Динамика простатспецифического антигена после сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы с различной дозой брахитерапии

Овчинников В.А.; Довнар О.С.; Жмакина Е.Д.; Губарь Л.М.

УДК:615.849.114:616.65-006.6

динамика простатспецифического антигена после сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы с различной

дозой брахитерапии

10вчинников В.А, 2-Довнар О.С, 2-Жмакина Е.Д, 1Губарь Л.М. ьУО«Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь 2-УЗ «Гродненская областная клиническая больница», Гродно, Беларусь

Цель: оценить ближайшие результаты сочетанной лучевой терапии с применением различных разовых доз (8,5 Гр и 9,5 Гр) высокодозной брахитерапии при радикальном лечении рака предстательной железы.87 пациентов с раком предстательной железы получали лучевую терапию (брахитерапия с 1921г и телегамматерапия с 60Со). Брахитерапия (две имплантации и две фракции) 9,5 Гр по сравнению с 8,5 Гр увеличивала частоту нормализации (<2 нг/мл) ПСА через 3 и 6 месяцев. Частота лучевых реакций 1-2 степеней увеличивалась при разовой дозе 9,5 Гр.

Ключевые слова: простатспецифический антиген, увеличение дозы, лучевая терапия, рак предстательной железы.

Введение

Сочетанная лучевая терапия (СЛТ) с применением высокодозной брахитерапии (ВДБ) является предпочтительным методом лучевого лечения для пациентов с клинически локализованным и мест-но-распространенным раком предстательной железы (РПЖ) [8,9]. Оптимальные соотношения разовой и суммарной дозы, также как и оптимальные временные интервалы между фракциями ВДБ и дистанционной лучевой терапией (ДЛТ), недостаточно изучены. Ввиду этого актуальной является оценка эффективности результатов СЛТ при разных уровнях разовой и суммарной дозы ВДБ по радикальной программе при РПЖ. При лечении РПЖ с неблагоприятным прогнозом может применяться антиандро-генная терапия, включая фармакологическую или хирургическую кастрацию в комплексе с лучевой терапией [1]. Эффективность СЛТ в комплексе с гормональной терапией также недостаточно изучена. Для оценки эффективности лечения рака предстательной железы общепринято исследование в динамике простатспецифического антигена (ПСА) [2].

Цель работы: оценить ближайшие результаты сочетанной лучевой терапии с применением различных разовых доз (8,5 Гр и 9,5 Гр) высокодозной брахитерапии при радикальном лечении рака предстательной железы.

Материалы и методы исследования

Проведены наблюдения у 87 пациентов с РПЖ. Возраст 51-77 лет (в среднем 67 лет). Определялся уровень ПСА до лечения и через 3,6 месяцев после окончания СЛТ. Выполнялись также и другие исследования в соответствии с рекомендациями, изложенными в «Алгоритмах диагностики и лечения злокачественных образований. Минск, 2012». У всех пациентов диагноз верифицирован морфологически

- аденокарцинома. Локализованный РПЖ (Т2а-с) был в 52 случаях (59,7%), местно-распространенный

- в 35 (40,2%) (ТЗа). Локализованный рак с промежуточным прогнозом (стадия Т2а-Ь или сумма Гли-сона 7 или ПСА 10-20 нг/мл) был в 5 наблюдениях (5,7%), с неблагоприятным (стадия Т2с или сумма Глисона> 7 или ПСА > 20 нг/мл) - в 46 (52,9%). Локализованный рак с благоприятным прогнозом был у 1 пациента (1,2%). Всем пациентам проводилась телегамматерапия (ТГТ) на область предстательной железы и лимфатических узлов таза в режиме обычного фракционирования дозы до суммарной дозы 30-44 Гр (средняя суммарная доза 41,3 Гр). Высоко-

дозная брахитерапия с иридием 192 (ВДБ) проводилась в виде двух имплантаций по 8,5 или по 9,5 Гр на предстательную железу до или после ТГТ. Общая длительность сочетанной лучевой терапии составляла в среднем 82 дня. Дозовое воздействие при соче-танной лучевой терапии с применением разовой дозы брахитерапии в 8,5 Гр было в среднем изоэквивалент-но 73 Гр обычному фракционированию дозы, а при применении разовой дозы 9,5 Гр - 84 Гр. Все пациенты получали адъювантную гормонотерапию: флу-тамид по 0,25 три раза в день внутрь в течение всего периода наблюдения.

21 пациенту брахитерапия применялась с разовой дозой 8,5 Гр, орхиэктомия не выполнялась (первая группа).

