CC BY
17
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Динамика минеральной плотности кости на фоне 4-летней терапии ритуксимабом у женщин в постменопаузе, страдающих ревматоидным артритом
Раскина Т.А.1, Королева М.В.1, Дыдыкина И.С.2, Малышенко О.С.1, Пинтова Г.А3.
'ГБОУВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, Кемерово, Россия; 2ФГБНУ«Научно-ис-следовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 3ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний», Новокузнецк, Россия; '650000, Кемерово, ул. Ворошилова 22А; 2''5522, Москва, Каширское ш., 34А; 365404', Новокузнецк, ул. Кутузова, 23
Цель исследования — оценка динамики минеральной плотности кости (МПК) шейки бедра на фоне 4-летней терапии ритуксимабом (РТМ) у женщин в постменопаузе, страдающих ревматоидным артритом (РА).
Материал и методы. Под наблюдением находилось 79 женщин в постменопаузе с достоверным диагнозом РА. Все больные были распределены в две группы в зависимости от варианта базисной терапии: 1-я группа (n=44) получала комбинированную терапию РТМ и метотрексатом (МТ); 2-я группа (n=35) — монотерапию МТ. МПК определяли методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с помощью стационарного двухэнергетического рентгеновского костного денситометра Exceell XR-46 (Norland, США).
Результаты. Установлено статистически значимое повышение показателей МПК и Т-критерия шейки бедра по сравнению с исходными показателями через 3 года наблюдения в группе больных, получавших РТМ. В группе пациенток, получавших монотерапию МТ, статистически значимого изменения денситометрических показателей шейки бедра не отмечено. Аналогичная положительная динамика МПК наблюдалась через 4 года терапии РТМ и МТ.
Выводы. После 2 курсов терапии отмечена стабилизация показателей МПК шейки бедра у больных РА. После 3 курсов лечения определялась положительная динамика денситометрических показателей, которая сохранялась и к 4-му курсу терапии.
Ключевые слова: женщины в постменопаузе; ревматоидный артрит; остеопороз; минеральная плотность кости; ритуксимаб. Контакты: Королева Марина Валерьевна; 576078@mail.ru
Для ссылки: Раскина ТА, Королева МВ, Дыдыкина ИС и др. Динамика минеральной плотности кости на фоне 4-летней терапии ритуксимабом у женщин в постменопаузе, страдающих ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2015;9(3):16—20.
Time course of bone mineral density changes during 4-year rituximab therapy in postmenopausal women with rheumatoid arthritis Raskina T.A.', Koroleva M.V.', Dydykina I.S.2, Malyshenko O.S.', Pintova G.A.3
1Kemerovo State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Kemerovo, Russia;
2V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;
3Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases, Novokuznetsk, Russia; 122A, Voroshilov St., Kemerovo 650000; 234A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 323, Kutuzov St., Novokuznetsk 654041
Objective: to estimate the time course of bone mineral density (BMD) changes during 4-year rituximab (RTM) therapy in postmenopausal women with rheumatoid arthritis (RA).
Subjects and methods. Seventy-nine postmenopausal women with a valid diagnosis of RA were followed up. According to the basic therapy option, all the patients were allocated into two groups: 1) 44 patients who received combination therapy with RTM and methotrexate (MT); 2) 35patients who had MT monotherapy. BMD was estimated by dual-energy X-ray absorptiometry using an Excell XR-46 stationary dual-energy X-ray bone densitometer (Norland, USA).
Results. There was a statistically significant increase in femoral neck BMD and T score as compared to the baseline values in the RTM group after 3 years of follow-up. The MT monotherapy group showed no statistically significant densitometric changes in the femoral neck. The similar positive BMD changes were observed 4 years following RTM and MT therapy.
Conclusion. Following 2 therapy cycles, femoral neck BMD parameters were noted to be stabilized in the patients with RA. After 3 therapy cycles, there was a positive densitometric change that remained by the fourth therapy cycle.
