CC BY
14
© Коллектив авторов, 2023
Сизякина Л.П.1, Скрипкина Н.А.2, Антонова Е.А.2, Сизякин Д.В.2
Динамика клинико-иммунологических показателей у пациентов, перенесших СОУГО-19 среднетяжелого течения и получавших терапию с включением ингибитора янус-киназ
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344022, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
2 Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница №№ 1 им. Н.А. Семашко города Ростова-на-Дону», 344003, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Резюме
Введение. Исследование патогенеза коронавирусной инфекции СОУГО-19 остается одной из главных задач современной науки. Изучив механизмы развития заболевания, можно гораздо эффективнее снижать риски развития тяжелого течения заболевания. Дыхательная недостаточность, «цитокиновый шторм», тромботические осложнения -все это ассоциируется с неблагоприятным прогнозом новой коронавирусной инфекции. Используемая таргетная терапия в борьбе с развитием этих осложнений имеет успех в лечении пациентов с СОУГО-19. Одним из упреждающих механизмов в патогенезе «цитокинового шторма» является блокирование сигнального пути ЖК-8ТЛТ с помощью ингибиторов янус-киназ.
Очень важно представлять эффективность используемых препаратов, а также их безопасность не только в острый период заболевания, но и в постковидный период. Сферой интереса являются изменения клинико-лабораторных показателей и показателей врожденного и адаптивного иммунитета после перенесенного заболевания у пациентов, получавших терапию с включением ингибитора янус-киназ.
Цель - изучение клинико-иммунологических показателей пациентов, перенесших СОУГО-19 среднетяжелого течения и получавших терапию с включением ингибитора янус-киназ, в остром периоде заболевания и через 6 мес после выписки/выздоровления.
Материал и методы. Обследованы 30 пациентов, госпитализированных с диагнозом «коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован, СОУГО-19, среднетяжелая форма; осложнение: интерстициальная пневмония». В комплексное лечение пациентов данной группы был включен ингибитор янус-киназ (барицитиниб). Группу сравнения составили 20 пациентов, госпитализированных в стационар с идентичным диагнозом, в лечении которых ингибитор янус-киназ не использовали. Оценивали динамику лабораторных показателей (общеклинические, биохимические и иммунологические) на фоне проводимой терапии ингибиторами янус-киназ при поступлении в стационар, при выписке пациента, а также 6 мес спустя.
Результаты. Эффективность применения ингибитора янус-киназ барицитиниба проявляется в снижении уровня маркеров прогноза тяжелого течения инфекции, а также в сокращении сроков госпитализации больных. К моменту выписки/выздоровления отмечается снижение уровней С-реактивного белка, лактата, фибриногена. Уровень лактат-дегидрогеназы к моменту выписки/выздоровления снижается до референсных значений в группе с применением барицитиниба. Спустя полгода после выписки из стационара отмечается нормализация уровня С-реактивного белка до референсных значений. К моменту выписки зафиксировано снижение уровней ИЛ-10, ИЛ-6 и ИФН-у. Независимо от применения ингибитора янус-киназ сохраняются изменения показателей врожденного и адаптивного иммунитета в виде повышенного содержания ЦИК и НК-клеток (СБ16+). В случае применения в упреждающей терапии дексаметазона без использования бари-цитиниба у пациентов спустя полгода после выписки из стационара уровень СБ3+СБ4+-лимфоцитов был достоверно выше, а сывороточных - ниже.
Заключение. Применение барицитиниба в комплексном лечении, включающем ГКС-терапию, противовирусную терапию, антикоагулянты, приводит к достоверному сни-
Для корреспонденции
Сизякина Людмила Петровна -доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на- Дону, Российская Федерация E-mail: msiziakina@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5716-4397
жению показателей, свидетельствующих о развитии «цитокинового шторма», а также к уменьшению цитопатического действия вируса. Дисрегуляторные процессы в иммунной системе, возникающие во время заболевания, сохраняются даже спустя 6 мес после выздоровления пациентов, перенесших СОУГО-19 среднетяжелого течения.
