CC BY
32
УДК 616.24 - 002.5-07:615.724.8
ДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В
СМОЛЕНСКОЙ ОБЛАСТИ В 2010-2016 гг.
Егорова М.М., Фролова Ю.В., Моисеенкова С.Н., Ярмолич В.В.
Научный руководитель - д.м.н., доцент Мякишева Т.В.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 p tisiatr67@yandex.ru - Егорова Марина Михайловна
Резюме. настоящее исследование установило демографические различия в структуре туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя, структуру и региональный спектр лекарственной резистентности к противотуберкулезным препаратам за период с 2010 по 2016 г. в Смоленской области. Проанализированы результаты бактериологического исследования образцов мокроты у 1030 мужчин и 243 женщин с установленным диагнозом туберкулеза легких. В демографической структуре туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя в 4,2 раза чаще встречаются мужчины, преимущественно в возрасте 45 - 54 лет, а женщины - в возрасте 35-44 лет. В региональной структуре лекарственной устойчивости достоверно возросла доля этамбутола, фторхинолонов и этионамида, а доля устойчивости к канамицину достоверно снизилась.
Ключевые слова: лекарственная устойчивость, микобактерии, противотуберкулезные препараты
DYNAMICS OF TUBERCULOSIS DRUG RESISTANCE IN THE SMOLENSK REGION IN 2010-2016
Egorova M.M., Frolova Y. V., Moiseenkova S.N., Yarmolich V. V. Scientific advisor -associate professor Myakisheva T. V., Doctor of Medicine
Smolensk State Medical University, Russia, 214019, Krupskaya, St., 28
Summary. The present study established differences in the demographic structure of drug-resistant TB, regional structure and range of drug resistance to anti-TB drugs for the period from 2010 to 2016 in the Smolensk region. The results of bacteriological examination of sputum samples were analysed from patients with pulmonary diagnosis of tuberculosis in 1030 men and 243 women. Men aged 45-54 and women aged 35-44 were dominating in the demographic profile of drug-resistant tuberculosis. In the regional structure of drug-resistance the proportion of drug-resistance to ethambutol, fluoroquinolones and ethionamide significantly increased , and the number of resistance to kanamycin significantly decreased.
Keywords: drug resistance, mycobacterium, tuberculosis drugs
Введение. На протяжении последних пяти лет в Смоленской области имеет место неуклонное уменьшение заболеваемости и распространенности туберкулеза у взрослого населения, детей и подростков, снижается также показатель смертности. В 2012 г. заболеваемость постоянного населения была 60,0 на 100 тыс. населения, а в 2016 г. сократилась до 50,3. Распространенность туберкулеза так же снизилась с 157,7 на 100 тыс. населения в 2012 г. до 119,9 в 2016 г.[1] Эти показатели ниже среднероссийских, однако превышают средние цифры по Центральному
федеральному округу, что не позволяет говорить об устойчивой стабилизации эпидемической ситуации по туберкулезу в области и побуждает к анализу причин и поиску путей решения проблемы. Изучение лекарственной устойчивости (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) имеет большое значение для конкретного субъекта РФ, поскольку позволяет выявлять структуру ЛУ, ее характер,
распространенность, присущую каждому региону.
Цель: выявить демографические различия среди больных туберкулезом с
лекарственной устойчивостью возбудителя, определить структуру ЛУ МБТ в регионе, установить региональный спектр ЛУ МБТ к отдельным противотуберкулезным
препаратам.
Материалы и методы.
Проанализированы результаты
бактериологического исследования образцов мокроты, взятых у пациентов с установленным диагнозом туберкулеза легких за период с 2010 по 2016 г. в Смоленской области. Исследование проводилось на базе бактериологической лаборатории Смоленского областного противотуберкулезного диспансера.
Определение лекарственной
чувствительности МБТ проводилось методом абсолютных концентраций (посев на плотную питательную среду) и с использованием автоматизированной
системы BACTEC (посев на жидкую питательную среду). Лекарственная устойчивость была выявлена в образцах мокроты, взятых у 1030 мужчин и 243 женщин. Определялась лекарственная чувствительность к препаратам 1 -го ряда, к которым относятся изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин, и препаратам 2-го ряда - канамицин, офлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, циклосерин, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК). Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью статистической программы R version 3.2.2. c использованием метода доверительных интервалов, критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение.