Keywords: postmenopausal women; rheumatoid arthritis; osteoporosis; bone mineral density; rituximab. Contact: Marina Valerievna Koroleva; 576078@mail.ru
For reference: Raskina TA, Koroleva MV, Dydykina IS, et al. Time course of bone mineral density changes during 4-year rituximab therapy in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2015;9(3):16—20. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2015-3-16-20
Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется не только воспалением синовиальной оболочки суставов, но и разрушением костной ткани. РА занимает одно из ведущих мест в спектре терапевтической патологии, ассоциирующейся с вторичным остеопорозом (ОП) [1]. Околосуставной ОП является одним из наиболее ранних признаков и диагностических критериев РА [2], который обнаруживается уже на 6-й неделе заболевания [3]. Диффузный ОП присоединяется на более поздних этапах развития болезни и характеризуется преимущественным снижением минеральной плотности костной ткани (МПК) в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника. Социальное значение ОП определяется его последствиями — переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительный подъем заболеваемости, инвалидности и смертности и, соответственно, большими материальными затратами в области здравоохранения. Согласно данным Российской ассоциации по остеопорозу, каждая 3-я женщина и каждый 4-й мужчина старше 50 лет в нашей стране страдают ОП. Наибольшую опасность ОП представляет для женщин в постменопаузе — вероятность наступления перелома у пациенток старше 50 лет достигает 53%, что существенно превышает вероятность появления у них болезней сердечно-сосудистой системы или рака молочной железы [1, 4].
Развитие ОП и суставной деструкции при хроническом ревматоидном воспалении имеет общие патогенетические механизмы и связано с активацией системы иммунитета, гиперпродукцией «провоспалительных» и недостаточным синтезом «антивоспалительных» цитокинов, дисбалансом в системе RANKL/RANK/OPG, приводящим к активации остеокластогенеза и повышению костной резорбции [5, 6].
Клиническая характеристика больных РА в зависимости от варианта базисной терапии
Показатель 1-я группа 2-я группа
Давность заболевания, годы:
<1 0 0
1-4 2 (4,5) 6 (17,1)
5-9 10 (22,7) 9 (25,7)
>10 32 (72,8) 18 (57,2)
Иммунологическая характеристика:
серопозитивные 40 (90,9) 31 (88,6)
серонегативные 4 (9,1) 4 (11,4)
Степень активности:
1 5 (11,4) 5 (14,3)
2 13 (29,5) 13 (37,1)
3 26 (59,1) 17 (48,6)
Рентгенологическая стадия:
I 1 (2,3) 4 (11,4)
II 16 (36,4) 12 (34,3)
III 18 (40,9) 16 (45,7)
IV 9(20,4) 3 (8,6)
Функциональный класс:
I 3 (8,8) 0
II 36 (81,8) 19 (54,4)
III 5 (11,4) 15 (42,8)
IV 0 1 (2,8)
Примечание. В скобках — процент больных.
Установлено, что ранний период болезни характеризуется высокой скоростью прогрессирования деструкции суставов, в связи с чем для быстрого подавления воспаления рекомендуется назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
До недавнего времени считалось, что антителопродуци-рующие В-клетки играют вторичную роль при РА, вырабатывая ^М, IgG, IgA, ревматоидный фактор. Сегодня несомненна способность В-клеток презентировать широкий спектр аутоантигенов, необходимых для полноценной активации Т-лимфоцитов. Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитоки-нов — фактора некроза опухоли (ФНО) а, интерлейкина (ИЛ) 1 и лимфотоксина [7].
Прогресс в лечении РА связан с расширением возможностей ранней диагностики РА, позволяющей проводить активную, тщательно контролируемую терапию БПВП, в первую очередь метотрексатом (МТ), начиная с дебюта заболевания, и с разработкой нового класса противовоспалительных средств — ГИБП [8]. Одним из ГИБП является ан-ти-В-клеточный препарат ритуксимаб (РТМ), представляющий собой химерные высокоаффинные моноклональные антитела к мембранному CD20-антигену В-клеток.
Цель исследования — оценить динамику МПК шейки бедра на фоне 4-летней терапии РТМ у женщин в постменопаузе, страдающих РА.
Материал и методы. Под наблюдением находилось 79 пациенток с достоверным диагнозом РА по критериям Американской коллегии ревматологов (1987). Исследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2000) и «Правилам клинической практики в Российской Федерации», утвержденным приказом Минздрава России № 266 от 19.06.2003 г. Все пациентки дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии включения в исследование: наличие РА, женский пол, постменопауза, согласие на участие в исследовании, прием МТ в стабильной дозе на протяжении всего периода наблюдения, постоянный прием кальция и витамина D в рекомендованных дозах. Критерии исключения: наличие хронических заболеваний, влияющих на метаболизм кости (гиперкорти-цизм, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования, заболевания пара-щитовидных и щитовидных желез, ги-погонадизм, синдром мальабсорбции, частичная или полная гастрэктомия, овариэктомия, алкоголизм, синдром длительной иммобилизации, сахарный диабет, хроническая почечная не-
0,84
ПК,
0,8
0,76
дн
е р
Ср
0,72
0,68
0,7894
0,7641
достаточность), прием диуретиков, системных глюкокортикоидов (ГК) более 3 мес, отказ от участия в исследовании.
