CC BY
48
Иммунорегуляторные взаимодействия в системе Th1-Th2 лимфоцитов - основа развития как патологического процесса, так и терапевтического эффекта кси-медона у пациентов с атопическими аллергическими заболеваниями // Казанский мед. ж. — 2005. — Т. 86, № 2. — С. 87—91.
14. Mancini G., Vaerman J-P, Carbonera P.O., Here-mans J.J. A single radial-diffusion method for the immunological quantitation of protein // Procides of biological fluids/ Ed. N. Pecters Amsterdam; L. № 4; Elsevier, 1964. — P. 370—379.
Поступила 03.06.10.
УДК 616—002.772: 612.017.1: 615.37
THE IMMUNE SYSTEM IN PATIENTS WITH CHRONIC RHEUMATIC HEART DISEASE TREATED BY TRADITIONAL THERAPY WITH SIMULTANEOUS ADMINISTRATION OF KSYMEDON
R.M. Gazizov
Summary
Conducted was a comparative study of the effectiveness of complex treatment with the inclusion of a drug with immunomodulatory activity Ksymedon in 153 patients with chronic rheumatic heart disease. It has been shown that the inclusion of Ksymedon has a positive effect on the course of chronic rheumatic heart disease, which is reflected in an earlier manifestation of the positive clinical dynamics and dynamics of laboratory parameters compared to conventional therapy.
Key words: chronic rheumatic heart disease, immune system, immune modulators, ksymedon.
ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ РЕВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ СТАНДАРТНОЙ ТЕРАПИИ С ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ
ДИМЕФОСФОНА
Рустем Миргалимович Газизов
Кафедра терапии и семейной медицины (зав. — доц. Р.М. Газизов) Казанской государственной
медицинской академии
Реферат
Проведено сравнительное изучение параметров иммунной системы на фоне стандартного лечения с включением отечественного лекарственного средства с иммуномодулирующей активностью димефосфона у 151 больного хронической ревматической болезнью сердца. Показано, что в группе больных, получавших димефосфон, наблюдалось более раннее появление положительной клинической динамики и динамики лабораторных показателей, чем при традиционной терапии.
Ключевые слова: хроническая ревматическая болезнь сердца, иммунная система, иммуномодуляторы, димефосфон.
Концепция лекарственной терапии острой ревматической лихорадки (ОРЛ) и хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) хорошо сформулирована в работах отечественных и зарубежных исследователей [2, 3, 10]. Основной целью патогенетической (противовоспалительной) терапии являются подавление активности ревматического процесса и предупреждение прогрессирования имеющихся пороков сердца. По данным многих исследователей [5, 6], при лечении больных ОРЛ и ХРБС отмечается высокая
эффективность препаратов, обладающих иммунокорригирующим действием. Поиски и клинические исследования новых иммунокорригирующих препаратов, сочетающих в себе высокую эффективность с низкой токсичностью, являются актуальной задачей медицины. У оригинального отечественного препарата димефосфона, синтезированного в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН, обнаружена способность положительно влиять на показатели иммунной системы, противовоспалительный, иммуномодулирующий и другие эффекты [1, 4, 8].
Цель исследования: изучение эффективности димефосфона в комплексном лечении больных ХРБС.
Под нашим наблюдением находился 151 больной ХРБС (женщин — 104, мужчин — 47). В возрасте 20—29 лет было 29 человек, 30—39 лет — 36, 40—49 — 41, 50— 59 — 31, 60—69 — 14. У всех больных диагностированы различные пороки сердца: изолированный митральный стеноз (у 7),
745
Таблица 1
Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови больных ХРБС при лечении по схеме ТТ (1-я группа) и с применением димефосфона (2-я)
Показатели Сроки, нед Здоровые (п=70) 1-я группа (п=59) 2-я группа (п=92)
CD3±- Т-лимфоциты, *109/л Исходн. 1,30 ± 0,02 0,80 ± 0,02* 0,77 ± 0,04*
первая 0,72 ± 0,02* 0,80 ± 0,03*
вторая 0,70 ± 0,02* 0,89 ± 0,02* **
третья 0,76 ± 0,02 1,01 ± 0,03* **
CD4±- Т-лимфоциты, *109/л Исходн. 0,90 ± 0,02 0,60 ± 0,02* 0,59 ± 0,03*
первая 0,55 ± 0,02* 0,62± 0,04*
вторая 0,55 ± 0,02* 0,70 ± 0,01* **
третья 0,61 ± 0,02* 0,79 ± 0,01**
CD8±- Т-лимфоциты, *109/л Исходн. 0,45 ± 0,02 0,17 ± 0,01* 0,16 ± 0,01*
первая 0,17 ± 0,01* 0,22 ± 0,01*
вторая 0,17 ± 0,01* 0,24 ± 0,01* **
третья 0,15 ± 0,01* 0,26 ± 0,01* **
ИРИ ^4±^8±) Исходн. 2,00 ± 0,19 3,60 ± 0,20* 3,69 ± 0,62*
первая 3,23 ± 0,26* 2,82 ± 0,23*
вторая 3,23 ± 0,18* 2,92± 0,14*
третья 4,00 ± 0,21* 3,04 ± 0,19* **
* р<0,05 — в отличие от здоровых, ** р<0,05 — в отличие от данных 1-й группы. То же в табл. 2—4.
