CC BY
35
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Оригинальные статьи
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616-008.934.586.3-055.5/.7-074-085
Сурков А.Н.1, Баранов А.А.1'2, Намазова-БарановаЛ.С.1'23, Карулина А.С.1'3, Потапов А.С.1'2, Семенова Н.Н.1, Гундобина О.С.1, Геворкян А.К.1'2, Савостьянов К.В.1, Пушков А.А.1, Журкова Н.В.1, Волынец Г.В.1, Шилова М.М.1,3
ДИНАМИКА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ С ГЛИКОГЕНОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ I ТИПА НА ФОНЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ
'ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1; 2Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, г Москва, Россия, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
'Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, г. Москва, Россия, ул. Островитянова, д. 1
Терапия гликогеновой болезни (ГБ) I типа сырым кукурузным крахмалом (СКК) позволяет длительно поддерживать нормогликемию, однако эффективность лечения уменьшается при недостаточной комплаентности больных детей и их родителей. Определены клинико-лабораторные особенности течения ГБ I типа у детей на фоне длительной комплексной терапии. Проведен ретроспективный анализ историй болезней 19 детей, страдающих ГБ, из них 8 больных было с Ia и 11 — с Ib подтипом течения ГБ. Все дети постоянно получали лечение СКК и курсы гепатопротекторов. Установлено, что на фоне лечения размеры печени существенно не изменились, концентрация глюкозы в крови натощак увеличилась в 2,8 раза до 4,21 ммоль/л, содержание лактатауменьшилось в 1,9раза до 5,1 ммоль/л, активность АЛТ снизилась в 2,5раза, АСТ — в 3,3 раза, а ГГТ — в 1,8 раза по сравнению с уровнем до лечения. Концентрации триглицеридов в крови до лечения детей с ГБ Ib подтипа были увеличены в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, а на фоне комплексной терапии не изменялись. Уровни холестерина и мочевой кислоты в крови после лечения также существенно не зависели от длительности терапии. Авторы полагают, что комплексная курсовая терапия ГБ I типа путем назначения детям ССК в сочетании с гепатопротекторами способствует компенсации углеводного обмена и обеспечивает купирование цитолиза и холестаза, однако нарушения пуринового и липидного обмена у больных сохраняются.
Ключевые слова: гликогеновая болезнь I типа; углеводный обмен; липидный обмен; пуриновый обмен; сырой кукурузный крахмал; лечение.
Для цитирования: Сурков А.Н., Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Карулина А.С., Потапов А.С., Семенова Н.Н., Гундобина О.С., Геворкян А.К., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Журкова Н.В., Волынец Г.В., Шилова М.М. Динамика клинико-лабораторных показателей у детей с гликогеновой болезнью I типа на фоне комплексной терапии. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6): 324-331. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-6-324-331
Surkov A.N.1, Baranov A.A.1,2, Namazova-Baranova L.S.1,2,3, Karulina A.S.1,3, Potapov A.S.1,2, Semyonova N.N.1, Gundobina O.S.1, GevorkyanA.K.1,2, SavostyanovK.V.1, PushkovA.A.1, ZhurkovaN.V.1, Volynets G.V.1, ShilovaM.M.1,3
DYNAMICS OF CLINICAL AND LABORATORY INDICES IN CHILDREN WITH GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE I ON COMPREHENSIVE THERAPY
1 Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation;
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation;
3N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovitaynova str. Moscow, 119121, Russian Federation
Treatment of the glycogen storage disease (GSD) type I with uncooked cornstarch (UCS) allows to maintain long-term normoglycemia, however, the efficacy of the treatment declines due to the insufficient compliance of children patients and their parents. There were determined clinical and laboratory features of the course of GSD type I in children on the long-term comprehensive therapy. There was performed a retrospective analysis of case histories data on 19 GSD children, including 8 patients with subtype Ia and 11 cases — with subtype Ib. All children received the treatment with both UCS and hepatoprotectors. It was established that during the treatment liver sizes did not change significantly, the fasting blood glucose concentration increased by 2.8 times to 4.21 mmol/l, lactate content decreased by 1.9 times to 5.1 mmol/L, ALT activity decreased by 2.5 times, AST — by 3.3 times, and GGT — by 1.8 times if compared to the level before the treatment. In children with GSD subtype Ib blood concentrations of triglycerides prior to the treatment were 2 times higher than baseline values andfailed to change on the comprehensive therapy. Blood levels of cholesterol and uric acid after the treatment also were not significantly dependent on the duration of the therapy. The authors suggest that comprehensive course therapy of GSD type I by means of prescription to children UCS in combination with
Для корреспонденции: Сурков Андрей Николаевич, канд. мед. наук, и. о. зав. консультативным отд-нием Консультативно-диагностического центра НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]
ORIGINAL ARTICLE
hepatoprotectors contributes to the compensation of carbohydrate metabolism and provides the relief of cytolysis and cholestasis, but disturbances of the purine and lipid metabolism in patients persist.
Keywords: glycogen storage disease type i; carbohydrate metabolism; lipid metabolism; purine metabolism; uncooked corn starch; treatment
For citation: surkov A.N., Baranov A.A., Namazova-Baranova L.s., Karulina A.s., Potapov A.s., semyonova N.N., Gundobina O.s., Gevorkyan A.K., savostyanov K.V., Pushkov A.A., Zhurkova N.V., Volynets G.V., shilova M.M. Dynamics of clinical and laboratory indices in children with glycogen storage disease type i on comprehensive therapy. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2016; 19(6): 324-331. (in Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-324-331
For correspondence: Andrey N. Surkov, MD, PhD., Acting Head of the Consulting Department of the Consultative and Diagnostic Center of the Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Information about authors: SurkovA.N., http://orcid.org/0000-0002-3697-4283 BaranovA.A., https://orcid.org/0000-0003-3987-8112 Namazova-Baranova L.S., http://orcid.org/0000-0002-2209-7531 Potapov AS., http://orcid.org/0000-0003-4905-2373
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 07.09.2016 Accepted 19.10.2016
Лиагностика и лечение наследственных болезней обмена, в частности, гликогеновой болезни (ГБ) у детей, обусловленной нарушениями обмена гликогена, — сложные проблемы современной педиатрии. Гликоген — крупный полимер глюкозы, который в организме человека непрерывно подвергается метаболическим превращениям. При различных генетических мутациях, приводящих к изменениям активности ферментов гликогеногенеза и гликогено-лиза, нарушается метаболизм гликогена, что сопровождается накоплением его и промежуточных продуктов обмена в различных органах с нарушением их функций [1]. В зависимости от дефекта фермента и типа поражаемой ткани в настоящее время принято выделять до 15 типов ГБ [1, 2].