16 пациентам брахитерапия использовалась с разовой дозой 9,5 Гр, орхиэктомия не выполнялась (вторая группа). Пациенты первой и второй групп отказались от орхиэктомии.

У 38 пациентов разовая доза брахитерапии составляла 8,5 Гр (третья группа).Кроме того, им выполнена двусторонняя орхиэктомия перед началом лучевого лечения.

12 пациентам выполнена двусторонняя орхиэкто-мия перед началом лучевого лечения, и разовая доза брахитерапии составляла 9,5 Гр (четвертая группа).

Лучевые реакции оценивались по общепринятой классификации [14].

Для сравнения двух количественных признаков применялся t-критерий Стьюдента. Статистический анализ проводился при помощи компьютерной программы Microsoft Office Excel 2013.

Результаты и обсуждение

При анализе результатов лечения у пациентов установлено, что в первой группе количество пациентов с локализованным РПЖ неблагоприятного прогноза и местно-распространенным РПЖ составляло 90,5% (n=19), во второй - 93,8% (n=15), в третьей -94,7% (n= 36), в четвертой - 91,7% (n=11).

Возраст пациентов, длительность лечения в рассматриваемых группах также не различались статистически достоверно.

Динамика ПСА после СЛТ отражена в табл. 1.

В первой группе (разовая доза брахитерапии 8,5 Гр) уровень ПСА до начала лечения был в диапазоне 3,1 нг/мл - 30,0 нг/мл, в среднем -14,3±2,1 нг/мл.Через 3 месяца после окончания СЛТ концентрация ПСА в этой группе снизилась до 0,02-10,9 нг/мл, в среднем - до 4,4±1,3 нг/мл

(р<0,001).

Через 6 месяцев после лечения в первой группе концентрация ПСА продолжала снижаться до 2,9±0,6нг/мл (диапазон 0,02 - 9,3 нг/мл), но не статистически достоверно по сравнению с уровнем 3 месяцев. Причем уровень ПСА через 3 и 6 месяцев после лучевого лечения снизился у всех наблюдаемых пациентов - 21 (100%), что соответствует данным, представленным в работе [3].

Таблица 1. - Динамика ПСА (нг/мл) после СЛТ рака предстательной железы

Группы До лечения После орхиэктомии Через 3 месяца после СЛТ Через 6 месяцев после СЛТ

1 группа (п=21) 14,3±2,1 - 4,4±1,3* 2,9±0,6*

2 группа (п=16) 19,0±2,6 - 1,9±0,7* 1,1±0,6*Т

3 группа (п=38) 14,3±2,6 1,8±0,5* 0,3±0,1*П 0,3±0,1*т

4 группа (п=12) 35,2±15,5 3,6±1,1** 0,7±0,2**П 0,6±0,2**т

* - различия статистически значимы по отношению к уровню до начала лечения (р<0,001)

** - различия статистически значимы по отношению к уровню до начала лечения (р<0,05)

^ - различия статистически значимы относительно аналогичного показателя в первой группе (р<0,05)

^ ^ - различия статистически значимы относительно аналогичного показателя в первой группе (р<0,01)

ТТТ— различия статистически значимы относительно аналогичного показателя в первой группе (р<0,001)

Во второй группе (разовая доза брахитерапии 9,5 Гр) уровень ПСА до начала лечения был в диапазоне 1,6 нг/мл - 30,0 нг/мл, в среднем 19,0±2,6 нг/мл. Через 3 месяца после окончания СЛТ концентрация ПСА в этой группе снизилась до 0,02-10,9 нг/мл, в среднем - до 1,9±0,7 нг/мл (р<0,001). Через 6 месяцев после лечения вовторой группе концентрация ПСА продолжала снижаться до 1,1±0,6нг/мл (диапазон значений - 0,04-6,8 нг/мл). Концентрация ПСА была статистически достоверно ниже по сравнению с первой группой в этот период (р<0,05).

В качестве критерия эффективности лучевого лечения используется частота нормализации уровня ПСА (<2нг/мл) после лучевого лечения[10]. В первой группе с уровнем ПСА <2нг/мл через 3 месяца после СЛТ было 10 пациентов (47,6±10,9%), через 6 месяцев - 12 (57,1±10,9%), аналогичные показатели во второй группе - 13 (81,3±9,7%, р<0,05) и 13 (93,8±6,0%, р<0,01).