Ключевые слова: барицитиниб; СОУГО-19; таргетная терапия; ингибиторы янус-киназ; «цитокиновый шторм»; постковидный синдром
Статья получена 05.12.2022. Принята в печать 17.01.2023.
Для цитирования: Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В. Динамика клинико-иммуно-логических показателей у пациентов, перенесших СОУГО-19 среднетяжелого течения и получавших терапию с включением ингибитора янус-киназ. Иммунология. 2023; 44 (2): 191-201. БО1: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-191-201
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Сизякина Л. П.; сбор и обработка материала - Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В.; написание текста, редактирование - Скрипкина Н.А.; окончательный вариант и целостность текста - Сизякина Л.П.
Sizyakina L.P.1, Skripkina N.A.2, Antonova E.A.2, Sizyakin D.V.2
Dynamics of clinical and immunological parameters in patients underwent a moderate COVID-19 and received therapy with janus kinase inhibitor
1 Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 344022, Rostov-on-Don, Russian Federation
2 City Hospital No. 1 named after N.A. Semashko of Rostov-on-Don, 344003, Rostov-on-Don, Russian Federation
Abstract
Introduction. The study of the pathogenesis of COVID-19 remains one of the main tasks of modern science. Having studied the mechanisms of the development of the disease, it is possible to reduce the risks of developing a severe course of the disease much more effectively. Respiratory failure, «cytokine storm», thrombotic complications - all this is associated with an unfavorable prognosis of a new coronavirus infection. The targeted therapy used to combat the development of these complications has been successful in treating patients with COVID-19. One of the proactive mechanisms in the pathogenesis of the «cytokine storm» is the blockage of the JAK-STAT signaling pathway with the janus kinase inhibitors.
It is very important to represent the effectiveness of the drugs used, as well as its safety, not only in the acute period of the disease, but also in the post-COVID period. The area of interest are changes of clinical and laboratory parameters and indicators of innate and adaptive immunity after the disease in patients receiving therapy with janus kinase inhibitor.
The aim was to study the clinical and immunological parameters of patients underwent moderate COVID-19 and received therapy with janus kinase inhibitor in the acute period of the disease and 6 months after discharge/recovery.
Material and methods. 30 patients hospitalized with a diagnosis of «coronavirus infection, virus identified, COVID-19, moderate form; complication: interstitial pneumonia» were examined. A janus kinase inhibitor (baricitinib) was included in the complex treatment of patients in this group. The comparison group consisted of 20 patients hospitalized with an identical diagnosis, in the treatment of which the janus kinase inhibitor was not used. The dynamics of laboratory parameters (general clinical, biochemical and immunological) were evaluated at the background of therapy with janus kinase inhibitors upon admission to the hospital, upon discharge as well as 6 months later.
Results. The effectiveness of the use of the janus kinase inhibitor baricitinib is manifested in a decrease of the level of markers for the prognosis of severe infection, as well as reduction of the hospitalization time of patients. By the time of discharge /recovery, there is a decrease in the levels of C-reactive protein, lactate, fibrinogen. The level of lactate dehydrogenase by the time of discharge / recovery is reduced to reference values in the group with the use of baricitinib.
For correspondence
Lyudmila P. Sizyakina -Head of the Clinical Immunology and Allergology Chair, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: msiziakina@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5716-4397
6 months after discharge from the hospital, the normalization of the level of C-reactive protein to reference values is noted. By the time of discharge, a decrease in the levels of IL-10, IL-6 and IFN-y was recorded. Regardless of the use of the janus kinase inhibitor, changes of the innate and adaptive immunity parameters persist as the increased content of circulating immune complexes and NK cells (CD16+). In case of the use of dexamethasone in preventive therapy without the use of baricitinib in patients 6 months after discharge from the hospital, the level of CD3+CD4+ lymphocytes was significantly higher, and the level of serum IgG was lower.
Conclusion. The use of baricitinib in complex treatment, including GCS therapy, antiviral therapy, anticoagulants, leads to a significant decrease of parameters indicating the development of a «cytokine storm», as well as to decrease in the cytopathic effect of the virus. Dysregulatory processes in the immune system, that occur during the disease, persist even 6 months after the recovery of patients underwent moderate COVID-19.
