CC BY
40
Таблица 6
Изменение величины AI, PEP, ET, PEP/ET на фоне лечения кораксаном у больных ИБС и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей (M ± m)
Параметры Группы Исходно Период лечения
1 мес. 2 мес. 3 мес.
AI пр. осн 1,29±0,02 1,31±0,01 1,26±0,02 1,28±0,01
контр 1,24±0,02 1,27±0,02 1,22±0,03 1,25±0,01
одностор. пр. осн 1,19±0,02 1,17±0,02 1,16±0,02 1,18±0,02
контр 1,16±0,01 1,15±0,01 1,17±0,02 1,15±0,01
ET (мс) двухстор. осн 279,3± 11,0 306,4±10,1* 311±9,5 * 304±9,8*
контр 267,2±10,2 284,2± 11,3 276,8±9,8 262,4±10,3
одностор. осн 287,1±8,1 302,4±7,9* 308,6±7,2* 311,2±7,4*
контр 301,2±9,2 314,8±8,4 306,4±9,6 298,3± 11,2
PEP (мс) двухстор. осн 144,3±5,2 125,1±5,0* 118,2±4,0* 117,4±5,2 *
контр 139,6±5,9 144,8±4,8 147,2±5,2 141,6±4,6
одностор. осн 156,8±4,6 131,6±4,3* 129,7±5,1* 131,4±4,4*
контр 151,2±6,2 143,4±6,0 147,3±5,8 145,9±4,3
PEP\E T двухстор. осн 0,52±0,01 0,4±0,01* 0,38±0,01* 0,38±0,01*
контр 0,52±0,01 0,5±0,01 0,53±0,01 0,53±0,01
одностор. осн 0,54±0,01 0,43±0,01* 0,42±0,01* 0,42±0,01*
контр 0,5±0,01 0,46±0,01 0,48±0,01 0,49±0,01
Примечание: *р<0,05 достоверность различий с параметрами до пробы.
а
б
CAVI
AI
Рис. 3. Зависимость степени изменения ABI от исходного значения CAVI (а) и AI (б) у больных ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне 3-месячной комплексной терапии, включающей кораксан.
нии составляет r = -0,69 , если величина CAVI превышает 7,65, а коэффициент корреляционной зависимости увеличения ABI от AI составляет г = -0,72 и проявляется при значении AI больше 1,17.
Особый интерес представляет наличие корреляционных взаимосвязей динамики MAR (отражающей остроту пульсовой волны в магистральном сосуде) с UT на нижних конечностях при двухстороннем поражении (r=-0,83 слева, r=-
0,78 справа), с ET (r=-0,74 слева, r=-077 справа) и степенью увеличения ABI (r=+0,70 слева, r=+0,75
справа). При этом динамики МАР на непораженных конечностях (плечи) не отмечено, отсутствует значимая корреляционная связь MAР на непораженной верхней конечности с UT, ET и ABI.
При оценке изменений со стороны параметров региональной гемодинамики, показателей жесткости сосудистого русла у больных основной группы с преимущественно односторонним поражением нижних конечностей установлено, что описанные выше корреляционные взаимосвязи между указанными показателями проявляются исключительно между параметрами на стороне
поражения. Параметры, полученные с интактных или мало пораженных конечностей, подобных корреляционных взаимосвязей не имеют.
Примечательно, что снижение на стороне поражения UT при одностороннем поражении нижних конечностей в основной группе коррелирует с удлинением ЕТ (r=-0,68 для стороны поражения) и не взаимосвязан при оценке непораженной стороны (г=-0,36).
В то же время степень увеличения ABI на пораженной стороне тесно коррелирует со степенью снижения UT (г=-0,73 для пораженной стороны и г=-0,28 для непораженной) и степенью увеличения в процессе терапии кораксаном ЕТ (г=+0,67 для пораженной стороны, г=+0,34 для непораженной).
При одностороннем поражении на стороне поражения обнаружено наличие корреляционных взаимосвязей динамики MAR (отражающей остроту пульсовой волны в магистральном сосуде) с UT на нижних конечностях на стороне поражения (г=-0,80), на интактной стороне - r=-0,34, с ET (r=-0,71 на стороне поражения, г=-024 на ин-тактной стороне) и степенью увеличения ABI (г=+0,73 на стороне поражения, г=+0,35 на ин-тактной стороне).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о способности кораксана, не оказывающего прямого влияния на параметры жесткости сосудистой стенки, улучшать прохождение пульсовой волны (объемный кровоток) в области стенотического паражения артерии нижней конечности у больных хронической ИБС со стабильной стенокардией. Это позволяет рекомендовать такой категории больных кораксан как эффективное антиангинальное средство выбора, обладающее отрицательным хронотропным эффектом и способствующее улучшение кровотока через стенозированную артерию, что, вероятно, обусловлено изменением формы и продолжительности пульсовой волны в пораженной артерии нижней конечности на фоне изменения внутрисердечной гемодинамики под влиянием кораксана[6].
На основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
1. Включение кораксана как антиангинально-го средства у больных хронической ИБС на фоне облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей позволяет улучшить параметры объемного кровотока в пораженной конечности.
2. Кораксан не оказывает непосредственного влияния на параметры эластических свойств артериальной сосудистой стенки у больных хронической ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, но улучшение параметров объемного кровотока в пораженной конечности под воздействием препарата проявляется при высоких значениях AI и CAVI, а величина их позитивной динамики в процессе лечения находится в тесной корреляционной зависимости от степени исходной жесткости сосудистой стенки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: Некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики // Клинич. медицина. -1999. - № 2. - С. 9-13.
2. Клиническая фармакология. Национальное руководство / Под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. - ГЭОТАР-Медиа. -2009. - 412 с.
3. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2008. - 994 с.
4. Метелица В.И. Руководство по клинической фармакологии в кардиологии. - М., 2005. - 610 с.
5. Милягина И.В., Милягин В.А., Грекова М.В., Коптева В.В. Роль раннего ремоделирования сосудов в генезе артериальной гипертонии у молодых // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. - Т. 4. - С. 14-21.
6. Михин В.П., Авдеева Н.В. Состояние систолодиастолической функции левого желудочка у больных хронической ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне терапии кораксаном // Человек и его здоровье. -2011. - Т. 3. - С. 104-108.
7. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования // Кардиология. - 2005. - Т. 10. - С. 45-50.
8. Colin P., Ghaleh B., Monnet X. et al. Contribution of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. // Am. J. Physiol. Heart Circ. -2003. - Vol. 284. - Р. 676 - 682.
9. O'Rourke M.F. Arterial aging: pathophysiological principles // Vasc.Med. - 2007 - Vol. 12, N 4. -P. 329-341.
10. Van Bortel LM., Duprez D., Starmans-Kool MJ et al. Applications of arterial stiffness, Task Force III: recommendations for user procedures. // Am J Hyper-tens. - 2002. - Vol. 15. - Р. 445-452.
Клиническая медицина УДК 612.017.1:616.9
ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ
© Нагоев Б.С., Камбачокова З.А., Дубинина Н.В., 'Калюжин О.В.
Кафедра инфекционных болезней
Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова, Нальчик, КБР;
* кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Национального фармацевтического университета, Харьков, Украина;
** 1 «.» кафедра клинической иммунологии и аллергологии
Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
E-mail: [email protected]
Проведено исследования динамики концентрации основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1В, ИЛ-6 и ФНОа) в сыворотке крови 65 больных с рецидивом хронической генитальной герпесвирусной инфекции. Установлено достоверное повышение уровня этих цитокинов с максимальными значениями в период разгара заболевания. В период угасания клинических симптомов наблюдается понижение их концентрации с неполной нормализацией в период реконвалесценции. Изменения уровня ИЛ-1В, ИЛ-6 и ФНОа в сыворотке крови больных с рецидивом генитального герпеса зависели от периода заболевания и степени тяжести патологического процесса.
Ключевые слова: рецидивирующая генитальная герпесвирусная инфекция, цитокины, ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНОа.
DYNAMICS OF PROINFLAMMATORY CYTOKINE CONCENTRATION IN SERUM OF PATIENTS
WITH RECURRENT GENITAL HERPES Nagoev B.S., Kambachokova Z.A., Dubinina N. V., Kalyuzhin O. V.
Department of Infectious Diseases of Kh.M. Berbekov Cabardian-Balkarian State University, Nalchik, CBR;
Microbiology, Virology, Immunology Department of National University of Pharmacy, Kharkov, Ukraine;
Department of Clinical Immunology & Allergology of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow Dynamics of proinflammatory cytokines (IL-1B, IL-6 and TNFa) concentrations has been studied in serum of 65 patients with relapse of recurrent genital herpes. We found out the significant increase in the cytokines levels with a maximum at the peak of a disease. Concentrations of the cytokines were gradually decreasing at the stage of recovery but still remained elevated in remission. The changes of the serum levels of IL-1B, IL-6 and TNFa in patients with relapse of genital herpes were dependent on the stage and severity of the disease.
Keywords: recurrent genital herpes, cytokines, IL-1B, IL-6, TNFa.