В третьей группе (разовая доза брахитерапии 8,5 Гр, орхиэктомия перед лучевым лечением) уровень ПСА до начала лечения был в диапазоне 1,2 нг/мл - 84,2 нг/мл, в среднем 14,3±2,6 нг/мл. После орхиэктомии (в период до лучевого лечение или в его процессе) наблюдалось резкое снижение уровня ПСА: 0,0001 нг/мл - 8,7 нг/мл, в среднем 1,8±0,5нг/мл (р<0,001). Через 3 месяца после окончания СЛТ концентрация ПСА в этой группе снизилась до 0,001-0,7нг/мл, в среднем - до 0,3±0,1нг/мл, что было статистически достоверно ниже уровня, наблюдавшегося после орхиэктомии до окончания лучевого лечения(р<0,01). Через 6 месяцев после СЛТ в третьей группе концентрация ПСА оставалась сниженной на уровне 3 месяцев после лучевого лечения: 0,3±0,1 нг/мл (диапазон значений - 0,001-2,4нг/мл).

В четвертой группе (разовая доза брахитерапии -9,5 Гр, орхиэктомия перед лучевым лечением) уровень ПСА до начала лечения был в диапазоне 5,7нг/

мл - 202,5нг/мл, в среднем 35,2±15,5нг/мл. После орхиэктомии (в период до лучевого лечения или в его процессе) концентрация ПСА резко снизилась: 0,3нг/мл -14,2нг/мл, в среднем 3,6±1,1нг/мл (р<0,05). Через 3 месяца после окончания СЛТ концентрация ПСА в этой группе статистически достоверно снизилась относительно уровня, наблюдавшегося после орхиэктомии: 0,002-2,6нг/мл, в среднем - до 0,7±0,2 нг/мл (р<0,05). Через 6 месяцев после лечения в третьей группе концентрация ПСА оставалась сниженной:0,6±0,2нг/мл (диапазон значений -0,0001 нг/мл - 1,7нг/мл).

Таким образом, в первой и второй группах (без орхиэктомии) наблюдалось снижение концентрации ПСА после СЛТ, причем в большей степени через 6 месяцев после лучевого лечения во второй группе - в 2,6 раза (р<0,05). Концентрация ПСА отражает эффективность лучевого лечения [5, 6, 8, 12, 13]. Исходя из вышеизложенного, радиобиологическое действие на опухолевые клетки в нашем исследовании можно расценить, как более значимое при повышении разовой дозы брахитерапии с 8,5 Гр до 9,5 Гр. Более сложно оценить радиобиологическое действие по концентрации ПСА в условиях орхиэктомии, так как известно, что снижение ПСА наблюдается после орхиэктомии с достижением надира в период 3-6 месяцев после операции [11].

Вместе с тем, у части пациентов в исследуемых группах наблюдались колебания концентрации ПСА в рассматриваемый период. Следует отметить, что интервал до достижения надира ПСА после лучевой терапии может быть очень длинным и иногда достигать 3 лет и более [2]. До периода надира в течение 1-2 лет наблюдений возможны «скачки» ПСА, не связанные с прогрессированием заболевания [2].

Частота и степень тяжести лучевых реакций после СЛТ рака предстательной железы представлены в табл. 2.

Таблица 2. - Лучевые реакции после СЛТ рака предстательной железы

Группы Лучевые реакции Степень лучевой реакции % п Лучевые реакции Степень лучевой реакции % N

1 группа (п=21) Мочевыде-лительной системы 1 52,4±10,9 11 Кишечника 1 57,1±10,8 12

2 9,5±6,4 2 2 4,8±4,7 1

2 группа (п=16) Мочевыде-лительной системы 1 50,0±12,5 8 Кишечника 1 43,8±9,3 7

2 43,8±9,3* 7 2 37,5±5,6 6

3 группа (п=38) Мочевыде-лительной системы 1 42,1±8,0 16 Кишечника 1 23,7±6,9 9

2 26,3±7,1 10 2 15,8±5,9 6

4 2,6±2,6 1

4 группа (п=12) Мочевыде-лительной системы 1 41,7±14,2 5 Кишечника 1 91,7±8,0Т 11

2 50,0±14,4 6 2 8,3±8,1 1

3 8,3±8,0 1

* - различия статистически значимы относительно аналогичного показателя в первой группе (р<0,05)

| - различия статистически значимы относительно аналогичного показателя в третьей группе (р<0,001)

Уровень ранних лучевых реакций первой степени со стороны мочевыделительной системы был в первой группе в 11 наблюдениях (52,4±10,9%), в 2 случаях достигал 2-й степени (9,5±6,4%), всего в этой группе местные лучевые реакции со стороны мочевыделительной системы наблюдались у 13 пациентов (61,9%±10,6). Со стороны кишечника в первой группе лучевые реакции были первой степени в 12 случаях (57,1±10,8%), второй степени - в одном случае (4,8±4,7%). Всего в 61,9±10,6%.

