CC BY
40
Лечение
Динамика ключевых медиаторов инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа при применении метформина (Формин Плива®)
М.И. Балаболкин, И.И. Дедов, Н.П. Гончаров, Е.М. Клебанова,
Г.Г. Мамаева, В.М. Креминская, Г.С. Колесникова
ГУ Эндокринологический научный центр 1 " (дир. — акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва, £■ кафедра эндокринологии и диабетологии I (зав. — проф. М. И. Балаболкин) ММА им. И.Н. Сеченова И
Основная роль в патогенезе сахарного диабета типа 2 (СД 2) отводится инсулиновой резистентности, которая выявляется у родственников I степени родства больных за много лет до манифестации СД 2. Исследованиями последних лет четко показано, что инсулиновая резистентность является первичной. Для поддержания в этих условиях углеводного обмена в пределах нормы необходима повышенная функция островкового аппарата поджелудочной железы, что сопровождается периферической гиперинсу-линемией. От функциональной способности р-клеток зависит время развития нарушенной толерантности к глюкозе, а затем и клинических признаков СД 2 [1].
Более чем у 90% больных, страдающих СД 2, на момент манифестации заболевания имеется избыточная масса тела, что сопровождается прямой корреляцией между ее наличием и степенью выраженности инсулиновой резистентности [2]. Лечение СД 2 комплексное и предусматривает назначение соответствующей диетотерапии, физической активности, проведение обучения больного и самоконтроля углеводного обмена, медикаментозной терапии, а также профилактика и лечение сосудистых осложнений диабета. Медикаментозная терапия СД включает применение секретогенов (препараты сульфо-нилмочевины или производные аминокислот), би-гуанидов, глитазонов, ингибиторов а-глюкозидаз. Одним из побочных явлений применения перораль-ных сахароснижающих препаратов является их влияние на прибавку массы тела, что крайне нежелательно, так как увеличение массы тела способствует дальнейшему прогрессированию инсулиновой резистентности. Из перечисленных препаратов лишь би-гуаниды и ингибиторы а-глюкозидаз не способствуют дальнейшему повышению массы тела. Учитывая, что более чем 90% больных СД 2 имеют избыточную массу тела, бигуаниды являются препаратами выбора для лечения таких больных.
Бигуаниды почти 50 лет применяются для лечения СД 2 и механизм их сахароснижающего действия отличается от секретогенов. Они не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина бигуаниды, из которых в настоящее время применяется только метформин, увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД 2. С учетом указанного механизма действия метформина правильнее говорить не о его гипогликемическом, а об анти-гипергликемическом влиянии. Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержания липидов в сыворотке крови (ХС, ТГ, ХС ЛПНП и лпонп, а также способствует повышению уровня ХС ЛПВП), уменьшает инсу-линорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы: повышение фибри-нолиза, снижение уровня ингибитора 1 типа активатора плазминогена, пролиферации гладких мышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных.
Инсулинорезистентность скелетных мышц (in vitro исследования биоптатов мышц) у больных СД или ожирением объясняется уменьшением количества глюкозных транспортеров, а повышение утилизации глюкозы, наблюдаемое под воздействием метформина, обусловлено увеличением количества глюкозных транспортеров в клетках-мишенях. Клеточные механизмы действия метформина, сопровождающиеся повышением утилизации глюко-
Лечение
Сахарный диабет
зы, опосредуются через его влияние на транслокацию глюкозных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембрану клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот.
Жировая ткань является эндокринным органом и секретирует значительное количество гормонов, многие из которых прямо или опосредованно влияют на инсулиновую резистентность и, естественно, на эффективность проводимой терапии, что имеет прямое влияние на развитие и скорость прогрессирования сосудистых осложнений СД.
Учитывая влияние метформина на инсулиновую резистентность и жировой обмен, можно предположить, что некоторые эффекты его действия могут быть следствием изменения секреции гормонов жировой ткани и, в частности, лептина, который сек-ретируется в жировой ткани и участвует в регуляции энергетического баланса в организме через соответствующие рецепторы, локализованные в гипотала-мической области. Содержание лептина в крови пропорционально количеству жира в организме [1]. Помимо гормонального регулятора массы тела и использования энергии, лептин прямо или опосредованно участвует в контроле гематопоеза, количества жировой ткани в организме, репродукции, функции иммунной системы и ангиогенеза [2].
а- ФИО является цитокином и его ген экспрессируется как в иммунных, так и в неиммунных клетках, включая эндотелиоциты, фибробласты и адипоциты. Установлено, что высвобождение а- ФИО из клеток жировой ткани такое же, как и его высвобождение из моноцитов или макрофагов [3]. Повышение экспрессии гена а-ФНО в адипо-цитах животных и при ожирении у человека сопровождается повышением степени выраженности инсулиновой резистентности, что позволило считать, что этот цитокин является одним из ключевых медиаторов ее развития. Это антиинсулиновое действие а-ФНО является следствием его влияния на снижение экспрессии ГЛЮТ-4 и ингибирования тирозинкиназы рецепторов к инсулину в клетках и тканях-мишенях [4].