Вирусы простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов являются одними из наиболее распространенных возбудителей вирусных инфекций, уступая в этом отношении только вирусу гриппа [1, 4]. Генитальный герпес примерно в 80% случаев вызывается ВПГ-2, в 20% - ВПГ-1. На территории России и в станах СНГ от хронической герпесвирусной инфекции страдают более 25 миллионов человек. Число лиц с вновь выявленным генитальным герпесом ежегодно в РФ возрастает более чем на 10% [3, 5]. ВПГ-инфекция представляет серьезную угрозу для репродуктивного здоровья населения. Первичное инфицирование или рецидивы во время беременности очень опасны для плода, так как могут привести к самопроизвольному выкидышу, мертворождению, формированию пороков развития. У женщин с бессимптомным течением генитального герпеса наиболее часто отмечается заражение плода или новорожденного. При герпесвирусной инфекции как и при других хронических заболеваниях с персистенци-ей вируса развиваются иммунодефицитные со-
стояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма [2].
Профиль цитокинов в сыворотке крови можно рассматривать как важнейшую характеристику иммунной системы, позволяющую глубже понять механизмы патогенеза многих инфекционных заболеваний, а также один из ключевых критериев эффективности этиотропных и иммунотроп-ных препаратов. В случае хронического рецидивирующего течения вирусной инфекции, в частности генитального герпеса, клетки-продуценты цитокинов, помимо патоген-ассоциированных иммуностимулирующих сигналов, подвержены различным иммуносупрессивным влияниям.
Вышесказанное говорит о целесообразности динамического исследования уровня основных цитокинов, обеспечивающих противовирусную активность и обладающих провоспалительной и иммунорегуляторной активностью, в частности ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ФНОа, у больных рецидивирую-
щей генитальной герпесвирусной инфекцией (РГГИ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находились 65 больных рецидивирующим генитальным герпесом (35 женщин и 30 мужчин) в возрасте от 18 до 55 лет. По тяжести клинического течения легкая форма инфекции (1-2 рецидива в год) диагностирована у 16 пациентов, среднетяжелая форма (3-5 рецидивов в год) - у 30, тяжелая (более 6 рецидивов в год) -у 19 человек. Основными жалобами больных были: боль, зуд и жжение в области герпетических высыпаний, общая слабость, недомогание, головная боль, понижение работоспособности. При объективном исследовании выявляли признаки герпесвирусной инфекции: наличие пузырьков, язв, трещин, эритемы, отечности пораженных тканей, повышение температуры тела, увеличение регионарных лимфатических узлов. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров, не имеющих антител к ВПГ-1 и ВПГ-2 в сыворотке крови и не содержащих ДНК ВПГ-1/2 и возбудителей других инфекций, передающихся половым путем, в соскобах из уретры, а у женщин еще из влагалища и шейки матки. Диагноз устанавливался на основании клинической картины, выделения ДНК ВПГ-1 и ВПГ-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в соскобе непосредственно из зоны высыпаний, а также обнаружения в крови специфических антител к ВПГ методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Все больные обследованы клинически и лабораторно в период обострения и клинической ремиссии. С начала обострения пациенты получали стандартную противовирусную терапию с перо-ральным и местным применением ациклических нуклеозидов.
Концентрацию ИЛ-^, ИЛ-6 и ФНОа в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов ProCon IL1 beta, ProCon IL6 и ProCon TNF alpha (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) в соответствии с инструкциями производителя. Результаты проведенных исследований обработаны с помощью компьютерных программ Microsoft Exel и Statistica с применением критериев Манна-Уитни и Вилкоксона для сравнения назависимых и связанных выборок, а также корреляционного анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У больных РГГИ установлено значительное повышение содержания провоспалительного ци-
токина ФНОа в сыворотке крови в период обострения заболевания (табл. 1). Параллельно положительной динамике заболевания (регрессу кожных проявлений) на фоне этиотропной терапии ациклическими нуклеозидами прослеживалось постепенное снижение концентрации этого цитокина. Тем не менее в период ранней реконва-лесценции содержание ФНО в целом оставалось на уровне, достоверно превышающем показатели здоровых лиц. У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания в межрецидивный период концентрация указанного цитокина была существенно выше референсных значений у здоровых лиц (табл. 2). Полная нормализация содержания ФНОа в период ремиссии наблюдалась только у больных с легкой формой РГГИ. Обнаружена прямая корреляционная связь концентрации ФНОа в сыворотке крови с тяжестью заболевания.
В период обострения у обследованных больных выявлено увеличение концентрации ИЛ-1В в сыворотке крови c максимальным значением на высоте клинических проявлений, что, как и в случае с ФНОа, было вполне ожидаемым (табл. 1). В период ремиссии, несмотря на отсутствие герпетических высыпаний и подавление репликации вируса в местах типичной локализации, исследуемый показатель в целом оставался выше такового у здоровых лиц, хотя и снижался почти вдвое от пикового уровня при обострении.