Во второй группе лучевые реакции первой степени со стороны мочевыделительной системы были у 8 пациентов (50,0±12,5%), в 7 случаях - второй степени (43,8±9,3%, р<0,05), всего во второй группе лучевые реакции со стороны мочевыделительной систе-мывыявлены в 15 наблюдениях (93,4±6,2%, р<0,05). Таким образом, наблюдалось статистически достоверное увеличение частоты лучевых реакций 1-2 степеней со стороны мочевыделительной системы во второй группе (р<0,05). Лучевые реакции кишечника первой степени были у 7 пациентов (43,8±9,3%) и второй степени - у 6 (37,5±5,6%, р>0,05). Всего лучевые реакции первой и второй степеней были в этой группе в 13 наблюдениях (81,3±9,7%).

В третьей группе (разовая доза брахитерапии 8,5 Гр, орхиэктомия перед лучевым лечением) лучевые реакции мочевыделительной системы первой степени наблюдались у 16 пациентов (42,1±8,0%), второй - у 10 (26,3±7,1%), четвертой -у 1 (2,6±2,6%).Всего в третьей группе частота лучевых реакций мочевыде-лительной системы составила 71,0±7,4%. Со стороны кишечника в третьей группе лучевые реакции были первой степени в 9 случаях (23,7±6,9 %), второй степени - в 6 (15,8±5,9%). Всего лучевые реакции в этой группе наблюдались у 26 пациентов (39,5±7,9%).

В четвертой группе (разовая доза брахитерапии 9,5 Гр, орхиэктомия перед лучевым лечением) лучевые реакции мочевыделительной системы первой степени наблюдались у 5 пациентов (41,7±14,2%), второй - у 6 (50,0±14,4%), 3 - у 1 (8,3±8,0%). Всего в четвертой группе частота лучевых реакций мочевы-делительной системы составила 100,0%.У всех 12 пациентов четвертой группы (100%) наблюдались лучевые реакции кишечника. Лучевые реакции кишечника первой степени в четвертой группе были в 11 случаях (91,7±8,0 %), что превышало частоту лучевых реакций первой степени со стороны кишечника, в третьей группе (р<0,001), второй степени - в 1 случае (8,3±8,0%).

Литература

1. Алгоритмы диагностики и лечения больных злокачественными новообразованиями / О.Г. Суконко [и др.]. -Минск, 2012. - 589 с.

2. Рак предстательнойжелезы [Electronic resource] / A. Heidenreich[et al.] Перевод: О.В. Антонова. Научное редактирование: Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко// ЕАУ. - 2010. - Modeofaccess: http://www.uroweb.org/gls/pdf/russian/3_ Prostate_Cancer.pdf. Dateofaccess: 06.03.2013.

3. 3-D conformal HDR brachytherapy as monotherapy for localized prostate cancer / T. Martin [et al.] // Strahlentherapie und oncologie. - 2004. -Vol. 180, № 4. - P. 225-231.

4. Acute genitourinary toxicity after high-dose-rate (HDR) brachytherapy combined with hypofractionated external-beam radiation therapy for localized prostate cancer: correlation between the urethral dose in HDR brachytherapy and the severity of acute genitourinary toxicity / T.K. Akimoto [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. -2005. -Vol. 63, №2. - P. 463-471.

5. Brawer, M.K. Radiation Therapy Failure in Prostate Cancer Patients: Risk Factors and Methods of Detection / M.K. Brawer // Reviews in urology. - 2002 - Vol. 4, №2. - P. 2-11.

6. Dose escalation using conformal high-dose-rate brachytherapy improves outcome in unfavorable prostate cancer / A.A. Martinez [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2002. - Vol. 53, № 2. - P. 316327.

Таким образом частота лучевых реакций 1-2 степеней со стороны мочевыделительной системы и кишечника была выше в группах с разовой дозой брахи-терапии 9,5 Гр по сравнению с группой с разовой дозой брахитерапии 8,5 Гр. Следует отметить, что лучевые реакции 1-2 степеней не приводили к необходимости отмены лучевого лечения и купировались в течение 2-4 недель, находясь, таким образом, на приемлемом уровне. Их частота сопоставима с лучевыми реакциями, возникающими при лучевой терапии рака предстательной железы, по литературным данным [4, 7].

Выводы:

1. При местно-распространенном (T3a) и локализованном раке предстательной железы с неблагоприятным прогнозом частота нормализации уровня ПСА (<2 нг/мл) возрастает с увеличением дозы брахитерапии с 8,5 до 9,5 Гр (2 имплантации по одной фракции) при сочетанной лучевой терапии через 3 и 6 месяцев после ее окончания.