недостаточность митрального клапана (у 14), комбинированный митральный порок (у 106), сочетанный митральноаортальный порок (у 24). ХСН I стадии была у 79 больных, ХСН ПА стадии — у 47, ХСН ПБ стадии — у 25. Всем больным назначалась традиционная терапия (ТТ): противомикробные средства (бензилпени-циллин в/м в течение 10 дней), нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак или ибупрофен в течение 3 недель внутрь), по показаниям иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, препараты калия, антиаритмические препараты [5, 6, 7]. Из схем лечения больных исключались лекарственные препараты, влияющие на иммунную систему (кортикостероиды, витамины, биологически активные препараты), кроме димефосфона.
Больные были подразделены на две группы: 59 из 1-й группы получали в течение трех недель ТТ; 92 из 2-й группы — на фоне традиционной терапии дополнительно димефосфон в течение 21 дня в общепринятой дозе: внутрь по 50 мг/кг в виде 15% раствора по 10—15 мл 3 раза в день на фоне ТТ. Результаты клинико-лабораторного исследования больных сравнивались с результатами исследования контрольной группы, состоявшей из 70 здоровых лиц аналогичного пола и возраста.
746
Эффективность лечения ежедневно оценивали по самочувствию больных — частоте и интенсивности болей в сердце, болей в суставах, выраженности одышки, периферических отеков, ощущений перебоев в работе сердца, слабости. Еженедельно проводили клинический и биохимический анализы крови, ЭКГ, ЭхоКГ, в динамике исследование показателей иммунной системы: количество CD3±-Т-лимфоцитов, субпопуляций CD4±- и CD8± и их соотношение путем непрямого имму-нофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител серии ИКО (ВОНЦ, Россия) и серии ЛТ (Сорбент, Россия). Оценивали функциональную активность лимфоцитов в тесте РБТЛ на ФГА и в тесте КонА индуцированной супрессии, бактерицидную и цитотокси-ческую активность нейтрофилов в НСТ-тесте в модификации М.Е. Виксмана и А.Н. Маянского, уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, О [9].
Комплексная терапия с димефосфо-ном оказывала благотворное влияние на самочувствие больных, что выражалось в более раннем (со второй недели лечения) появлении положительной динамики, чем при ТТ (р<0,05). При изучении данных ЭКГ положительная динамика у больных, получавших димефосфон, была
Таблица 2
Динамика показателей функциональной активности лимфоцитов в тестах РБТЛ с ФГА (ИСт) и КонА-индуцированной супрессии (ИСу) при лечении больных ХРБС по схеме ТТ (1-я группа) и с применением димефосфона (2-я)
Показатели Сроки, нед Здоровые (п=70) 1-я группа (п=59) 2-я группа (п=92)
Индекс стимуляции (ИСт) Исходн. 85,30 ± 6,10 23,60 ± 4,80* 25,50 ± 3,48*
первая 21,70 ± 3,60* 45,66 ± 3,72* **
Вторая 26,40 ± 7,10* 54,38 ± 4,54* **
Третья 22,20 ± 6,10* 62,29 ± 3,84* **
Индекс супрессии (ИСу) Исходн. 38,42 ± 3,05 15,76 ± 1,72* 16,09 ± 1,18*
первая 14,82 ± 1,13* 23,38 ± 1,42* **
вторая 14,64 ± 1,46* 26,44 ± 1,86* **
третья 13,26 ± 0,93* 30,02 ± 2,16**
Таблица 3
Динамика показателей НСТ-теста у больных ХРБС на фоне комплексной терапии по схеме ТТ ( 1-я группа)
и с применением димефосфона (2-я)
Показатели Сроки, нед. Здоровые (п=70) 1-я группа (п=59) 2-я группа (п=92)
сНСТ-тест,% Исходн. 11,34±1,09 15,92±2,00* 15,84±1,35*
первая 15,66±1,74* 15,59±1,63*
вторая 14,98±1,86* 14,36±1,56
третья 13,84±2,34 13,44±2,23
иНСТ-тест,% Исходн. 69,41±2,48 47,36±1,98* 47,96±1,58*
первая 51,48±2,09* 52,38±1,32*
вторая 59,06±2,32* 59,12±1,47*
третья 59,78±2,64* 60,40±2,18