Все больные были распределены в две группы в зависимости от варианта базисной терапии: 1-я группа (n=44) получала комбинированную терапию МТ (средняя доза - 13,18+0,30 мг/нед) и РТМ (1000 мг внутривенно капельно дважды с интервалом в 14 дней, среднее количество курсов -3,43+0,13); 2-я группа (n=35) — монотерапию МТ в сопоставимых дозах (средняя доза — 13,57+0,33 мг/нед).
Клиническая характеристика больных обеих групп представлена в таблице.
Группы больных с различными вариантами базисной терапии были сопоставимы по возрасту и длительности заболевания. Средний возраст женщин 1-й группы составил 51,0 [46,5; 58,0] год, 2-й группы — 53,8 [47,0; 62,0] года (р=0,41), длительность РА — 15,9 [9,0; 20,5] и 12,29 [8,0; 18,0] года соответственно (р=0,075). У большинства пациенток отмечалась III рентгенологическая стадия (40,9% в 1-й и 45,7% во 2-й группе) и II функциональный класс (81,8 и 54,4% соответственно) РА.
МПК определяли методом двух-энергетической рентгеновской аб-сорбциометрии с помощью стационарного двухэнергетического рентгеновского костного денситометра Exceell XR-46 (Norland, США; в г/см2) и по Т-критерию (в величинах стандартных отклонений — SD — от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых людей). Результат денситометрии учитывался по наименьшему значению Т-критерия в определенных точках. Показатель МПК оценивали в шейке бедренной кости. Для оценки динамики МПК денситометрию проводили 1 раз в 4 года.
Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, США) для Windows. По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (m). Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в сравниваемых группах проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна — Уитни для двух независимых выборок. Для всех видов анализа различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты. Через 12 мес терапии статистически значимых различий уровня МПК и Т-критерия в шейке бедра относительно исходных данных как в 1-й, так и во 2-й группе не получено: в 1-й группе исходная МПК (МПК0) составила 0,7641+0,017 г/см2, через 12 мес (МПК1) — 0,7753+0,018 г/см2 (р=0,42), во 2-й группе МПКс достигала 0,7894+0,02 г/см2, МПК1 — 0,7680+0,021 г/см2 (р=0,65). При анализе динамики Т-критерия отмечены аналогичные закономерности: в 1-й
0,815*
0,8289*
0,7494
0,7433**
0,7509**
1-я группа
2-я группа
Исходно 12 мес 24 мес 36 мес 48 мес
Рис. 1. Динамика МПК шейки бедра у женщин в постменопаузе, срадающих РА, на фоне различных вариантов терапии. Здесь и на рис. 2: * — р<0,05 по сравнению с исходными показателями, ** — р<0,05по сравнению с паказателями 1-й группы
Р
ия, р
и р
-к Т-
дн
е р
Ср
-1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2 -2,2 -2,4
-1,64* -1,6*
-1,78
-1,98 -1,92
-2,05 -1,94
-2,11 -2,17** -2,2**
I Исходно 12 мес 24 мес г 1 36 мес 1 48 мес
1-я группа
2-я группа
Рис. 2. Динамика Т-критерия шейки бедра у женщин в постменопаузе, страдающих РА, на фоне различных вариантов терапии
группе исходно этот показатель (Т-критерийо) равнялся -2,07+0,14 SD, через 12 мес (Т-критерит) - -1,98+0,15 SD (р=0,52), во 2-й группе — соответственно -1,78+0,18 и -1,88+0,18 SD (р=0,75; рис 1, 2).
Аналогичные соотношения сохранялись и через 24 мес лечения. Однако в 1-й группе определялась тенденция к стабилизации показателей МПК: МПК0 — 0,7641+0,017 г/см2, через 24 мес (МПК2) — 0,7757+0,018 г/см2 (р=0,36), Т-критериЙ0 —2,07+0,14 SD, через 24 мес (Т-критериЙ2) — -1,95+0,14 SD (р=0,18); во 2-й группе абсолютные значения МПК шейки бедра снизились, хотя и не достигли уровня статистической значимости: МПК0 — 0,7894+0,02 г/см2, МПК — -0,7494+0,019 г/см2 (р=0,39), Т-критерий0 — -1,78+0,18 SD, Т-критерий2 — -2,11+0,17 SD (р=0,09).