К тяжелой форме патологии, обусловленной выраженными метаболическими нарушениями и формированием осложнений, относят ГБ I типа, связанную с дефицитом глюкозо-6-фосфатазы, вследствие чего гликоген не расщепляется и накапливается преимущественно в печени и почках (за счет активации гликогенсинтетазы). Распространенность ГБ I типа составляет 1:200 000 новорожденных [1, 2]. Выделены два подтипа ГБ I типа (а, Ь), при этом подтип 1а встречают у 80% пациентов [2]. Причина возникновения ГБ 1а подтипа — мутации в гене глюкозо-6-фосфатазы (G6PC). Генный локус соответствует 17q21.31, тип наследования — аутосомно-рецессивный [1, 2]. Развитие ГБ 1Ь подтипа вызвано дефицитом микросомального транспортного белка Т1 (транслоказы глюкозо-6-фосфатазы) в результате мутации гена SLC17A4. Генный локус соответствует 1^23.3. Заболевание также имеет аутосомно-рецессивный тип наследования [3]. При ГБ 1а подтипа поражаются преимущественно печень, почки и кишечник, а при 1Ь подтипе — также и лейкоциты, что связано с нарушением экспрессии гена транслоказы глюкозо-6-фосфатазы в гемопоэтических клетках-предшественниках, приводящим к нейтропении.
Клинически это проявляется возникновением у больных частых бактериальных инфекций [2, 4].
При ГБ I типа на фоне недостатка глюкозо-6-фосфатазы нарушается выход свободной глюкозы в кровоток и развивается гипогликемия, клинически проявляющаяся судорогами, а в тяжелых случаях — комой и иногда летальным исходом [2]. В клетках печени происходит также накопление субстрата блокированной реакции — глюкозо-6-фосфата, который в дальнейшем в процессе катаболизма превращается в пируват и лактат, что приводит к развитию метаболического ацидоза. Гипогликемия в свою очередь сопровождается снижением уровня инсулина в крови и уменьшением соотношения инсулин/глюкагон, что запускает липолиз в жировой ткани и способствует повышению концентраций свободных жирных кислот в крови. На этом фоне усиливается выраженность стеатоза печени и возникает риск развития панкреатита. Накопление глюкозо-6-фосфата приводит также к увеличению его использования в пентозофосфатном цикле с образованием рибозо-5-фосфата — субстрата для синтеза пуриновых нуклео-тидов, в результате катаболизма которых происходит повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови. Развитие метаболического ацидоза за счет лак-тата и смещения рН мочи в кислую сторону затрудняет выведение труднорастворимых солей мочевой кислоты (уратов) из организма, что в последующем может привести к развитию подагры [5].
Специфическое лечение ГБ до настоящего времени не разработано, терапевтическая тактика направлена преимущественно на поддержание нормоглике-мии, борьбу с метаболическим ацидозом, кетозом и гиперлипидемией, а также на коррекцию нарушений функционального состояния гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта [2]. С этой целью пациентам назначают диету с частым дробным питанием и равномерным распределением легкорастворимых углеводов в течение суток с исключением из рациона продуктов, содержащих фруктозу, сахарозу и лактозу (употребление которых приводит к накопле-
оригинальная статья
нию эндогенного лактата, усугубляющего ацидоз), а также жировых продуктов, богатых среднецепочеч-ными триглицеридами. Неотъемлемая часть диеты — назначение сырого кукурузного крахмала (СКК) в возрастных дозировках, который медленно и непрерывно расщепляется до молекул глюкозы, длительно поддерживая нормогликемию [2]. В комплексном лечении ГБ целесообразно также применение гепа-топротекторов для восстановления печеночных клеток и предупреждения развития цирроза печени [6]. Устранение гиперурикемии также необходимо, однако применение ингибиторов ксантиноксидазы в педиатрии ограничено.
Несмотря на достаточную простоту лечения ГБ, в России многие пациенты и их родители некомпла-ентны к терапии, что отрицательно сказывается на состоянии больных, приводит к серьезным метаболическим осложнениям, а также ухудшает качество жизни и прогноз заболевания [7, 8].
В связи с этим нами были определены клинико-лабораторные особенности течения ГБ !а и Ш подтипов у детей на фоне длительной комплексной терапии.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ историй болезней детей от рождения до 17 лет 12 мес за период 1995—2015 гг. с подтвержденным диагнозом глико-геновой болезни. Проанализированы результаты лечения 19 детей (9 мальчиков и 10 девочек) с ГБ I типа, из них 8 больных были с !а подтипом и 11 — с Ш. Возраст детей при первичной госпитализации составлял от 4 мес до 8 лет 6 мес, медиана — 12 мес (8,0; 32,0). В возрасте до 1 года было 8 детей, 1—3 года — 6, старше 3 лет — 5. Период наблюдения за пациентами составил от 1 года до 18 лет, медиана продолжительности наблюдения — 7 лет (3,0; 9,0).
