CC BY
23
© Бойюв Н. Д.
УДК 616. 831-005. 1:616-036. 17:616. 16-007. 14. Бойюв Н. Д.
ДИНАМКА ПРОДУКЦЙ" ФAКTОPiB AHri0rEHE3Y ПРИ iШEMiЧHОMУ iНCУЛЬTi ЗАЛЕЖНО BiД ТЯЖКОСТ nEPEEiry ЗАХВОРЮВАННЯ
Нацiональний медичний унiверситет iMeHi Данила Галицького
(м. Львiв)
Наукове дослiдження е частиною комплексно! науково! роботи «Ураження нервово! системи рiзно-го генезу», № держ. реестраци 1Н. 26. 02. 000001. 05.
Вступ. Патофiзiологiчно в основi розвитку ше-мiчного iнсульту лежить зменшення мозкового кро-вобiгу до критичного порогу. Незворотн змiни в цих умовах розвиваються на протязi 5-8 хвилин. Утво-рюеться «ядерна» зона шемп. По перифери ядра iнфаркту знаходиться зона з рецидивованим кровотоком, котрого достатньо для життездатност не-йроыв, хоча вони не можуть реалiзувати сво! функ-ци. Ця дтянка дiстала назву «iшемiчно! напiвтiнi». При несприятливому впливi вiдбуваеться масивна загибель нейроыв, глiальних клiтин, та розширення зони iнфаркту [1-3].
3 Ышого боку активуються компенсаторнi ре-акци. Вiдбуваеться реорганiзацiя судинного русла в зон шемм, котра реалiзуеться в результат вза-емодп рiзноманiтних факторiв, серед котрих ендо-телiйзалежнi та нейровазальн визнанi провiдними. Розвиток ^е! концепцп отримав пiдтримку пiсля вщкриття таких вазоактивних молекул як фактори росту судин [4, 5]. До позитивних ефекпв чинникiв росту судин пюля виникнення вогнища ураження при iшемiчному iнсультi вiдносять !х участь в компенсаторному ангiогенезi i вiдновленнi колатераль-но! судинно! мережг Експериментально виявлено зростання таких факторiв росту як фактор росту ендотелт судин (VEGF), основний фактор росту фiбробластiв (FGFb), ангiопоетин-1, навколо зони шфаркту мозку вже в першм години пiсля початку за-хворювання [6, 8, 9, 10]. Проте практично вщсуты клiнiчнi данi про рiвень цих факторiв в кровi хворих на iшемiчний iнсульт, особливо в перюд формування вогнища ураження, можливий зв'язок мiж !х продук-цiею та тяжкiстю стану патента.
Метою дано! роботи було доотдження продук-цi! факторiв ангiогенезу (FGFb, VEGF) в гострому пе-рiодi iшемiчного iнсульту залежно вiд ступеня тяжко-стi захворювання.
Об'ект i методи дослiдження. Обстежено 59 хворих на iшемiчний iнсульт, котрi поступили в 2 не-врологiчне вщдтення комунально! мiсько! клiнiчно,|, лiкарнi швидко! медично! допомоги (КМКЛШМД) м. Львова на першу добу пюля початку захворювання. Середнм вк хворих (30 чоловшв та 29 жшок)
становив 72 [61-77] роки. Локал1зац1я, характер ураження мозку, д1агностувалися за допомогою кл1-н1ко-невролог1чного обстеження i п1дтверджувалися даними рентгенiвськоI комп'ютерно'| томографи в першi 24 години пюля поступлення в клiнiку.
Piвень невролопчного дефiциту в пацieнтiв i3 гострим порушенням мозкового кровообiгу оцЫював-ся за шкалою National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS).
Визначення ступеня тяжкост проводилося на першу добу захворювання за такими критерiями (табл. 1):
1. Легкий ступЫь - сума балiв за шкалою NIHSS до 8;
2. Середнм ступшь - сума балiв за шкалою NIHSS вiд 9 до 12;
3. Тяжкий ступшь - сума балiв за шкалою NIHSS 13 i бiльше.
Таблиця 1
Розподш пацieнтiв з iшемiчним iнсультом залежно вiд тяжкостi стану при поступленнi
Ступшь тяжкост 1шемлчний iнсульт
Легкий 15
Середнiй 22
Тяжкий 22
Oскiльки в уЫх хворих iшемiчний iнсульт розви-нувся на грунт гiпертонiчноI хвороби, з метою порiв-няння створено контрольну групу з 25 оЫб, у котрих дiагностовано гiпертонiчну хворобу без ознак дис-циркуляторних порушень мозкового кровооб^. Се-реднiй вiк оЫб контрольно1 групи - 65 [57-70] роюв.