Через 36 мес наблюдения отмечена положительная динамика показателей МПК и Т-критерия шейки бедра по сравнению с исходными данными у женщин 1-й группы: МПК0 — 0,7641+0,017 г/см2, через 36 мес (МПКз) — 0,8150+0,020 г/см2 (р=0,033), Т-критерий0 — -2,07+0,14 SD, через 36 мес (Т-критерийэ) — -1,64+ 0,17 SD (р=0,022). Во 2-й группе (монотерапия МТ) имело место снижение абсолютных значений указанных показателей, не достигшее, однако, уровня статистической значимости.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
При сравнительном анализе денситометрических показателей в двух группах больных РА через 36 мес терапии установлено, что в группе, получавшей РТМ, МПК и Т-кри-терий оказались статистически значимо выше соответствующих показателей, чем в группе монотерапии МТ (р=0,034 и р=0,009 соответственно). Данные результаты позволяют предположить, что для накопления положительного эффекта продолжительность терапии РТМ должна составлять не менее 36 мес.
При оценке МПК через 48 мес лечения в 1-й группе сохранялось статистически значимое увеличение МПК и Т-критерия относительно исходных данных: МПК0 — 0,7641+0,017 г/см2, через 48 мес (МПК4) — 0,8289+0,022 г/см2 (р=0,045), Т-критерийс — -2,07+0,14 SD, через 48 мес (Т-критерий4) — -1,60+0,17 SD (р=0,048). В отличие от больных с комбинированной терапией РТМ + МТ в группе пациенток с монотерапией МТ отмечалось снижение абсолютных значений денситометрических показателей относительно исходных данных, не достигавшее уровня статистической значимости: МПКс — 0,7894+0,02 г/см2, МПК -0,7509+0,027 г/см2 (р=0,20), Т-критерийс — -1,78+0,18 SD, Т-критерий4 — -2,20+0,24 SD (р=0,13).
При сравнительном анализе МПК и Т-критерия в двух группах больных РА установлено, что через 48 мес терапии в группе больных, получавших РТМ, изучаемые показатели были статистически значимо выше соответствующих показателей в группе монотерапии МТ (р=0,013 и р=0,015 соответственно).
Обсуждение. В данной работе установлено снижение МПК шейки бедра у всех женщин в постменопаузе с диагнозом РА, что согласуется с многочисленными клиническими данными о негативном влиянии РА на системное ремо-делирование костной ткани [4, 9].
К настоящему времени получены данные о влиянии на МПК различных БПВП, применяемых для лечения РА. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано отсутствие отрицательного влияния малых доз МТ, применяемых у пациентов для лечения РА, на риск развития ОП и частоту малотравматических переломов [10]. Терапия ингибитором ФНОа инфликсимабом вызывает сниже-
ИССЛЕДОВАНИЯ
ние концентрации растворимого RANKL («прорезорбтив-ный» цитокин) и нормализацию концентрации остеопроте-герина («антирезорбтивный» медиатор), тем самым положительно влияя на МПК [8, 11]. Существуют единичные исследования влияния РТМ на костное ремоделирование. В исследованиях REFLEX и IMAGE [12, 13] продемонстрирована способность комбинированной терапии РТМ и МТ замедлять прогрессирование суставной деструкции при РА. M.J. Boumans и соавт. [14] считают, что уменьшение числа синовиальных предшественников остеокластов и экспрессии RANKL, а также увеличение показателя OPG/RANKL в сыворотке объясняет протективный эффект РТМ в отношении прогрессирования суставной деструкции при РА. G. Wheater и соавт. [15], изучавшие роль B-клеток в формировании кости и ее резорбции при воспалении у пациентов с РА, наблюдали на фоне терапии РТМ снижение клинической активности заболевания и замедление костного ремо-делирования.
Активный воспалительный процесс — очевидная причина не только суставной деструкции, мышечной слабости, ведущих к функциональным нарушениям, но и снижения МПК и как следствие — переломов костей. РТМ вызывает деплецию различных субпопуляций В-лимфо-цитов, дифференцировку и синтез провоспалительных цитокинов, среди которых центральное место в развитии синовиального воспаления, прогрессирующей костной деструкции и системных проявлений при РА занимают ФНОа, ИЛ6 и tttf1ß [8].