Включение пациентов в соответствующие группы осуществляли на основании верифицированного подтипа заболевания с учетом известных критериев:
— клинических: увеличение живота, «кукольное» лицо, выраженная гепатомегалия;
— лабораторных: гипогликемия, лактат-ацидоз, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипе-рурикемия, нейтропения (только при Ш подтипе);
— медико-генетических: наличие соответствующих мутаций в генах G6PC и SLC17A4.
Всем детям после верификации диагноза назначали постоянную комплексную специфическую диетотерапию, заключавшуюся в частых дробных (включая ночное) кормлениях, обязательном применении СКК в возрастных дозировках (для детей раннего возраста — из расчета 1,6 г/кг каждые 3—4 ч, для детей школьного возраста — до 1,7—2,5 г/кг каждые 4—6 ч), исключении из рациона пищевого сахара, ограничении потребления животных жиров. В качестве медикаментозного лечения применяли гепатопротекторы курсами по 3 мес 2 раза в год: эссенциальные фосфо-липиды у детей с 12 лет по 1 капсуле 3 раза в сутки во время еды; препараты урсодезоксихолевой кислоты из расчета 10—15 мг/кг массы тела на ночь (у детей
до 3 лет — в суспензии, с 3 лет — в капсулах). Контроль лечения после выписки осуществляли в лечебных учреждениях по месту жительства. Приверженность к лечению вне стационара оценивал лечащий врач.
Были проанализированы данные акушерского анамнеза матерей, а также анамнеза жизни и заболевания детей. Закономерности изменений биохимических и молекулярно-генетических параметров определяли на основании изучения динамики следующих показателей:
— размеры печени;
— концентрации глюкозы и лактата;
— активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), алани-наминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансфе-разы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ);
— уровни холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и молочной кислоты (МК).
Выбор лабораторных показателей был обусловлен их связью с выраженностью метаболических нарушений и тяжестью состояния детей, страдающих ГБ [2, 5]. Указанные параметры учитывали при первичной (до назначения терапии) и последней госпитализациях (на фоне терапии).
К ограничениям исследования отнесены малый размер выборки пациентов, что связано исключительно с редкостью заболевания, а также отсутствие результатов молекулярно-генетического исследования у 7 пациентов, наблюдаемых до внедрения данной методики в России. У них диагноз ГБ был установлен на основании характерных клинико-лабораторных проявлений и инструментальных данных, а также результатов морфологического исследования гепато-биоптата при условии исключения другой патологии печени.
На проведение работы было получено разрешение локального независимого этического комитета. Все исследования выполняли при наличии добровольного информированного согласия пациента или лица, представляющего его интересы, на проведение медицинских манипуляций.
Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерной программы Statistica 6.0 (StatSoft Inc, США). Использовали непараметрические методы статистики. Данные были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Для сравнения двух связанных (парных) выборок использовали критерий Уилкоксона. Для сравнения независимых величин использовали критерий Манна— Уитни. Различия между величинами считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты
Анализ амбулаторных карт пациентов показал, что среди 19 обследуемых детей было две пары сиб-сов (все они имели ГБ Ib подтипа). Следует отметить наличие близкородственного брака в одной семье. У 11 матерей был отмечен отягощенный акушерский анамнез: из них у восьми были медицинские аборты, предшествовавшие настоящей беременности; у четы-
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 1
Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии обследованных детей независимо от подтипов гликогеновой болезни I (п = 19)
Показатели Норма При первичной госпитализации, Ме (ИКР) При последней госпитализации, Ме (ИКР) Р1
Размеры печени, см 0—1 10,0 (7,0; 12,0) 8,0 (6,0; 9,0) 0,118
Глюкоза, ммоль/л 3,3—5,5 1,5 (0,8; 2,9) 4,21 (3,7; 5,2) 0,0003
Лактат, ммоль/л 0,7—2,4 9,9 (7,8; 12,0) 5,1 (3,1; 11,0) 0,012
ЛДГ, ЕД/л 91—225 233,0 (174,0; 293,0) 159,0 (140,0; 237,0) 0,009
АЛТ, МЕ/л 5—40 114,0 (59,0; 213,0) 45,0 (27,0; 82,0) 0,0006
АСТ, МЕ/л 5—42 176,0 (96,0; 274,0) 53,0 (34,0; 105,0) 0,0005
ГГТ, МЕ/л 5—35 53,0 (48,0; 115,0) 30,0 (19,0; 41,0) 0,0008
ЩФ, ЕД/л 60—400 219,0 (162,0; 267,0) 179,0 (147,0; 206,0) 0,165
Триглицериды, ммоль/л 0,34—1,6 6,92 (4,3; 12,0) 5,04 (2,5; 8,7) 0,062
Холестерин, ммоль/л 3,1—5,2 7,27 (4,3; 8,3) 5,1 (3,7; 6,1) 0,064
Мочевая кислота, мкмоль/л 120—320 417,0 (313,0; 458,0) 425,0 (303,0; 531,0) 0,640
Примечание. Ме — медиана; ИКР — интерквартильный размах;р — уровень значимости различий между показателями при первичной и последней госпитализациях.
рех женщин были выявлены ранние смерти предыдущих детей в возрасте до 1 года от заболевания, сходного по клинической картине с ГБ (1; 2; 3 и 3 случая у каждой из женщин соответственно); у пяти матерей были отмечены самопроизвольные выкидыши и/или замершие беременности. У 14 женщин настоящие роды были физиологическими, а у пяти было проведено кесарево сечение в связи со слабостью родовой деятельности. Медиана массы тела детей при рождении составила 3650 г (3050,0; 3900,0), медиана длины тела — 53 см (51,0; 54,0). Внутриутробная гипоксия плода была отмечена у 16 новорожденных, признаки гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы — у двух новорожденных. Трое детей с рождения находились на искусственном вскармливании, а грудное вскармливание в первые 6 мес постнатального периода было отменено у девяти пациентов. Увеличение печени с рождения было зафиксировано при врачебном осмотре у семи детей. У троих детей болезнь манифестировала с тонико-клонических судорог, что изначально было расценено как проявление эпилепсии.