В связи с изложенным целью нашего исследования явилось изучение влияния формина (метформина) не только на состояние углеводного, но и липидного обмена, динамику содержания лептина, его растворимого рецептора и а-фактора некроза опухолей (а-ФНО) в сыворотке крови у больных СД 2.
Объем и методы исследования
Проведено открытое неконтролируемое нерандомизированное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата формин (метформин) фирмы «Плива». В исследование
включались больные СД 2 в возрасте от 20 до 65 лет с длительностью заболевания от 1 мес до 15 лет, у которых содержание глюкозы в сыворотке крови натощак составляло не более 11 ммоль/л, а уровень гликозилированного гемоглобина в крови -не более 10%.
Критериями исключения являлись наличие сердечной и легочной недостаточности, нарушение функции почек и печени, беременность, острые респираторные, хирургические и другие заболевания, протекающие с температурой. Общий анализ крови и мочи проводили через каждый месяц наблюдения, а биохимический анализ крови, включая содержание общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП и ЛПОНП и ХС ЛПВП, мочевины, креатинина, печеночных ферментов, проводили на 1-ми 4-м визитах.
Лечение формином проводилось в течение не менее 12 нед. и изучалось при этом его влияние на состояние углеводного и липидного обмена у больных СД 2.
Обследовано 262 больных (мужчин 71 и женщин 191, соответственно 27,1 и 72,9%) СД 2 в возрасте от 20 до 65 лет, в основном (74,5%) в возрасте 40-59 лет.
Из общего числа обследованных у 26 больных на фоне терапии формином изучалось содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и а-ФНО.
Содержание глюкозы в плазме крови (биохимический анализатор «ХИТАЧИ 912» ROCHE) и HbAlc (аппарат Diastat «BioRad») определяли в лаборатории биохимии ЭНЦ РАМН (зав. — A.B. Ильин) традиционными методами с использованием указанной аппаратуры.
Уровень лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови определяли в лаборатории гормональных исследований ЭНЦ РАМН (зав. — проф. Н.П.Гончаров) с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) для определения с использованием иммуноферментного анализа, а содержание си-фактора некроза опухолей (а-ФНО) — с помощью стандартных наборов фирмы «Biosource» (Бельгия) также для определения с использованием иммуноферментного анализа (ИФА).
Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
До включения в настоящее исследование больные СД находились на различной терапии, в том числе 10 обследованных (3,8%) - на диетотерапии, 155 (59,2%) — на терапии препаратами сульфонилмочевины и 97 больных (37%) получали лечение глю-кобаем, глиформином, сиофором, новонормом или комбиниро-
Гоблица 1
Клиническая характеристика больных и частота осложнений СД
Ретинопатия 68 больных (26%)
Нефропатия 13 больных (5%)
Нейропатия 112 больных (42.7%)
ИБС 55 больных (21 %)
Другие заболевания 125 больных (47.7%)
Артериальная гипертензия 96 больных (36.6%)
Ангиопатия нижних конечностей 16 больных (6.1 %)
Другие сердечно-сосудистые заболевания 35 больных (13.4%)
1 14 больных (43.5%) не имели сосудистых осложнений, у 148 больных (56.5%) выявлены сосудистые осложнения.
3
421
Сахарный диабет
Лечение
ванную терапию. После обследования больные были переведены на терапию формином в суточной дозе от 1000 до 1400 мг.
Результаты исследования и их обсуждение
На фоне лечения формином у больных отмечалось улучшение углеводного обмена, которое сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии натощак (первый визит 9,33±0,2 ммоль/л; второй визит — 7,37±0,09; третий визит — 6,66+0,08 и четвертый визит — 6,45±0,08; р<0,0001) и уровнем гликогемоглобина в крови (с 8,78±0,09 до 7,25±0,07%; р<0,0001). Компенсация углеводного обмена у больных также сопровождалась статистически достоверным уменьшением индекса массы тела с 34,02+0,33 кг/м2 (первый визит) до 32,73+0,33 кг/м2 (четвертый визит; р<0,0001).
Данные о содержании гликогемоглобина и гликемии у обследованных больных в период лечения представлены на рис. 1 и 2.
Следует подчеркнуть, что динамика эффективности лечения формином, оцениваемая по жестким критериям, а именно уровню снижения глюкозы ниже 6,5 ммоль/л, составила 60% (рис. 3).
Гликозилированный гемоглобин.
Рис.1. Кумулятивные распределения уровня гликогемоглобина (НЬА1 с) в крови до и через 3 мес от начала лечения.
Визит
se
Рис. 3. Динамика эффективности лечения по уровню глюкозы натощак (<6,5 ммоль/л).