КАН Исходн. 58,07±2,43 31,44±3,72* 32,12±2,24*
первая 35,82±2,56* 36,79±1,46*
вторая 44,08±1,65* 44,76±1,74*
третья 45,94±2,79* 46,96±1,38
ИС Исходн. 6,12±0,74 2,97±0,91* 3,03±0,98*
первая 3,28±0,84* 3,36±0,87*
вторая 3,94±1,08* 4,12±1,24*
третья 4,31±0,96* 4,49±1,62
отмечена на второй и третьей неделях лечения, при этом отличия между 1 и 2-й группами были недостоверными (р>0,05). Комплексная терапия с включением ди-мефосфона приводила к более ранней (на одну-две недели), чем при традиционной терапии, нормализации СОЭ, сиаловых кислот, а^, а2-, а-глобулинов. Динамика уровня фибриногена у больных 2-й группы к концу первой-третьей недели наблюдения была аналогичной данным 1-й группы.
При изучении динамики показателей иммунной системы на фоне комплексной терапии больных ХРБС с включением ди-мефосфона получены следующие результаты (табл. 1). Применение димефос-фона на фоне ТТ у больных 2-й группы
способствовало увеличению сниженного количества CD3+- и CD4+-Т- лимфоцитов на 30%, а CD8+-Тлимфоцитов на 60%. Таким образом, происходили восстановление уровня CD4+-Т-лимфоцитов до нормы и нормализация иммунорегуляторного индекса CD4+-/CD8+-. При сравнении с показателями 1-й группы наблюдалось достоверное различие в содержании CD3+-, CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов с конца второй недели, при этом в 1-й группе имелась отрицательная динамика показателей (табл. 1; рис. 1). Принципиально важным в действии димефосфона является его способность увеличивать сниженное количество CD8+-Т-лимфоцитов, содержащих преимущественно супрессорные лимфоциты и соответственно приводить
747
Рис. 1. Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций в крови при лечении больных ХРБС по схемам ТТ (1-я группа) и с применением димефосфона (2-я).
Рис. 2. Динамика показателей НСТ-теста у больных ХРБС на фоне комплексной терапии по схеме ТТ (1-я группа) и с применением димефосфона (2-я).
Таблица 4
Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов А, М, G у больных ХРБС при лечении по схеме ТТ (1-я группа) и с применением димефосфона (2-я)
Иммуноглобулины, г/л Сроки, нед. Здоровые (п=70) 1-я группа (п=59) 2-я группа (п=92)
^А Исходн. 2,69 ± 0,06 3,31 ± 0,08* 3,26 ± 0,09*
первая 3,23 ± 0,11* 3,14 ± 0,07*
вторая 3,16 ± 0,09* 2,78 ± 0,05* **
третья 3,04 ± 0,11* 2,74 ± 0,08**
Исходн. 1,14 ± 0,02 1,84 ± 0,04* 1,80 ± 0,06*
первая 1,85 ± 0,04* 1,71 ± 0,03*
вторая 1,73 ± 0,08* 1,68 ± 0,06*
третья 1,66 ± 0,06* 1,43 ± 0,08* **
ДО Исходн. 13,49 ± 0,15 12,35 ± 0,19* 12,06 ± 0,16*
первая 12,51 ± 0,20* 13,15 ± 0,12
вторая 11,24 ± 0,16* 13,40 ± 0,13 **
третья 11,15 ± 0,23* 13,52 ± 0,19 **
к нормализации хелперно-супрессорного соотношения (рис. 1).
Исследование супрессорной активности лимфоцитов в тесте КонА-индуциро-ванной супрессии показало, что применение димефосфона на фоне ТТ приводило к нормализации не только количества супрессорных клеток, но и их функциональной активности (табл. 2). Индекс супрессии во 2-й группе увеличивался до уровня доноров к третьей неделе лечения, достоверно превышая показатель 1-й группы уже с первой недели наблюдения (р<0,05).
Исследование функциональной активности лимфоцитов в тесте РБТЛ с ФГА показало активное стимулирующее действие димефосфона на угнетенные показатели иммунитета (табл. 2). Индекс стимуляции во 2-й группе больных достоверно
увеличивался на первой неделе лечения, превышая исходные данные к концу лечения на третьей неделе в 2,4 раза, оставаясь, однако, ниже уровня в контрольной группе.