При первичной госпитализации у всех детей отмечен характерный для ГБ фенотип: «кукольное лицо», увеличенный живот, тонкие конечности, характерное распределение жировой ткани (преимущественно на лице, верхней части грудной клетки и на животе).
Динамика клинико-лабораторных изменений у обследованных больных ГБ представлена в табл. 1 и 2.
При первичной госпитализации у всех детей была выявлена значительная гепатомегалия, выраженность которой у больных 1-й и 2-й подгрупп существенно не различалась. На фоне терапии у 13 из 19 детей было
отмечено уменьшение размеров печени, хотя значимых изменений размеров печени по медиане не установлено.
Гипогликемия натощак при первичной госпитализации была диагностирована у 17 из 19 детей. Значимой разницы в выраженности тощаковой гипогликемии между обеими подгруппами больных не установлено (p = 0,680). При последней госпитализации нормальное содержание глюкозы в крови натощак выявлено у 18 больных, а у одного ребенка отмечена положительная динамика в виде приближения его к нижней границе нормы. При этом было установлено значимое повышение медианы уровней гликемии при последней госпитализации по сравнению с первичной как в подгруппах (p = 0,0046, p = 0,0003), так и по группе в целом p = 0,0003).
При первичной госпитализации у всех больных была выявлена повышенная концентрация лактата в сыворотке крови. Различий в его содержании между подгруппами пациентов не отмечено (p4 = 0,283). На фоне терапии снижение концентрации лактата отмечено у 14 пациентов, у двух она соответствовала таковой при первичном поступлении в стационар. У остальных трех детей выявлено повышение концентрации лактата, причем все они входили в 1-ю подгруппу, поэтому медиана его содержания в крови существенно снизилась только у детей 2-й подгруппы (p = 0,009), что отразилось и на значимости уменьшения уровня лак-тата по группе в целом (p1 = 0,012).
Концентрации ЛДГ изначально были повышены у 10 из 19 детей без существенных различий между подгруппами. При последней госпитализации нормальные концентрации ЛДГ были отмечены у 16 пациентов, и лишь у трех они сохранялись повышенными. Медиана концентраций ЛДГ на фоне терапии существенно снизилась у детей 2-й группы (p = 0,026), за счет чего значимое уменьшение данного показателя было выявлено и по группе в целом (p1 = 0,009).
Изменения активности АЛТ и АСТ как показателей цитолиза при первичной госпитализации характеризовались повышением уровней АЛТ у 17 из 19 детей, а АСТ — у всех 19 детей. Обращает на себя внимание, что цитолиз был более выражен у пациентов 1-й подгруппы: у них сывороточные концентрации АЛТ и АСТ превышали норму в 5 и 6 раз, а у больных 2-й подгруппы — в 3 и 4 раза соответственно, что определило наличие существенных различий данных показателей между подгруппами (АЛТ — p4 = 0,017, АСТ — p4 = 0,0318). При последней госпитализации у восьми детей была установлена нормальная концентрация АЛТ в сыворотке крови, у 10 больных наблюдали положительную динамику,
оригинальная статья
Таблица 2
Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с гликогеновой болезнью 1-й и 2-й подгрупп на фоне
терапии (п = 19)
Показатели Норма 1-я подгруппа (n = 8), Ме (ИКР) 2-я подгруппа (n = 11), Ме (ИКР)
при первичной госпитализации при последней госпитализации при первичной госпитализации при последней госпитализации
Размеры печени, см 0—1 9,0 (6,7; 12,5) 6,5 (5,0; 9,5) 10,0 (7,0; 12,0) 8,0 (6,0; 9,0)
p2 = 0,227, p3 = 0,200, p4 = 0,934, p5 = 0,283
АЛТ, МЕ/л 5—40 193,5 (124,0; 258,5) 48,0 (29,0; 122,5) 83,0 (52,0; 171,0) 43,0 (21,0; 75,0)
p2 = 0,037, p3 = 0,033, p4 = 0,017, p5 = 0,5836
АСТ, МЕ/л 5—42 247,5 (155,0; 319,0) 54,5 (40,0; 119,0) 123,0 (67,0; 220,0) 48,0 (31,0; 105,0)
p2 = 0,0063, р3 = 0,0278, p4 = 0,0032, p5 = 0,650
ГГТ, МЕ/л 5—35 63,5 (51,5; 116,0) 28,0 (23,5; 39,5) 53,0 (45,0; 115,0) 31,0 (16,0; 92,0)
p2 = 0,0007, p3 = 0,020, p4 = 0,231, p5 = 0,901
ЩФ, ЕД/л 60—400 213,0 (169,5; 268,0) 190,0 (168,5; 235,0) 219,0 (150,0; 267,0) 167,0 (119,0; 189,0)
p2 = 0,140, p3 = 0,674, p4 = 0,740, p5 = 0,051
Глюкоза, ммоль/л 3,3—5,5 1,55 (0,8; 3,0) 4,16 (3,6; 4,5) 1,2 (0,8; 2,8) 4,66 (3,7; 5,2)
p2 = 0,0046, p3 = 0,0003, p4 = 0,680, p5 = 0,564
Лактат, ммоль/л 0,7—2,4 9,3 (5,5; 10,9) 4,75 (3,45; 11,5) 10,6 (7,8; 12,0) 5,1 (3,1; 7,5)
p2 = 0,372, p3 = 0,009, p4 = 0,283, p5 = 0,650
ЛДГ, ЕД/л 91—225 240,0 (186,0; 305,0) 197,0 (149,0; 256,0) 222,0 (167,0; 284,0) 159,0 (121,0; 175,0)
p2 = 0,172, p3 = 0,026, p4 = 0,364, p5 = 0,216
Холестерин, ммоль/л 3,1—5,2 5,77 (3,6; 8,7) 5,04 (4,5; 6,4) 7,7 (6,8; 8,3) 5,35 (3,4; 6,1)
p2 = 0,916, p3 = 0,039, p4 = 0,248, p5 = 0,860
Триглицериды, 0,34—1,6 4,28 (4,2; 7,5) 5,5 (3,0; 11,4) 8,69 (6,7; 15,3) 4,26 (2,5; 6,1)
ммоль/л p2 = 0,529, p3 = 0,0047, p4 = 0,013, p5 = 0,321
Мочевая кислота, 120—320 369,5 (307,5; 422,5) 370,5 (261,5; 450,0) 432,0 (349,0; 535,0) 440,0 (349,0; 576,0)
мкмоль/л p2 = 0,916, p3 = 0,693, p4 = 0,186, 5 = 0,283
Примечание. Ме — медиана; ИКР — интерквартильный размах; р — уровень значимости различий между показателями: р2 — у детей 1-й подгруппы при первичной и последней госпитализации, р3 — у детей 2-й подгруппы при первичной и последней госпитализации, р4 — у детей 1-й и 2-й подгрупп при первичной госпитализации, р5 — у детей 1-й и 2-й подгрупп при последней госпитализации.