Содержание ИЛ-1В в сыворотке крови зависело от тяжести заболевания. Так, более высокие концентрации этого цитокина определялись у больных с тяжелым и среднетяжелым течением болезни. Наименее выраженные изменения исследуемого показателя выявлены у больных с легким течением РГГИ, у которых в межрецидив-ный период наблюдалась полная нормализация уровня ИЛ-1В (табл. 2).
Отсутствие снижения уровня ИЛ-1В у обследованных больных в стадии ремиссии до рефе-ренсных значений у здоровых лиц можно считать закономерными, учитывая биологическую роль и механизмы индукции этого цитокина, а также отсутствие полной эрадикации ВПГ в межрецидив-ный период. ИЛ-1В усиливает как неспецифические защитные реакции, обусловленные активацией дендритных клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов, так и специфический иммунный ответ. Механизм действия ИЛ-1В связан со стимуляцией дифференцировки Тш^-клеток в направлении №1 и повышением их функциональной активности, а именно усилением синтеза лимфоцитами ИФНу и ИЛ-2, повышением ИЛ-2-зависимой пролиферации.
Таблица 1
Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных рецидивирующей генитальной герпесвирусной инфекцией в зависимости от периода исследования
Изучаемый показатель Период исследования п Хтт-Хтах (пг/мл) М±т (пг/мл) Р Р1
Здоровые 40 32-61 46±1,9 - -
ИЛ-1В I 65 6 8 "Г 132±9,8 <0,001 -
II 60 77-152 102±5,2 <0,001 <0,001
III 52 41-112 78±2,1 <0,001 <0,001
Здоровые 40 28-39 27±1,6
ИЛ-6 I 65 61-89 67±1,2 <0,001 -
II 60 29-71 47±2,3 <0,001 <0,001
III 52 30-68 39±1,4 <0,05 <0,05
ФНОа Здоровые 40 15-51 42±2,1 - -
I 65 49-298 178±14,1 <0,001 -
II 60 37-148 109±2,4 <0,001 <0,001
III 52 34-122 81±2,5 <0,001 <0,001
Примечание: Здесь и в таблице 2:
I - период разгара заболевания; II - период ранней реконвалесценции; III - период поздней реконвалесценции; Р - достоверность отличий от показателей группы здоровых лиц; Р1 - достоверность отличий от показателей предыдущего периода, п - число наблюдений, М - среднее арифметическое, т - стандартная ошибка среднего.
Таблица 2
Динамика содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных рецидивирующей генитальной герпесвирусной инфекцией в зависимости от степени тяжести заболевания
Степень тяжести Пери- од иссле- до- вания п ИЛ-1В ИЛ-6 ФНОа
М±т (пг/мл) Р Р1 М±т (пг/мл ) Р Р1 М±т (пг/мл) Р Р1
Здоро- вые 40 46±1,9 - - 27±1,6 - - 42±2,1 - -
Легкое I 16 99±2,1 <0,001 - 58±1,7 <0,001 - 98±5,0 <0,001 -
II 13 76±2,8 <0,001 <0,001 39±3,4 <0,001 >0,05 76±3,1 <0,001 <0,05
III 10 49±1,4 >0,05 <0,01 26±1,2 >0,05 >0,05 43±2,1 >0,05 >0,05
Средне -тяжелое I 30 121±3,2 <0,001 - 65±1,9 <0,001 - 138±4,3 <0,001 -
II 28 92±1,2 <0,001 <0,001 48±1,2 <0,001 <0,05 110±4,1 <0,001 <0,05
III 25 80±2,8 <0,001 <0,001 34±1,1 <0,05 >0,05 76±3,2 <0,05 <0,001
Тяжелое I 19 178±2,9 <0,001 - 69±1,7 <0,001 - 187±2,2 <0,001 -
II 19 136±3,9 <0,001 <0,001 52±2,9 <0,001 <0,001 129±5,7 <0,001 <0,001
III 17 91±2,7 <0,001 <0,001 39±1,7 <0,001 <0,001 98±5,3 <0,001 <0,001
В свою очередь ИЛ-2 активирует не только Ти КК-клеточные противовирусные реакции, но и антителообразование. Кроме того, ИЛ-1В опосредованно индуцирует синтез ИФН I, II и III типов в организме хозяина.
Таким образом, повышенный фоновый уровень ФНОа и ИЛ-1В в сыворотке крови больных
РГГИ в межрецидивный период отражает с одной стороны неполную эрадикацию ВПГ-1/2, а с другой - реализацию важных, если не ключевых, звеньев противовирусного иммунного ответа.
Динамика содержания ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов с РГГИ в целом коррелировала с таковой ИЛ-1В и ФНОа: при обострении заболе-