Наявнiсть гiпертонiчноI хвороби в пащентв з ш-сультом та в оЫб контрольно1 групи встановлюва-лася працiвниками неврологiчного i кардюлопчно-го вiдцiлень на пiдставi пщвищеного артерiального тиску при монiторинговому обстежены, ознак ппер-тонiчноI ангiопатiI судин сггювки, результатiв елек-трокардiографiI, ехокардюграфи. У всiх доогмджу-ваних виключалася патологiя ендокринних залоз, порушення функцм печiнки, нирок, iнфаркт мю-карду та протезування клапаыв серця в анамнезу
Таблиця 2
Динамша основного фактора росту фiбробластiв у хворих на iшемiчний шсульт залежно вiд тяжкостi стану при поступленнi (Ме [25 %; 75 %] пг/мл)
Доба хво-роби Ступшь тяжкост1 Контрольна група
Легкий Середн1й Тяжкий
1 23,0 [19,8;24,0] р < 0,01 29,8 [25,1;31,3] р* < 0,01 34,8 [31,3;38,8] р < 0,01 р* < 0,01 р# < 0,01 27,3 [24,5; 29,4]
5 30,8 [30,0;38,0] р < 0,01 32,3 [29,4;38,4] р < 0,01 35,3 [29,9;39,8] р < 0,01
21 40,4 [35,3;42,6] р < 0,01 39,7 [34,0;42,0] р < 0,01 38,2 [34,6;40,0] р < 0,01
Примггка: р - вiрогiднiсть вiдмiнностi порiвняно з контрольною групою; р* - вiрогiднiсть вщмшност порiвняно з легким ступенем тяжкостк р# - вiрогiднiсть вiдмiнностi порiвняно з середнiм ступенем тяжкостi.
системы захворювання сполучно! тканини, гостр1 перюди хрон1чних захворювань.
Визначення РйРЬ та VEGF в сироватц1 кров1 па-ц1ент1в проводили на 1, 5 та 21 доби гострого перюду захворювання 1муноферментним методом з використанням тест-набор1в ф1рм В1озоигзе (ЫБА) та Invitгogen (ЫБА) в1дпов1дно. Вмют фактор1в росту (FGFЬ та VEGF) в кров1 подано в пкограмах на мш1-л1тр (пг/мл).
Результати дослщжень анал1зували методом вар1ац1йно1 статистики за допомогою програми «БТАНЭТЮА 6. 0». Нормальнють розпод1лу у групах оц1нювали тестом Шап1ро-У1лка. В1дм1нн1сть м1ж гру-пами визначали за допомогою критерИв Манна-У1т-н1 та Вткоксона (для незалежних та залежних груп вщповщно). 1стотн1сть отриманих результат1в оцшю-вали на р1вн1 в1рог1дност1 не менше 95 % (р < 0,05). Вираховували мед1ану та 25 % I 75 % квартил1. Результати виражено у вигляд1: Ме [25 %;75 %].
Результати дослщжень та Тх обговорення. У пац1ент1в, котр1 поступили в кгмнку в легкому стан1, на першу добу захворювання вмют FGFb (табл. 2) був зниженим вщносно показниюв контрольно! групи на 15,7 % (р < 0,01). На п'яту добу захворювання показ-ники FGFb у цих пац1ент1в зросли на 33,9 % (р < 0,01) пор1вняно з першою добою та на 12,8 % - пор1вня-но з контрольною групою (р < 0,01). У юнц1 гострого перюду при легкому ступеы показники FGFb пере-вищували показники першо! доби захворювання на 75,6 % (р < 0,01), п'ято! доби - на 31,2 % (р < 0,01) та контрольно! групи на 48,0 % (р < 0,01).
При середньому ступеы на першу добу захворювання вмют FGFb укров1 пац1ент1в не вщр1знявся
вщ контрольно! групи, проте був вищим за показники легкого ступеня (р < 0,01). На п'яту добу FGFb збтьшився на 8,3 % вщносно першо! доби (р < 0,01), на 18,3 % - пор1вняно з показниками контрольно! групи (р < 0,01). У к1нц1 гострого перюду 1шем1чного шсульту показники FGFb зросли пор1вняно з п'ятою добою на 22,9 % (р < 0,01), вщносно першо! доби -на 33,2 % (р < 0,01) та перевищували вмют FGFb в кров1 ос1б контрольно! групи на 45,4 % (р < 0,01).