Изучена структура лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в Смоленском регионе в динамике за два периода: 2010-2012 гг. и 2013-2016 гг. Классифицируя виды лекарственной резистентности мы опирались на действующие нормативные документы. Монорезистентность - устойчивость МБТ только к одному противотуберкулезному препарату (ПТП). Полирезистентность -устойчивость МБТ к двум и более ПТП, но не к сочетанию изониазида и рифампицина. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) -устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида и рифампицина, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.
Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) микобактерий - это вид МЛУ, сочетанная устойчивость к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и канамицину и/или амикацину и/или капреомицину, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам [3]. В Смоленской области достоверно отмечен рост доли туберкулеза с МЛУ в 2013-2016 гг.по сравнению с периодом 20102012 гг. (ДИ1 [16,8;59,5], ДЩ32,7;47,6], p<0,05). Отмечено незначительное увеличение доли полирезистентного туберкулеза в период с 2013-2016 гг. по сравнению с 2010-2012 гг. (ДИ [31,5;43,8], ДИ2 [41,2;45,4], р<0,005). При этом доля монорезистентного туберкулеза в структуре всех случаев лекарственной устойчивости существенно не изменилась (рис. 1).
Основной----Основной.
ОСНОВНЗй" " -1°сновн8.й
Основной
- " " "" ~ ^-Основной.: -Оновнаа.
ой Основной
Основной
Основной Основной
Основной Основной
2010
2011
Поли
Основной
2012
Основной
2013
• • - МЛУ
Основной
2014
Основной
2015 ■ Моно
Основной
2016
Рис. 1. Динамика структуры лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в
Смоленской области в 2010-2016 гг. (доля в структуре, %) Примечание: Поли - полирезистентность, МЛУ - множественная лекарственная устойчивость, моно -
монорезистентность.
В 2010 г. доля устойчивости к рифампицину в сочетании с другими препаратами в структуре полирезистентного туберкулеза составляла только 11,8%, в 2011 г. - уже 12,6%, в 2012 г. выросла до 26%, в 2013 г. - 32%, и в 2014-2016 гг. сохраняется на том же высоком уровне (ДИ1 [20,9;26,8], ДЩ21,5;27,8], p<0,05). С учетом
полученных данных следует ожидать рост МЛУ в последующие годы.
Нами рассмотрена динамика ЛУ к отдельно взятым препаратам 1 -го и 2-го ряда. Среди препаратов 1 -го ряда достоверно отмечен рост ЛУ к этамбутолу в период с 2013-2016 гг. по сравнению с 20102012 гг. (ДЩ15,3;16,2], ДЩ13,7;25,5], p>0,05). Лекарственная устойчивость к остальным препаратам не претерпевала достоверных изменений (рис.2)
Основной -Основной Основной Основной
ОсновноОсноедн, в° Основной
Основной Основной Основной Основной Основной Основной
ОВНойСУЙ внои
Основной
Основной
Основной новнои
Основнои; новнОй новной „ Основной
сновной
Основной Основно Основной овной сновной
вной
2010
2011 В H
2012 Ф R
2013 г1 S
2014
2015
2016
ГЕ
Рис. 2. Динамика структуры ЛУ к препаратам 1 ряда (доля в структуре, %) Примечание: № изониазид, R - рифампицин, S - стрептомицин, E - этамбутол.
Оценка частоты резистентности к препаратам 2-го ряда на протяжении 20132016 гг. в сравнении с 2010-2012 гг. выявила снижение ЛУ к канамицину (ДИ1[28,2;58,9], ДЩ11,8;34,4], р<0,005). Кроме того, возросла ЛУ к препаратам группы фторхинолонов (ДИ1 [-0,1;29,5], ДИ [10,0;44,0], р<0,05) и этионамиду (ДИ1[40,4;42,9], ДИ2[26,1;59,4], p<0,005). Достоверный рост частоты ЛУ к фторхинолонам является неблагоприятным
фактором и позволяет ожидать рост ШЛУ в будущем. Лекарственная устойчивость к остальным препаратам не претерпевала достоверных изменений. С 2015 г.экспресс-методами (BACTEC) стали определять также ЛЧ к ПАСК и капреомицину, что наряду с определением ЛУ к фторхинолонам позволит быстро
устанавливать ШЛУ возбудителя туберкулеза и назначать соответствующий режим химиотерапии (рис.3).