и лишь у одного пациента было зафиксировано повышение содержания АЛТ, что, вероятно, связано с несоблюдением врачебных рекомендаций. Уровни АСТ у 7 пациентов нормализовались после лечения, у 11 больных снижались, а у одного больного, неком-плаентного к лечению, произошло повышение АСТ. Несмотря на изначально более высокие значения показателей АЛТ и АСТ у детей 1-й подгруппы, на фоне лечения при обоих подтипах ГБ было отмечено их существенное снижение, за счет чего их значимые изменения были выявлены и по группе в целом (АЛТ — p1 = 0,000636, АСТ — p1 = 0,00054).
При оценке показателей холестаза при первичной госпитализации нами было выявлено повышение активности ГГТ у всех 19 детей. Интересно, что активность ЩФ, наоборот, находилась в пределах нормальных значений также у всех пациентов и оставалась такой на фоне лечения. Различий в выраженности холестаза по активности ГГТ до лечения между подгруппами выявлено не было (p = 0,231). При по-
следней госпитализации у 13 из 19 детей произошла нормализация активности ГГТ, у четырех отмечена положительная динамика в виде приближения ее к нормальным значениям, а у двух она повысилась от исходно высоких значений, что было связано с несоблюдением врачебных рекомендаций. Значимое снижение активности ГГТ на фоне терапии было отмечено как по подгруппам (р2 = 0,0007, р3 = 0,020 соответственно), так и по группе в целом (р = 0,0008).
Нарушения липидного обмена в виде повышения сывороточных уровней ТГ и ХС выявлены у 19 и 13 пациентов соответственно. При первичной госпитализации зафиксированы достоверно более высокие уровни ТГ (в 2 раза) у пациентов 2-й подгруппы по сравнению с 1-й подгруппой (р = 0,013). Подобных различий по ХС не выявлено, хотя медиана концентрации ХС у детей 2-й подгруппы была выше в 1,3 раза, чем в 1-й подгруппе. При последней госпитализации у 10 детей отмечен нормальный уровень ХС, а у четырех — нормальное содержание ТГ. Поло-
ORIGINAL ARTicLE
жительная динамика в виде тенденции к снижению этих показателей была выявлена у 7 и 10 детей соответственно, отрицательная динамика в виде увеличения их концентраций — у двух и пяти больных соответственно. Медианы уровней ТГ и ХС были достоверно снижены у детей с ГБ 1Ь типа (р = 0,0047 и р3 = 0,039 соответственно), однако значимого снижения этих показателей по группе в целом не отмечено (р1 = 0,062 и р1 = 0,064 соответственно).
Гиперурикемия при первичной госпитализации отмечена у 14 из 19 больных. Достоверной разницы в ее выраженности у детей обеих подгрупп не выявлено (р = 0,186). Важно отметить, что, несмотря на проводимое лечение, существенного уменьшения уровней МК зафиксировано не было как по группе в целом (р1 = 0,64), так и между подгруппами (р5 = 0,283). На фоне терапии среди 14 детей с изначально высоким уровнем МК в сыворотке крови только у двух пациентов произошла его нормализация, у пяти наблюдали лишь тенденцию к его снижению, а у семи было отмечено еще большее увеличение концентрации МК от изначально высокой. Среди пяти детей из 19, имевших при первичной госпитализации нормальную сывороточную концентрацию МК, только у троих она сохранялась в пределах допустимых значений, а у двух больных была выявлена отрицательная динамика в виде появления гиперури-кемии. При последней госпитализации повышенный уровень МК был отмечен у 14 из 19 больных.
О бсужде ние
Вследствие генетически обусловленных нарушений как гликогенолиза, так и глюконеогенеза при ГБ I типа невозможен адекватный синтез эндогенной глюкозы, что ведет к гипогликемии, а на фоне чрезмерного накопления глюкозо-6-фосфата возникает метаболическая декомпенсация за счет выраженной гиперурикемии, гиперлактатемии, гиперлипидемии [2, 5]. Именно в связи с высоким риском развития серьезных осложнений тяжелой формой принято считать I тип ГБ. В связи с этим главная цель терапии больных ГБ — постоянное обеспечение достаточного экзогенного поступления глюкозы в организм с одновременным ограничением потребления сложных углеводов [9, 10]. Ранее в качестве терапевтического метода при ГБ применяли непрерывное ночное капельное кормление через назогастральный зонд [11]. Затем был предложен альтернативный вариант длительного поддержания нормогликемии при ГБ — употребление СКК, что позволило отказаться от ночных приемов пищи. В дальнейшем были определены более точные показания, преимущества и недостатки этих методов [12].