У пац1ент1в, що поступили в тяжкому стан1, на першу добу захворювання показники FGFb були вищими вщносно показниюв контрольно! групи на 27,4 % (р < 0,01). На першу добу у хворих 1з тяжким ступенем показники в1рогщно вищ1 пор1вняно з легким (р < 0,01) I середым (р < 0,01) ступенем. На п'яту добу 1шем1чного шсульту в цих хворих вмют FGFb в1-рогщно не вщр1знявся в1д показник1в першо! доби та був вищим на 29,4 % (р < 0,01) вщносно контрольно! групи. На 21 добу не виявлено змш показниюв FGFb вщносно п'ято! доби, але вони залишалися вищими пор1вняно 1з контрольною групою на 39,9 % (р < 0,01).
Р1вень VEGF (табл. 3) у пац1ент1в 1з легким ступенем на першу добу захворювання на 10,6 % (р < 0,01) був вищим вщ показниюв контрольно! групи. На п'яту добу спостер1галося збтьшення VEGF в кров1 пац1-ент1в на 100 % вщносно першо! доби (р < 0,01) I на 121 % - пор1вняно з контрольною групою (р < 0,01). На 21 добу при легкому ступеы вмют VEGF був на 31,3 % (р < 0,01) нижчим пор1вняно з п'ятою добою недуги. При цьому показники залишалися вищими вщносно першо! доби на 37,5 % (р < 0,01) I контрольно! групи - на 52,0 % (р < 0,01).
При середньому ступеы на першу добу 1шем1ч-ного шсульту виявлено вищ1 на 35,0 % (р < 0,01) показники VEGF вщносно контрольно! групи, а також
Таблиця 3
Динамка фактора росту ендотел^ судин у хворих на iшемiчний шсульт залежно вщ тяжкост стану при поступленш (Ме [25 %; 75 %] пг/мл)
Доба хво-роби Стутнь тяжкост1 Контрольна група
Легкий Середшй Тяжкий
1 136 [128;150] р < 0,01 166 [158;183] р < 0,01 р* < 0,01 214 [185;232] р < 0,01 р* < 0,01 р# < 0,01 123 [95; 129]
5 272 [238;296] р < 0,01 242 [216;255] р < 0,01 225 [205;237] р < 0,01 р* < 0,01
21 187 [175;194] р < 0,01 162 [143;180] р < 0,01 131 [124;145] р* < 0,01 р# < 0,01
Примпжа: р - вiрогiднiсть вщмшност порюняно з контрольною групою; р* - вiрогiднiсть вщмшност порiвняно з легким ступенем тяжкостк р# - вiрогiднiсть вщмЫност порiвняно з середым ступенем тяжкостк
вищий умют VEGF порiвняно з хворими, котрi поступили у легкому стан (р < 0,01). На п'яту добу спо-стерiгалося збiльшення VEGF на 45,8 % вiдносно першо! доби (р < 0,01), на 96,7 % вщносно контрольно! групи (р < 0,01). На 21 добу показники VEGF знизилися на 33,1% вщносно п'ято! доби (р < 0,01). Вщносно контрольно! групи показники VEGF в юнщ гострого перюду були вищими на 31,7 % (р < 0,01).
При тяжкому ступен на першу добу виявлено ви1^ на 74,0 % (р < 0,01) показники VEGF порiвняно з контрольною групою, а також легким (р < 0,01) та се-редым (р < 0,01) ступенями. На п'яту добу iшемiчно-го шсульту рiвень VEGF при тяжкому ступенi ютотно не змiнився порiвняно з першою добою, перевищу-вав показники контрольно! групи на 82,9 % (р < 0,01), проте був ютотно нижчим порiвняно з легким (р < 0,01) ступенем. На 21 добу виявлено зниження рiвня цього показника на 41,8 % (р < 0,01) вщносно п'ято! доби, на 38,9 % (р < 0,01) - вщносно першо! доби захворювання. Вщносно контрольно! групи рiзницi не виявлено. Вщносно легкого (р < 0,01) i се-реднього (р < 0,01) ступеыв показники VEGF у юнщ гострого перюду при тяжкому ступен були ютотно нижчими.
Отже, на першу добу захворювання в па^енпв iз легким ступенем рiвень FGFb у кровi знижений по-рiвняно з показниками контрольно! групи. Можливо, знижений синтез FGFb ендотелiем е одним з чин-никiв виникнення iшемiчного шсульту. Значно вищi показники FGFb та VEGF на першу добу в пащенпв, що поступили в середньому та тяжкому к/лычному стан iшемiчного iнсульту, ймовiрно, е наслщком компенсаторно! реакцi! на бiльший розмiр вогнища ураження.
