegnoli A., Altavilla N. et al Influence of antisecretory treatment with proton pump inhibitors on serum pepsinogen I levels ff' I'undam. Clin. Pharmacol — 2005. — V. 19, №4.-P. 497-501.
4. Сорокина EA, Лоенко В.Б., Морова Н.А Динамика уровней пепсиногеиов у кардиохирургических пациентов с эрозивно-язвенными изменениями гастродуоденальной зоны// Бюметень сибирской медицины. — 2012. — №6. — С. 82-87.
5. Di Mario F., Dotto P., Vianeïïo F. et al. Effects of F12 blockers and omeprazole on peptic secretion: a prospective, randomized study in duodenal ulcer subjects //Acta Gastroenterol Belg. - 1993. - V. 56, № 2. - P. 223-228.
6. Sifrim D., ZerbibF. Diagnosis and management of patients with refluxsymptoms refractory to proton pump inhibitors// Gut. — 2012. - V 61. - P. 1340-1354.
7. Numans M.E, Lau J., de Wit N.J. and Bonis P.A. Short-Term Treatment with Proton-Pump Inhibitors as a Test for Gastroesophageal Reflux Disease: A Meta-Analysis of Diagnostic Test Characteristics // Ann. Intern. Med. — 2004. — V. 140. - P. 518-527.
8. Delchier J.C., Cohen G., Humphries T.J. Rabeprazole 20 mg once daily or 10 mg twice daily, is equivalent to omeprazole, 20 mg once daily, in the healing of erosive gastrooesopha-geal reflux disease // Scand. J. Gastroenterol — 2000. — V. 35. - P. 1245-1250.
9. De Leone A, Tonini М., Dominici P., Grossi E., Pace F. The proton pump inhibitor test for gastroesophageal reflux disease: Optimal cut-off value and duration //Dig. Liver. Dis. — 2010. - V. 42, № 11. - P. 785-790.
10. Новик А. А, Ионова Т.Н. Руководство no исследованию качества жизни в медицине. Издание 2-е / Под ред. акад РАМН Ю.Л. Шевченко — М.: ОЛМА медиа групп, 2007. — 320с.
11. Louis Е.Е., Tack J.J., Vandenhoven G.G. Evaluation of the GERD Impact Scale, an international, validated patient questionnaire, in daily practice. Results of the ALEGRIA study // Acta. Gastroenterol. Belg. — 2009. — V. 72,№1.— P. 3-8.
12. McNicholl A. G. , Forné М., Barrio J. el al. Accuracy of Gastro Panelfor non invasive diagnosis of atrophic gastritis// Helicobacter. — 2008. — V. 13, №5. — P. 453.
13. McNicholl A. G., Gisbert J.P. Accuracy of Gastro Panel for non invasive diagnosis of atrophic gastritis// DDW. — 2009. — Abstract; Ml055.
14. KirchheinerJ , Glatt S. , Fuhr U. etal. Relative potency of proton-pump inhibitors-comparison ofejfects on intragastric pH// Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2009. — V. 65(1). — P. 19-31.
15. Meijer J.L., Jansen J.B., Biemond I., Lamers C.B. Effect of short-tem administration of omeprazole on serum gastrin and pepsinogens in antreclomized patients // Digestion. — 1993. — V. 54, № 3. — P. 139-142.
16. Ten Kate R. W., Tuynman H.A., Festen H.P., Pals G., Meuwissen S. G. Effect of high dose omeprazole on gastric pepsin secretion and serum pepsinogen levels in man .ff Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1988. - V. 35, № 2. - P. 173-1766.
17. Miki K , Ichinose M., Shimizu A. et A Serum pepsinogens as a screening test of extensive chronic gastritis // Gastroenterol. Jpn. - 1987. -V. 22.- P. 133-141.
18. Dotto P., Vianello F , Plebani M. et al. Serum pepsinogens as markers of Helicobacter pylori eradication// Current Therap. Research. - 1995. - V. 56, № 8. - P. 777* 786.