В последние годы был разработан модифицированный крахмал, который позволяет более длительно поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови у пациентов с ГБ, чем обычный СКК [13, 14]. Однако данная форма крахмала пока еще не получила повсеместного распространения, в связи с чем многие больные продолжают использовать известный СКК. При этом следует отметить, что в настоящее время
появились данные о различной продолжительности нормогликемии на фоне приема СКК у разных пациентов в связи с их индивидуальными особенностями, что затрудняет оценку эффективности использования крахмала in vivo при ГБ [15]. Был установлен также неодинаковый ответ при применении крахмала различных производителей [16].
Комплаентность к диетотерапии имеет у пациентов с ГБ первостепенное значение, способствуя достижению метаболического контроля и профилактике осложнений [17]. Однако, по данным экспертов ВОЗ, установлено, что около 50% лиц, страдающих хронической патологией, не в полной мере следуют врачебным рекомендациям [18]. Ранее нами было показано, что до 60,8% детей с ГБ и их родителей не-комплаентны к проводимой терапии [7].
При сравнении исследуемых показателей между пациентами с ГБ Ia и Ib подтипов нами не было установлено значимых различий в выраженности гепато-мегалии в зависимости от подтипов болезни как до, так и после лечения, что согласуется с данными Европейского исследования ГБ I типа (ESGSD I) [19].
Различий между пациентами с ГБ Ia и Ib подтипов по выраженности нарушений лабораторных параметров до начала терапии практически не отмечено. Исключение составляли лишь более высокие концентрации АЛТ и АСТ в сыворотке крови при Ia подтипе, а ТГ — при Ib. При этом на фоне проводимого лечения указанные различия нивелировались, и исследуемые показатели стали идентичными в обеих подгруппах пациентов, однако концентрация ТГ при Ib подтипе снизилась в 2 раза, а при Ia типе она не изменилась. Несмотря на то что содержание ХС между подтипами не различалось, на фоне лечения нами было зафиксировано значимое его снижение у детей с Ib подтипом — в 1,4 раза. Очевидно, полученные данные указывают на недостаточную компенсацию липидного обмена у детей с ГБ Ia подтипа, что, возможно, связано с генетическими особенностями течения болезни. Это согласуется с данными ESGSD I, в котором было установлено, что на фоне проводимой терапии гиперхолестеринемия сохранялась у 53,4% пациентов с ГБ Ia подтипа и только у 14% — с Ib подтипом. Гипертриглицеридемия была нами выявлена у 91,3% больных с подтипом Ia и у 78,6% с подтипом Ib [19].
Комплексная терапия оказала выраженный положительный эффект на обмен желчи у детей при обоих подтипах ГБ. Важно отметить, что показатель активности ГГТ оказался более информативным для отражения выраженности холестаза, чем активность ЩФ, которая сохранялась в пределах нормы у всех обследованных детей на протяжении всего периода наблюдений. Именно поэтому активность ЩФ в сыворотке крови не может служить маркером холестаза у детей с ГБ I типа.
Полученные нами данные свидетельствуют также о положительном влиянии проводимой терапии на углеводный обмен: у 18 детей отмечена нормализация уровня гликемии. Кроме того, у детей с ГБ Ib типа было выявлено снижение объема реакций за счет анаэробного пути распада глюкозы, что проявлялось
оригинальная статья
существенным снижением уровня лактата и активности ЛДГ. Значимых различий между сывороточными концентрациями этих параметров у больных с Ia подтипом ГБ не выявлено, что мы связываем исключительно с малым числом наблюдений, однако тенденция к их нормализации отчетливо прослеживается.
Нами также установлено отсутствие влияния проводимого лечения на уровень МК в сыворотке крови у детей с ГБ как Ia, так и Ib подтипа. Это указывает на отсутствие в лечении звена, влияющего на пен-тозофосфатный цикл. Известно, что гиперурикемия при ГБ может приводить к развитию подагры и последующей инвалидизации пациентов [20]. Кроме того, опыт применения препаратов, снижающих уровень МК у детей с ГБ, в России отсутствует. Согласно данным ESGSD I, из 57% взрослых пациентов, получавших ингибиторы ксантиноксидазы, у 29% сохранялась повышенная концентрация МК в сыворотке крови [19].
Вместе с тем у 11 из 17 матерей нами выявлен неблагоприятный акушерский анамнез. Ранние смерти детей от предыдущих беременностей, самопроизвольные выкидыши и замершие беременности в анамнезе у матерей обследованных нами детей, наличие в семьях сибсов, страдающих ГБ, рождение детей с данным заболеванием у супругов, находящихся в близкой степени кровного родства, лишь подтверждают генетическую природу ГБ. Следует отметить и высокую частоту медицинских абортов, предшествовавших настоящим беременностям, что также могло повысить риск рождения больного ребенка.
Около половины обследованных детей в первые 6 мес жизни были переведены на искусственное вскармливание, на фоне которого выраженность гипогликемии усиливалась, что приводило к раннему дебюту заболевания с развитием характерной клинической картины ГБ. Именно поэтому в структуре обследованных нами пациентов преобладали дети в возрасте до 1 года. Обращения в стационар детей старше 3 лет, как правило, были связаны с наблюдением этих пациентов в других лечебных учреждениях с неустановленными диагнозами. При этом тонико-клонические судороги, отмеченные у нескольких детей и расцененные как проявления эпилепсии, были, видимо, следствием тяжелых гипогликемий. Данные ESGSD I также свидетельствуют о высокой частоте дебюта ГБ у детей в возрасте до 1 года: 80% при Ia и 90% при Ib подтипе [19].
Следует отметить, что 16 обследованных нами детей в анамнезе имели признаки внутриутробной гипоксии плода, при этом антропометрические параметры (масса и длина тела при рождении) находились в пределах референсных значений, что также совпадает с данными ESGSD I — лишь у 15% больных при рождении масса тела составляла менее 2500 г, из них у 5% — менее 1500 г [19].