На п'яту та двадцять першу доби гострого перюду при легкому ступен показник FGFb зростае майже у два рази, виявлено найвищi показники VEGF вщносно шших ступенiв тяжкостi. При тяжкому ступен вмiст FGFb у кровi вiрогiдно не змшюеть-ся порiвняно з початком недуги, найнижчi показники VEGF. Це свщчить про те, що у хворих iз тяжким ступенем, на вщмшу вiд легкого, в динамiцi гострого перюду шсульту порушуеться здатнiсть до синтезу факторiв росту у вщповщь на бiльш виражену iшемiю мозку. Знижений синтез факторiв росту у хворих з тяжким переб^ом iшемiчного iнсульту, можливо, е причиною порушення вщновлення колатерального кровообiгу навколо зони шфаркту мозку, збiльшення !! розмiру та погiршення перебiгу захворювання.
Висновки.
1. Виявлено залежнють мiж продук^ею факторiв ангiогенезу та тяжкiстю переб^ захворювання в динамiцi гострого перюду iшемiчного iнсульту.
2. На першу добу вщзначено значно вищi показники чинниюв ангiогенезу у хворих з середым та тяжким переб^ом захворювання, що, ймовiрно, е наслщком компенсаторно! реакцп на бiльший розмiр вогнища ураження.
3. На 5 та 21 доби гострого перюду iшемiчного шсульту найменш виражене зростання показниюв VEGF, FGFb вiдзначено у пащенпв з тяжким перебiгом захворювання, що, ймовiрно, е однiею з причин порушення вщновних процеЫв у вогнищi ураження та поглиблення невролопчного дефiциту.
Перспективою подальших розробок дано! тематики е дослщження зв'язку мiж продукцiею iнших факторiв росту та тяжюстю перебiгу захворювання у пащетчв з гострими розладами мозкового кровооб^.
Л1тература
1. Близнюк Д. В. Сучасний погляд на проблему шемлчного iнсульту / Д. В. Близнюк // Галицький лкарський вiсник. -2007. - № 3. - С. 108 - 110.
2. Вшичук С. М. Нейропротек^я в гострий перюд мозкового шсульту: аналiз причин неефективностi нейропротекторiв при клiнiчних випробуваннях / С. М. Вшичук // Укра'шський медичний часопис. - 2008. - № 3. - С. 4 - 11.
3. Диагностика, лечение и профилактика мозговых инсультов / А. А. Козелкин, В. И. Дарий, Л. А. Шевченко [и др.]. -Запорожье : Керамист, 2006. - 153 с.
4. Калиниченко С. Г. Кора мозжечка / С. Г. Килиниченко, П. А. Мотавкин. - М.: Наука, 2005. - 320 с.
5. Куприянов В. В. Образование, рост и развитие кровеносных сосудов / В. В. Куприянов, В. А. Миронов. - М.: Медицина, 1993. - 218 с.
6. Beck H. Angiogenesis after cerebral ischemia / H. Beck, K. H. Plate // Acta Neuropathology. - 2009. - Vol. 117, № 5. -P. 481-496.
7. Broderick J. P. Ultra-early evolution of intracerebral hemorrhage / J. P. Broderick // Journal of Neurosurgery. - 1990. -Vol. 72, № 2. - P. 195-199.
8. Rapid induction of vascular endothelial growth factor gene expression after transient middle cerebral artery occlusion in rats / T. Hayashi, K. Abe, H. Suzuki [et al.] // Stroke. - 1997. - № 28. - P. 2039 - 2044.
9. VEGF and flt: expression time kinetics in rat brain infarct / Z. Kovаcs, K. Ikezaki, K. Samoto [et al.] // Stroke. - 1996. - Vol. 27, № 10. - P. 1865 - 1873.
10. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the ischemic brain / Z. G. Zhang, L. Zhang, Q. Jiang [et. al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2000. - Vol. 106, № 7. - P. 829 - 838.
УДК 616. 831-005. 1:616-036. 17:616. 16-007. 14.
ДИНАМО ПРОДУКЦП ФAКTОPiB AHriOrEHE3y при iШEMiЧHОMУ iHCУЛЬTi ЗАЛЕЖНО BiД тяж-KOCTi nEPEBiry ЗАХВОРЮВАННЯ
Бойкiв Н. Д.
Резюме. Обстежено 59 па^енпв з шеммчним iнсультом на 1, 5 та 21 доби гострого перюду захворюван-ня. Визначали таю чинники анпогенезу в кровi пащенпв, як фактор росту ендотелiю судин (VEGF), основний фактор росту фiбробластiв (FGFb). Виявлено залежнiсть мiж динамкою продукцп цих чинникiв та ступенем тяжкостi захворювання.
Kлючовi слова: iшемiчний iнсульт, фактори росту, ангiогенез.