Основной - Основной Основной
ОСН€НВ0|6НЬЙ Основной Основной
Основной
ОС|овноИ)сн(ОС1
Основной Основной Основной
Осн
овной
I
201.0 к
Ос
овной
ь
Освснвнюнйой
Освоенной
2011fflPt/Et 2012 HFq
S 2013
к 20Й4
Основной
снов ов ной
2015с.
0p
Ш 2016
Рис. 3. Динамика структуры лекарственной устойчивости к препаратам 2 ряда. (доля в структуре, %) (Примечания: K- канамицин, Pt/Et - протионамид/этионамид, Fq -фторхинолоны,
Pask - ПАСК, Cap - капреомицин)
Как известно, в гендерной структуре заболеваемости туберкулезом преобладают мужчины, их доля в среднем в 3 раза выше, чем доля женщин. В возрастной структуре туберкулезом чаще болеют мужчины 25-44 лет, а женщины - 18-34 лет [1]. В нашем исследовании мужчин с ЛУ возбудителя туберкулеза было в 4,2 раза больше, чем женщин. У мужчин возрастная структура в динамике достоверно не изменялась. Среди мужчин, больных туберкулезом легких, ЛУ регистрировалась чаще в возрастном интервале 45-54 г. (31,2%), а среди женщин в возрастном интервале 35-44 г. (27,6%).
При этом в динамике с 2010 по 2016 гг. возрастная структура лекарственной устойчивости среди женщин претерпевала значимые изменения. В 2013-2016 гг. достоверно снизилась частота
лекарственной устойчивости среди женщин, больных туберкулезом легких, в возрастных интервалах 18-24 лет (ДЩ0,8;7,7], ДЩ0,1;6,9], р>0,05) и 25-34 лет (ДЩ15,8;25,7], ДИ2[15,7;21,9], p>0,05), в то врем как среди женщин, больных туберкулезом легких, в возрасте 35-44 лет частота лекарственной устойчивости достоверно возросла (ДИх[18,1;26,8], ДИ2[7,1;57,3], p<0,005).
Выводы
В Смоленской области за 2010-2016 гг. наблюдается увеличение доли МЛУ туберкулеза. В демографической структуре туберкулеза с ЛУ возбудителя преобладают
мужчины 45-54 лет и женщины 35-44 лет. В региональной структуре ЛУ достоверно возросла доля лекарственной устойчивости к этамбутолу, фторхинолонам и этионамиду, а доля устойчивости к канамицину достоверно снизилась. Увеличение частоты ЛУ к рифампицину в сочетании с другими препаратами и офлоксацину является прогностическим признаком дальнейшего роста МЛУ и ШЛУ МБТ. Региональный спектр ЛУ МБТ необходимо учитывать при выборе ПТП до получения результатов бактериологического исследования, но нужно шире внедрять быстрые методы диагностики ЛУ возбудителя для назначения индивидуального режима химиотерапии.
Литература
1. Мякишева Т.В., Гуденков М.А. Характеристика эпидемиологических показателей по туберкулезу в Смоленской области // Туберкулез и болезни легких. - 2013. - №11. -С.17-24.
2. Отраслевые и экономические показатели противотуберкулезной работы в 20142015 гг.Аналитический обзор основных показателей и статистические материалы / Под ред. С.А. Стерликова. - М.: РИО ЦНИИОИЗ, 2016. - 89 с.
3. Приказ 951 от 29.12.2014г. «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечению туберкулеза органов дыхания». - М.: МЗ РФ, 2014. - 42 с.
4. Туберкулез в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг. Аналит. обзор статистический показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. - М., 2015.
- 312 с.
5. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя.
- М.: Тверь, ООО Изд-во Триада, 2014. - 56 с.