Таким образом, проведенные нами исследования свидетельствуют об эффективности длительной терапии ГБ I типа у детей с использованием ССК и гепатопротекторов, что проявляется нормализацией сывороточных концентраций глюкозы натощак, лак-тата, активности ЛДГ, АЛТ, АСТ, ГГТ и указывает
на компенсацию углеводного обмена, купирование синдромов цитолиза и холестаза. Однако выраженное нарушение липидного обмена было выявлено у детей с ГБ Ib подтипа, при этом эффект терапии у них был более значимым. У детей с ГБ Ia подтипа лечение существенно не влияло на липидный обмен, сохранялось и выраженное нарушение пуриново-го обмена у больных при обоих подтипах болезни. В связи с этим будущие исследования должны быть направлены на углубленное изучение особенностей жирового и пуринового обмена при ГБ I типа и разработку эффективной гиполипидемической и проти-воподагрической терапии у детей, страдающих этим тяжелым заболеванием.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки /конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ozen Н. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J. Gastroenterol. 2007; 13(18): 2541—53.
2. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Сурков А.Н., Потапов А.С., Баканов М.И., Полякова С.И. и др. Гликогеновая болезнь у детей: Учебное пособие. М.: ПедиатрЪ. 2012.
3. Melis D., Fulceri R., Parenti G., Marcolongo P., Gatti R., Parini R. et al. Genotype/phenotype correlation in glycogen bstorage disease type 1b: a multicentre study and review of the literature. Eur. J. Pe-diatr. 2005; 164(8): 501—8.
4. Chou J.Y., Jun H.S., Mansfield B.C. Neutropenia in type Ib glycogen storage disease. Curr. Opin. Hematol. 2010; 17(1): 36—42.
5. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии. СПб.: ЭЛБИ. 2000.
6. Клиническая диетология детского возраста / Под ред. Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2008
7. Кондрахина И.И., Сурков А.Н., Намазова-Баранова Л.С., Батырова А.С., Сновская М.А., Кожевникова О.В., Потапов А.С. Опыт использования системы непрерывного мониторинга содержания глюкозы у детей с гликогеновой болезнью. Клин. лаб. диагн. 2015; 60(1): 4—11.
8. Сурков А.Н., Черников В.В., Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Потапов А.С., Винярская И.В. Результаты оценки качества жизни детей с печеночной формой гликогеновой болезни. Педиатрическая фармакология. 2013; 10(4): 90—4.
9. Shah K.K., O'Dell S.D. Effect of dietary interventions in the maintenance of normoglycaemia in glycogen storage disease type 1a: a systematic review and meta-analysis. J. Hum. Nutr. Diet. 2013; 26(4): 329—39.
10. Kasapkara Q.S., Cinasal Demir G., Hasanoglu A., Turner L. Continuous glucose monitoring in children with glycogen storage disease type I. Eur. J. Clin. Nutr. 2014; 68(1): 101—5.
11. Greene H.L., Slonim A.E., O'Neill J.A.Jr., Burr I.M. Continuous nocturnal intragastric feeding for management of type 1 glycogen-storage disease. N. Engl. J. Med. 1976; 294(8): 423—5.
12. Derks T.G., Martens D.H., Sentner C.P., van Rijn M., de Boer F., Smit G.P., van Spronsen F.J. Dietary treatment of glycogen storage disease type Ia: uncooked cornstarch and/or continuous nocturnal gastric drip-feeding?Mol. Genet. Metab. 2013; 109(1): 1—2.
13. Bhattacharya K., Orton R.C., Qi X., Mundy H., Morley D.W., Champion M.P. et al. A novel starch for the treatment of glycogen storage diseases. J. Inherit. Metab. Dis. 2007; 30(3): 350—7.
14. Correia C.E., Bhattacharya K., Lee P. J., Shuster J.J., Theriaque D.W., Shankar M.N. et al. Use of modified cornstarch therapy to extend fasting in glycogen storage disease types Ia and Ib. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88(5): 1272—6.
15. Weinstein D.A., Wolfsdorf J.I. Effect of continuous glucose therapy with uncooked cornstarch on the long-term clinical course of type 1a glycogen storage disease. Eur. J. Pediatr. 2002; 161(Suppl. 1): S35—9.
16. Nalin T., Venema K., Weinstein D.A., de Souza C.F., Perry I.D., van Wandelen M.T. et al. In vitro digestion of starches in a dynamic gastrointestinal model: an innovative study to optimize dietary manage-
331.
ORIGINAL ARTicLE
ment of patients with hepatic glycogen storage diseases. J. Inherit. Metab. Dis. 2015; 38(3): 529—36.
17. Heller S., Worona L., Consuelo A. Nutritional therapy for glycogen storage diseases. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 47(Suppl. 1): S15—21.
18. World Health Organization — 2003. Adherence to Long Term Therapies. Evidence for Action. Switzerland; 194 рр. Режим доступа: http://whqlibdoc.who.int/publications/2003/9241545992.pdf. Дата обращения: 29.11.2015.
19. Sever S., Weinstein D.A., Wolfsdorf J.I., Gedik R., Schaefer E.J. Glycogen storage disease type Ia: linkage of glucose, glycogen, lactic acid, triglyceride, and uric acid metabolism. J. Clin. Lipidol. 2012; 6(6): 596—600.
20. Rake J.P., Visser G., Labrune P., Leonard J.V., Ullrich K., Smit G.P. Glycogen storage disease type I: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I). Eur. J. Pediatr. 2002; 161(Suppl. 1): 20—34.
REFERENCES
1. Ozen H. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J. Gastroenterol. 2007; 13(18): 2541—53.
2. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Surkov A.N.., Potapov A.S., Bakanov M.I., Polyakova S.I. et al. Glycogen Storage Disease in Children: A Training Manual. [Glikogenovaya bolezn' u detey]. Moscow: Pediatr; 2012. (in Russian)
3. Melis D., Fulceri R., Parenti G., Marcolongo P., Gatti R., Parini R. et al. Genotype/phenotype correlation in glycogen bstorage disease type 1b: a multicentre study and review of the literature. Eur. J. Pe-diatr. 2005; 164(8): 501—8.