При изучении бактерицидной и цито-токсической активности нейтрофилов в НСТ-тесте у больных ХРБС на фоне комплексной терапии с применением диме-фосфона к концу третьей недели были выявлены недостоверное снижение показателя спонтанного НСТ-теста (р>0,05) по сравнению с исходными данными и достоверное (р<0,05) повышение показателя индуцированного НСТ-теста (табл. 3). Показатели сНСТ-теста и иНСТ-теста во 2-й группе к концу третьей недели не отличались от данных больных 1-й группы (рис. 2). При этом показатель сНСТ-теста
Рис. 3. Динамика содержания иммуноглобулинов А, М, О у больных ХРБС при лечении по схеме ТТ (1-я группа) и с применением димефосфона (2-я).
к концу третьей недели достиг контроля (р>0,05), а показатель иНСТ-теста оставался ниже его (р<0,05). К концу третьей недели во 2-й группе отмечено повышение в 1,5 раза коэффициента функциональной активности нейтрофилов (р<0,05) и индекса стимуляции нейтрофилов (р<0,05), при этом они оставались достоверно ниже контрольных.
Сравнительный анализ влияния ди-мефосфона на фоне ТТ на уровень сывороточных иммуноглобулинов выявил следующие изменения (табл. 4): применение димефосфона способствовало быстрому снижению повышенных титров и
^М. Во 2-й группе количество этих иммуноглобулинов было достоверно ниже, чем в 1-й группе, а количество ^А достигло уровня доноров на второй неделе (р>0,05). При исследовании динамики обна-
ружена его нормализация во 2-й группе к концу 2-й недели лечения, в то время как в 1-й группе различие с группой доноров возрастало в процессе лечения (рис. 3).
ЛИТЕРАТУРА
1. Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Студенцова.И.А. К механизму действия отечественного препарата димефосфона//Казанский мед. ж. — 2005. — Т. 86. — № 2. — С. 92—97.
2. Белов Б.С., Насонова В.А., Кузьмина Н.Н. Острая ревматическая лихорадка: современные этиопатогене-тические аспекты //Научно-практ. ревматол. — 2008. — № 8. — С. 51—58.
3. Белов Б.С., Кузьмина Н.Н. Острая ревматическая лихорадка// Научно-практ. ревматол. — 2009. — № 2 (приложение). — С. 3—8.
4. Зиганшина Л. Е., Студенцова И. А., Зиганшин А. У. Экспериментальное обоснование комбинированного применения димефосфона с нестероидными противовоспалительными средствами // Эксп. и клин. фарма-кол. — 1992.— № 3. — С.44—46.
5. Земсков А.М., Земсков В.М., Есауленко И.Э. и др. Новые принципы оценки и коррекции иммунологических расстройств. —М.: Триада-Х, 2008.— 336 с.
6. Клиническая иммунология/Под ред. А.В. Караулова. — М.: МИА, 1999. — 604 с.
7. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -288 с.
8. Пикуза О. И., Заиконникова И. В., Студенцова И. А. Опыт применения димефосфона в комплексной терапии пневмонии у новорожденных детей // Педиатрия.— 1989. — № 3. — С. 39—41.
9. Mancini G., Vaerman J-P, Carbonera P.O. et al. A single radial-diffusion method for the immunological quantitation of protein // Procides of biological fluids/ Ed. N. Pecters Amsterdam; L. № 4; Elsevier, 1964, P. 370—379.
10. Rheumatic fever and rheumatic heart disease: report of a WHO Expert Consultation, Geneva, 29 October — November 2001.WH0 technical report series. — 2004. — Vol. 923. — P. 122.
Поступила 07.09.10.
DYNAMICS OF THE IMMUNE SYSTEM
PARAMETERS IN PATIENTS WITH CHRONIC
RHEUMATIC HEART DISEASE TREATED BY TRADITIONAL THERAPY WITH ADDITIONAL ADMINISTRATION OF DIMEPHOSPHON
R.M. Gazizov
Summary
Conducted was a comparative study of the parameters of the immune system in 151 patients with chronic rheumatic heart disease with standard therapy with the inclusion of dimephosphon - a drug with immunomodulatory activity. It has been shown that in the group of patients treated with dimephosphone earlier appearance of positive clinical dynamics and the dynamics of laboratory parameters was observed compared to traditional therapy.
Key words: chronic rheumatic heart disease, immune system, immune modulators, dimephosphone.