В настоящей работе отмечена тенденция к стабилизации показателей МПК после 2 курсов терапии РТМ, что, вероятно, связано со снижением активности заболевания на фоне комбинированной терапии РТМ и МТ. Положительное влияние терапии РТМ на МПК шейки бедра достоверно определяется после 3 курсов и сохраняется к 4-му курсу
Таким образом, терапия РТМ, приводящая к деплеции В-клеток, у пациентов с РА обеспечивает уменьшение воспалительной активности и замедление деструкции, но ее влияние на системное костное ремоделирование требует дальнейшего изучения.
1. Дыдыкина ИС, Алексеева ЛИ. Остео-пороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение. Научно-практическая ревматология. 2011;49(5):13-7. [Dydykina IS, Alekseeva LI. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: diagnosis, risk factors, fractures, treatment. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(5):13-7. (In Russ.)].
doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2011-1454
2. Каратеев ДЕ, Раденска-Лоповок СГ, Насонова ВА. Синовиальная оболочка на ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морфологические сопоставления. Терапевтический архив. 2003;(5):12-20. [Karateev DE, Radenska-Lopovok SG, Nasonova VA. Synovium in early rheumatoid arthritis: clinical and mor-
ЛИТЕРАТУРА
phological comparisons. Terapevticheskii arkhiv. 2003;(5):12-20. (In Russ.)].
3. РаскинаТА, Летаева МВ. Минеральная плотность костной ткани у мужчин при различных клинических вариантах ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011;49(2):21—4. [RaskinaTA, Letaeva MV. Bone mineral density in males with different clinical types of rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(2):21-4. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2011-598
4. Лесняк ОМ, Беневоленская ЛИ. Остео-пороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. Москва: ГЭ0ТАР-Медиа;2011. 270 с. [Lesnyak OM, Benevolenskaya LI. Osteoporoz. Diagnostika, profilaktika i lechenie.
Klinicheskie rekomendatsii [Osteoporosis. Diagnosis, prevention and treatment. Clinical guidelines]. Moscow: GE0TAR-Media;2011. 270 p.]
5. Goldring SR. The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling. Arthritis Res Ther. 2005;7(Suppl 1):S12.
DOI 10.1186/ar1518
6. Wada T, Nakashima T, Hiroshi N, Penninger JM. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med. 2006 Jan;12(1):17-25. Epub 2005 Dec 13.
7. Насонов ЕЛ. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2009;1(прил):3-22. [Nasonov EL. The use of rituximab in rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice.
2009;1(suppl):3-22. (In Russ.)].
8. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточ-ная терапия в ревматологии: фокус на ри-туксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС;2012. 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kle-tochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rit-uksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS;2012. 344 p.]
9. Kanis JA, Johanson Н, Oden А, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res. 2004 Jun;19(6):893-9. Epub 2004 Jan 27.
10. Григорьева НВ. Метотрексат
и костная ткань. Новости медицины и фармации. 2009;19(293). [Grigor'eva NV. Methotrexate and bone. Novosti meditsiny i farmatsii. 2009;19(293). (In Russ.)].
11. Ziolkowska M, Kurowska M, Radzikowska A, et al. High levels of osteo-protegerin and soluble receptor activator of nuclear factor (B ligand in serum of rheumatoid arthritis and their normalization after antitumor necrosis factor a treatment. Arthritis Rheum. 2002 Jul;46(7):1744-53.
12. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary effectiveness and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2793-806.
13. Tak PP, Rigby WF, Rubbert-Roth A, et al. Inhibition ofjoint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrex-
ate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):39-46. doi:
10.1136/ard.2010.137703. Epub 2010 Oct 11.
14. Boumans MJ, Thurlings RM, Yeo L,
et al. Rituximab abrogates joint destruction in rheumatoid arthritis by inhibiting osteoclasto-genesis. Ann Rheum Dis. 2012 Jan;71(1): 108-13. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-200198. Epub 2011 Nov 8.
15. Wheater G, Hogan VE, Teng YK, et al. Suppression of bone turnover by B-cell depletion in patients with rheumatoid arthritis. OsteoporosInt. 2011 Dec;22(12):3067-72. doi: 10.1007/s00198-011-1607-0.
Epub 2011 Apr 6.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