УДК 616. 831-005. 1:616-036. 17:616. 16-007. 14.
ДИНАМИКА ПРОДУКЦИИ ФАКТОРОВ AHmorEHE3A ПРИ ИШEМИЧECKOМ ИНСУЛЬТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ TЯЖECTИ TEЧEНИЯ ЗAБOЛEВAНИЯ
Бойкив Н. Д.
Резюме. Обследовано 59 пациентов с ишемическим инсультом на 1, 5 и 21 сутки острого периода заболевания. Определяли такие факторы ангиогенеза в крови пациентов, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (FGFb). Обнаружена зависимость между динамикой продукции этих факторов и тяжестью течения заболевания.
Ключевые слова: ишемический инсульт, факторы роста, ангиогенез.
UDC 616. 831-005. 1:616-036. 17:616. 16-007. 14.
Production Dynamics of Angiogenesis Factors of Ischemic Stroke Depending on the Desease Severity
Bojkiv N. D.
Abstract. 59 patients with ischemic stroke, which were admitted to a hospital within 24 hours after the stroke happened, have been examined. Average age of patients (30 men and 29 women) amounted to 72 [61-77] years old. Localization, character of brain injure were diagnosed with the help of clinical and neurological examination and were confirmed with the information from X-ray computer tomography. The level of neurological deficit was estimated by the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) scale. Number of patients with light level of illness amounted to 15, average - 22 severe - 22.
Determination of FGFb and VEGF in patients' blood serum was conducted in 1, 5 and 21 days of acute period of the disease.
As far as ischemic stroke has developed in all patients based on hypertension, for comparison purpose, the control group consisting of 25 persons has been created, these persons had been diagnosed with hypertension without signs dyscirculatory disorders of cerebral circulation. Average age of the controlled group persons was 65 [57-70] years old.
The difference between the groups was studied with the help of Mann-Whitney and Wilcoxon criteria (respectively for independent and dependent groups). Materiality of the obtained results was estimated with probability level not less than 95 % (р < 0,05). Median and 25 % and 75 % of quartile have been calculated. Results are displayed in the following form: Ме [25 %; 75 %].
On the first day of the disease, much higher indicators of angiogenesis factors are noticed in the patients, which were admitted with average (FGFb 29,8 [25,1;31,3] pg/ml (p < 0,01), VEGF 166 [158;183] pg/ml (p < 0,01) and severe (FGFb 34,8 [31,3;38,8] pg/ml (p < 0,01), VEGF 214 [185;232] pg/ml (p < 0,01)) clinical state of ischemic stroke comparing to light one (FGFb 23,0 [19,8;24,0] pg/ml (p < 0,01), VEGF 136 [128;150] pg/ml (p < 0,01)), that is probably a consequence of a larger size of lesions.
On fifth and twenty-first days of acute period with light level, the indicator FGFb increases almost twice (30,8 [30,0;38,0] pg/ml (p < 0,01) and 40,4 [35,3;42,6] pg/ml (p < 0,01) respectively), the highest VEGF indicators are detected comparing to other severity levels (272 [238;296] pg/ml (p < 0,01) on fifth and 187 [175;194] pg/ml (p < 0,01) on 21 day) and also control (FGFb 27,3 [24,5;29,4] pg/ml, VEGF 123 [95;129] pg/ml).
With the average level, less expressed dynamics of angiogenesis indicators increased has been noticed: FGFb on 5th day amounted to 32,3 [29,4;38,4] pg/ml, on 21st day - 39,7 [34,0;42,0] pg/ml, VEGF 242 [216;255] pg/ml on 5 and 162 [143;180] pg/ml on 21st day, however, the indicators are probably higher (p < 0,01) comparing to the control group.
With the severe level of the disease, the contents of FGFb in blood probably is not changed comparing to the beginning of the disease (35,3 [29,9;39,8] pg/ml on 5th day and 38,2 [34,6;40,0] pg/ml on 21st day), the lowest VEGF indicators (225 [205;237] pg/ml were noticed on 5th day and 131 [124;145] pg/ml on 21st day) comparing to other severity levels. This attests that the patients with more severe flow in the dynamics of acute stroke period have interrupted ability to synthesis growth factors as the response to more expressed cerebral ischemia. That is the decreased synthesis of growth factors in patients with severe flow of ischemic stroke probably is one of the reasons of interrupted renewal of collateral circulation around the area of cerebral infarction, increase of its size and deepening neurological deficit.
Key words: ischemic stroke, growth factors, angiogenesis.
Рецензент - проф. Костенко В. О.
Стаття надшшла 15. 05. 2014 р.