4. Chou J.Y., Jun H.S., Mansfield B.C. Neutropenia in type Ib glycogen storage disease. Curr. Opin. Hematol. 2010; 17 (1): 36—42.
5. Zaychik A.Sh., Churilov L.P. Fundamentals of Pathobiochemistry. [Osnovy obshchey patologii. Ch. 2. Osnovy hatokhimii]. St. Petersburg: ELBI; 2000. (in Russian)
6. Clinical Mutrition Children's Age. [Klinicheskaya dietologiya detskogo vozrasta]. Eds. T.E. Borovik, K.S. Ladodo. Moscow: ООО «Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo»; 2008. (in Russian)
7. Kondrakhina I.I., Surkov A.N., Namazova-Baranova L.S., Batyrova A.S., Snovskaya M.A., Kozhevnikova O.V., Potapov A.S. Experience of using systems for continuous monitoring of glucose in children with glycogen storage disease. Klin. lab. diagn. 2015; 60(1): 4—11. (in Russian)
8. Surkov A.N., Chernikov V.V., Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S.,, Potapov A.S., Vinyarskaya I.V. The results of the evaluation of the quality of life of children with hepatic form of glycogen storage disease. Pediatricheskaya farmakologiya. 2013; 10(4): 90—4. (in Russian)
9. Shah K.K., O'Dell S.D. Effect of dietary interventions in the maintenance of normoglycaemia in glycogen storage disease type 1a: a systematic review and meta-analysis. J. Hum. Nutr. Diet. 2013; 26(4): 329—39.
10. Kasapkara Q.S., Cinasal Demir G., Hasanoglu A., Tümer L. Continuous glucose monitoring in children with glycogen storage disease type I. Eur. J. Clin. Nutr. 2014; 68(1): 101—5.
11. Greene H.L., Slonim A.E., O'Neill J.A.Jr., Burr I.M. Continuous nocturnal intragastric feeding for management of type 1 glycogen-storage disease. N. Engl. J. Med. 1976; 294(8): 423—5.
12. Derks T.G., Martens D.H., Sentner C.P., van Rijn M., de Boer F., Smit G.P., van Spronsen F.J. Dietary treatment of glycogen storage disease type Ia: uncooked cornstarch and/or continuous nocturnal gastric drip-feeding?Mol. Genet. Metab. 2013; 109(1): 1—2.
13. Bhattacharya K., Orton R.C., Qi X., Mundy H., Morley D.W., Champion M.P. et al. A novel starch for the treatment of glycogen storage diseases. J. Inherit. Metab. Dis. 2007; 30(3): 350—7.
14. Correia C.E., Bhattacharya K., Lee P.J., Shuster J.J., Theriaque D.W., Shankar M.N. et al. Use of modified cornstarch therapy to extend
fasting in glycogen storage disease types Ia and Ib. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88(5): 1272—6.
15. Weinstein D.A., Wolfsdorf J.I. Effect of continuous glucose therapy with uncooked cornstarch on the long-term clinical course of type 1a glycogen storage disease. Eur. J. Pediatr. 2002; 161(Suppl. 1): S35—9.
16. Nalin T., Venema K., Weinstein D.A., de Souza C.F., Perry I.D., van Wandelen M.T. et al. In vitro digestion of starches in a dynamic gastrointestinal model: an innovative study to optimize dietary management of patients with hepatic glycogen storage diseases. J. Inherit. Metab. Dis. 2015; 38(3): 529—36.
17. Heller S., Worona L., Consuelo A. Nutritional therapy for glycogen storage diseases. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 47(Suppl. 1): S15—21.
18. World Health Organization — 2003. Adherence to Long Term Therapies. Evidence for Action. Switzerland; 194 рр. Режим доступа: http://whqlibdoc.who.int/publications/2003/9241545992.pdf. Дата обращения: 29.11.2015.
19. Sever S., Weinstein D.A., Wolfsdorf J.I., Gedik R., Schaefer E.J. Glycogen storage disease type Ia: linkage of glucose, glycogen, lactic acid, triglyceride, and uric acid metabolism. J. Clin. Lipidol. 2012; 6(6): 596—600.
20. Rake J.P., Visser G., Labrune P., Leonard J.V., Ullrich K., Smit G.P. Glycogen storage disease type I: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I). Eur. J. Pediatr. 2002; 161(Suppl. 1): 20—34.
Поступила 07.09.2016 Принята к печати 19.10.2016
Сведения об авторах:
Баранов Александр Александрович, акад. РАН, проф., доктор мед. наук, директор ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected];
Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, акад. РАН, проф., доктор мед. наук, зам. директора Центра по научной работе, директор НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: namazova@ nczd.ru;
Карулина Александра Сергеевна, врач-ординатор НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected];
Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., зав. гастроэнтерологическим отделением с гепатологической группой НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: apotap@ mail.ru;
Семенова Наталия Николаевна, канд. мед. наук, врач-диетолог отделения питания здорового и больного ребенка НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected];
Гундобина Ольга Станиславовна, канд. мед. наук, зав. отделением восстановительного лечения детей с болезнями органов пищеварительной системы НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected];
Геворкян Анаит Казаровна, канд. мед. наук, гл. врач Консультативно-диагностического центра ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected];
Савостьянов Кирилл Викторович, канд. биол. наук, зав. лаб. молекулярной генетики и клеточной биологии НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected];
Пушков Александр Алексеевич, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. молекулярной генетики и клеточной биологии НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected];
Журкова Наталья Вячеславовна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. молекулярной генетики и клеточной биологии НИИ ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected];
Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России; e-mail: [email protected];
Шилова Марина Магомедовна, канд. мед. наук, доцент каф. факультетской педиатрии № 1 педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, e-mail: [email protected].