Под влиянием лечения формином содержание общего холестерина и ХС ЛПНП снизилось, а уровень ХС ЛПВП повысился, но изменения концентрации липидов на фоне лечения формином оказались статистически недостоверными.
Кроме того, у 26 больных на фоне терапии формином изучалось содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и а-ФНО (табл. 2).
Проведенное нами исследование показало, что терапия формином сопровождается снижением гликемии в среднем на 2,5-3 ммоль/л; уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина в крови на 1,53%. Общая эффективность лечения по уровню глюкозы в крови 6,5 ммоль/л составила 60%. Фор-мин хорошо переносится больными и обладает высокой безопасностью. Наряду с этим у больных на фоне лечения формином наблюдается недостоверное снижение содержания лептина, растворимого рецептора к лептину и статистически достоверное снижение а-ФНО в сыворотке крови больных. Можно предположить, что улучшение компенсации углеводного обмена на фоне терапии формином является не только прямым его влиянием на улучшение поглощения глюкозы периферическими тканями, но и за счет уменьшения секреции гормонов жировой ткани, в частности, а-ФНО.
Метформин снижает гипергликемию при СД по-
Таблица 2
Рис. 2. Динамика изменения содержания глюкозы в крови во время лечения. .
Содержание глюкозы, гликозилированного гемоглобина, лептина, растворимого рецептора к лептину и а-ФНО в сыворотке крови на фоне лечения формином
Показатель Исходно Через 3 мес лечения Р
Глюкоза, ммоль/л 10,0±2,88 7,99±1,97 <0,05
НЬА1 с, % 9,02±2,09 7,24±1,02 <0,05
ХС ЛПНП, моль/л 3,76±0,71 3,43±0,59 >0,05
ХС ЛПВП, моль/л 1,05±0,19 1,35±0,28 >0,05
Лептин, нг/мл 32,72±2,75 30,0±3,47 >0,05
Рецептор к лептину,нг/мл 55,46±22,68 47,0± 18,75 >0,05
а-ФНО, пг/мл 47,75±2,98 24,34±3,15 <0,05
Сахарный диабет
средством ингибирования скорости образования глюкозы печенью. При этом одни исследователи считают, что этот эффект метформин оказывает путем снижения скорости глюконеогенеза [5], а другие — через снижение скорости гликогенолиза в печени [6]. С целью уточнения механизма действия метфор-мина на скорость образования глюкозы печенью было проведено неординарное исследование Я. 8. Нипёа1 и соавт. [7], в котором было четко показано, что метформин снижает скорость образования глюкозы через снижение глюконеогенеза. Авторы применили три высокочувствительных метода, где скорость образования глюкозы определялась с помощью [6,6-2Н2]глюкозы, количество гликогена и гликогенолиз — с помощью |3С-ядерной магнито-ре-зонансной спектроскопии, а глюконеогенез — по 3Н20. У больных СД 2 скорость образования глюкозы печенью была в 2 раза, а глюконеогенеза в 3 раза выше по сравнению с группой контроля. Терапия метформином в течение 3 мес. приводила к сниже-
1. Балаболкин М.И., Диабетология, Медицина, 2000, с. 671
2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Влияние мет-формина на показатели перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом 2 типа // Клин, фармакол. и терапия - 2001 -№4 - С. 89-90
3. Sewter С. P., Digby J. Е., Blows F. et al., Regulation of tumor necrosis factor-alpha release from human adipose tissue in vitro // J Endocrinol -1999 - Vol. 163 - P. 33-38
4. Rosen E.D., Spiegelman B.M., Tumor necrosis factor as a mediator of insulin resistance of obesity // Curr Opin Endocrinol Metab - 1999 -Vol.6 - P. 170-176
нию образования глюкозы на 25%, а глюконеогенеза — на 36%. У обследованных нами больных терапия метформином также в течение 3 мес. приводила к достоверному снижению уровней гликогемоглобину и глюкозы в крови.
Таким образом, проведенные исследования показывают, что формин обладает выраженным антиги-пергликемическим эффектом, способствует улучшению компенсации углеводного обмена, что сопровождается статистически достоверным снижением гликемии и уровня гликозилированного гемоглобина в сыворотке крови. Наряду с этим на фоне терапии формином отмечается снижение уровня холестерина ЛПНП и повышение содержания холестерина ЛПВП, при практически неизмененных показателях содержания общего холестерина в сыворотке крови. Кроме того, лечение формином способствует статистически достоверному снижению содержания а-ФНО и умеренному понижению уровня лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови.
5. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Metabolic effects or metformin in noninsulin-dependent diabetes // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 550-554
6. Cusi K., Consoli A., DeFronzo R. A., Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in noninsulin-dependent diabetes mellitus // J Clin Endocrinol Metab - 1 996 - Vol. 81 - P. 3059-4067
7. Hundal R.S., Krssak M., Dufour S. et al., Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes // Diabetes - 2000 - Vol. 49 - P. 2063-2069
." .Литературе