2. При сочетанной лучевой терапии местно-рас-пространенного и локализованного рака предстательной железы, в комплексе с двусторонней орхи-эктомией динамика ПСА обусловлена тотальной андрогенной блокадой.

3. С увеличением дозы брахитерапии с 8,5 до 9,5 Гр (2 имплантации по одной фракции) при соче-танной лучевой терапии возрастает частота острых лучевых реакций 1-2 степеней со стороны мочевыде-лительной системы и кишечника, не достигая степеней, вынуждающих прервать лучевое лечение.

Заключение

Сочетанная лучевая терапия местно-распростра-ненного и локализованного рака предстательной железы с увеличением разовой дозы брахитерапии с 8,5 Гр до 9,5 Гр сопровождается увеличением частоты нормализации уровня простатспецифическо-го антигена (< 2нг/мл) и лучевых реакций 1-2 степеней мочевыделительной системы и кишечника.

Literatura

1. Algoritmy' diagnostiki i lecheniya bol'ny'x zlokachestvenny'mi novoobrazovaniyami / O.G. Sukonko [i dr.]. - Minsk, 2012. - 589 s.

2. Rakpredstatel'nojzhelezy' [Electronic resource] / A. Heidenreich[et al.] Perevod: O.V. Antonova. Nauchnoe redaktirovanie: B.Ya. Alekseev, K.M. Nyushko// EAU. - 2010. - Modeofaccess: http://www.uroweb.org/gls/pdf/ russian/3_Prostate_Cancer.pdf. Dateofaccess: 06.03.2013.

3. 3-D conformal HDR brachytherapy as monotherapy for localized prostate cancer / T. Martin [et al.] // Strahlentherapie und oncologie. - 2004. -Vol. 180, № 4. - P. 225-231.

4. Acute genitourinary toxicity after high-dose-rate (HDR) brachytherapy combined with hypofractionated external-beam radiation therapy for localized prostate cancer: correlation between the urethral dose in HDR brachytherapy and the severity of acute genitourinary toxicity / T.K. Akimoto [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2005. -Vol. 63, №2. - P. 463-471.

5. Brawer, M.K. Radiation Therapy Failure in Prostate Cancer Patients: Risk Factors and Methods of Detection / M.K. Brawer // Reviews in urology. - 2002 - Vol. 4, №2. - P. 2-11.

6. Dose escalation using conformal high-dose-rate brachytherapy improves outcome in unfavorable prostate cancer / A.A. Martinez [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2002. - Vol. 53, № 2. - P. 316-327.

7. Hypofractionated intensity modulated irradiation for localized prostate cancer, results from a phase I/II feasibility study / S. Junius [et al.] // Radiation Oncology [Electronic resource]. - 2007. - Vol. 2:29. - Mode of access: http://www. ro-journal.com/content/2/1/29 - Data of access: 12.04.2013.

8. Matched-pair analysis of conformal high-dose-rate brachytherapy boost versus external-beam radiation therapy alone for locally advanced prostate cancer / L.L. Kestin [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2000. - Vol 18, № 15. - P. 2869-2880.

9. Matthew, N.S. A practical guide to prostate cancer diagnosis and management / N.S. Matthew // Cleveland clinic journal of medicine. - 2011. - Vol. 78, № 5.- P. 321-331.

10. Normalization of prostate specific antigen in patients treated with intensity modulated radiotherapy for clinically localized prostate cancer/ D. S. Matthew [et al.] // Radiation Oncology [Electronic resource]. -2010. - Vol. 5:80. -Mode of access: http://www.ro-journal.com/content/pdf/1748-717x-5-80.pdf. - Data of access: 02.05.2015.

11. Prognostic value of prostate-specific antigen minimum after orchidectomy in patients with stage C and D prostatic carcinoma / C.R. Riedl [et al.] // British journal of urology -1995 - Vol. 76, № 1. - P.34-40.

12. Prostate-specific antigen kinetics after brachytherapy or external beam radiotherapy and neoadjuvant hormonal therapy / M. Pinkawa [et al.] // Urology. - 2007. -Vol. 69, № 1. - P. 129 - 133.

13. Randomized Trial Comparing Conventional-Dose With High-Dose Conformal Radiation Therapy in Early-Stage Adenocarcinoma of the Prostate: Long-Term Results From Proton Radiation Oncology Group/American College of Radiology 95-09 / Zietman A. L. [et al.] // Journal of Clinical Oncology -2010. -Vol.28, № 7. -P. 1106-1111.

14. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) / J.D. Cox [et al.] / International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 1995. - Vol. 31, № 5. - P. 1341-1346.