19. Babaei A., Bhargava V, Aalam S. et al Effect of proton pump inhibition on the gastric volume: assessed by magnetic
Мелащенко С. Г., Чернобровый В.H., Байол ЯЛ., Кизлова H.H. Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
ДИНАМИКА СЫВОРОТОЧНЫХ ПЕПСИНОГЕНОВ
НА ФОНЕ ПРИЕМА ДВОЙНЫХ СТАНДАРТНЫХ ДОЗ ОМЕПРАЗОЛА У БОЛЬНЫХ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ЖЕЛУДОЧНЫМИ ДИСПЕПСИЯМИ
Резюме. В литературе сообщалось, что концентрации сывороточных пепсиногецов нарастают во время приема ингибиторов протонной помпы (ИПП). Однако величина этих изменений окончательно не оценена. Целыр данного исследования было изучение изменений уровней пепсиногена I (ПГ-1) и пепсиногена II (I Г1-2) на фоне терапии омепразо-Лом, который принимали перед завтраком в двойной стандартной дозе (40 мг). Режим назначения ИПП полностью соответствует обычному ИПП-тесту. Были две группы больных: 1-я (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) — 10 женщин и 9 мужчин, средний возраст (52,37 ± 3,25) года; 2-я (функциональная диспепсия) — 11 женщин и 8 мужчин, средний возраст (48,37 ± 3,56) года. Было установлено, что в 1-й группе уровень 1111 увеличивался с (141,90 ± 7,99) мкг/л до (177,61 ± 7,81) мкг/л, во 2-й группе — с (115,02 + 10,16) мкг/л До (152,37 ± 12,33) мкг/л (р < 0,05). Уровень ПГ-2 изменялся аналогично. В 1-й группе уровень ПГ-2 повышался с (21,65 ± 3,13) мкг/л до (32,64 ± 3,42) мкг/л, во 2-й группе — с (14,84 ± 1,64) мкг/л до (23,55 ± 2,37) мкг/л (р < 0,05). В 6 случаях абсолютное увеличение ПГИ (ДПГ-2) не достигало порогового значения 7,0 мкг/л, определенного нами как уровень недостаточной ацидоингибиции. Двое из этих пациентов имели атрофический гастрит (ПГ-1 < 50 мкг/л, соотношение ПГ-1/ПГ-2 < 3,0), у остальных 4 пациентов атрофического гастрита не было, но в половине случаев они не реагировали адекватно на прием ИПП. Установлена достоверная корреляция между повышением уровня ПГ-1 и исчезновением рефлюксных жалоб, оцененных по динамике RS-кластера опросника GSRS.
Ключевые слова: омепразоЯ^ сывороточный пепсино-ген I, II, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная желудочная диспепсия.
resonance imaging // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2009. — V. 29, Nq 8. - P. 863-870.
20. Мелащенко С.Г., Чернобровий B.M. Ефективність терапії інгібіторами протонної помпи у хворих на функціональну шлункову диспепсію 3 патологічним гастроезофагеальним рефлюксом, констатованим за допомогою багатогодинного щльтиканального інтралюмінального шпеданс-рН-моніторингу стравоходу // Гастроентерологія(міжвідомчийзбірник).—2012.—Вип. 46. — С. 367-372.
Отримано 29.08.13 D
Melashchenko S.G., Chernobrovy V.M., Bayol Ya.O., KizlovaN.M. Vinnytsya National Medical University named after M.I. Pyrogov, Vinnytsya, Ukraine
DYNAMICS OF SERUM PEPSINOGENS ON THE BACKGROUND OF DOUBLE STANDARD DOSES OF OMEPRAZOLE IN PATIENTS WITH GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND FUNCTIONAL GASTRIC DYSPEPSIA
Summary. In literature it has been reported that concentrations of serum pepsinogens increase during administration of proton pump inhibitors (PPI). However, the magnitude of these changes is still to be assessed.. The aim of this study was to evaluate the changes in levels of pepsinogen I (PG-1) and pepsinogen II (PG-2) on the background of therapy with omeprazole which has been administered before breakfast in double standard dose (40 mg). The regimen of PPI administration completely corresponds to conventional PPI-test. There were two groups of patients: 1st one (gastroesophageal reflux desi-ase) — 10 women and 9 men, mean age (52.37 ± 3.25) years; 2nd one (functional dyspepsia) — 11 women and 8 men, mean age (48.37 ± 3.56) years. It was found that in 1st group PGI rises from (141.90 ± 7.99) mcg/1 to (177.61 ± 7.81) mcg/1, in 2nd group - from (115.02 ± 10.16) mcg/1 to (152.37 ± 12.33) mcg/1 (p < 0.05). PG-2 level changes in the same. In 1st group PG-2 rises from (21.65 ± 3.13) mcg/1 to (32.64 ± 3.42) mcg/1, in 2nd group - from (14.84 ± 1.64) mcg/1 to (23.55 ± 2.37) mcg/1 (p < 0.05) . In 6 cases absolute increase of PGI (APG-2) didn’t reach threshold of 7.0 mcg/1 considered by us as level of insufficient acid inhibition. Two of these patients had atrophic gastritis (PG-1 < 50 mcg/1; ratio PG-/PG-2 < 3.0), rest 4 patients didn’t have atrophic gastritis but in half cases they hadn’t adequate answer to PPI administration. There was a significant correlation between increase of PG-1 level and disappearance of reflux complaints evaluated by dynamics in RS-cluster of GSRS-questionnaire.
Key words: omeprazole, serum pepsinogen I, II, gastroesophageal reflux disease, functional gatric dyspepsia.