Keywords: baricitinib; COVID-19; targeted therapy; janus kinase inhibitors; «cytokine storm»; postcovid syndrome
Received 05.12.2022. Accepted 17.01.2023.
For citation: Sizyakina L.P., Skripkina N.A., Antonova E.A., Sizyakin D.V. Dynamics of clinical and immunological parameters in patients underwent a moderate COVID-19 and received therapy with janus kinase inhibitor. Immunologiya. 2023; 44 (2): 191-201. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-191-201
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors contribution. Research concept and design - Sizyakina L.P.; collection and processing of material - Skripkina N.A., Antonova E.A., Sizyakin D.V.; text writing, editing - Skripkina N.A.; the final version and the integrity of the text - Sizyakina L.P.
Введение
«Цитокиновый шторм» относится к набору клинических состояний, вызванных чрезмерными иммунными реакциями, он был признан основной причиной тяжелой формы COVID-19 [1]. Сигнальный путь JAKSTAT участвует в «цитокиновом шторме». Цитокины, продуцируемые в чрезмерных количествах, связываются со своими рецепторами и активируют соответствующие сигнальные пути. С внутриклеточной частью этих рецепторов связываются тирозинкиназы, в том числе янус-киназы (JAK) После связывания ци-токина с рецептором происходит фосфорилирование JAK и белков STAT (signal transducers and activators of transcription) [2].
Фосфорилированный STAT димеризуется с белком STAT через домен SH2. Димеризованные STAT из цитоплазмы переносятся в ядро и взаимодействуют со специфическими элементами ДНК, регулируя экспрессию генов, чувствительных к цитокинам. Впоследствии развивается «цитокиновый шторм» [3]. В настоящее время используется несколько подходов для лечения «цитокинового шторма», связанного с COVID-19, среди которых важная роль отводится цитокин-таргетным методам лечения [4]. В частности, введение ингибиторов JAK целесообразно в качестве профилактики тяжелой формы у больных COVID-19.
Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). Он модулирует сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT. После приема внутрь барицитиниб быстро вса-
сывается, время достижения Стах составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5-3 ч), абсолютная биодоступность составляет ~ 79% [5].
В феврале 2020 г. платформа искусственного интеллекта идентифицировала барицитиниб как потенциальное средство для лечения СОУШ-19 благодаря его известным антицитокиновым свойствам. Кроме того, было показано, что барицитиниб может уменьшить инфекцию клеток путем ингибирования питЬ-ассоциированных киназ, необходимых для распространения вируса [6]. Впоследствии было показано, что барици-тиниб снижает уровень многочисленных цитокинов и биомаркеров, вовлеченных в патогенез СОУГО-19 [7].
После публикации этих результатов было проведено несколько обсервационных исследований, включающих небольшие группы госпитализированных пациентов с СОУШ-19 (в том числе пожилых), в которых были получены первые доказательства клинического улучшения, связанного с применением барицитиниба [8]. Потенциальные побочные эффекты препарата, такие как вторичные инфекции и венозный тромбоз, связаны с изменениями в каскадах воспаления и системе свертывания крови. Однако эти побочные эффекты редко наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом [9]. Риски, связанные с использованием любого плейотроп-ного иммуномодулятора, такого как ингибитор янус-киназ, требуют тщательного рассмотрения для определения соотношения риска и пользы [10]. Кроме того, отдаленные последствия применения подобных препаратов в лечении пациентов с СОУГО-19 мало изучены.
Цель исследования - изучение клинико-иммунологических показателей пациентов, перенесших СОУГО-19
среднетяжелого течения и получавших терапию с включением ингибитора янус-киназ, в остром периоде заболевания и через 6 мес после выписки/выздоровления.
Материал и методы
Участники исследования. В исследование были включены 30 пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом при поступлении: «коронавирус-ная инфекция, вирус идентифицирован, среднетяжелая форма; осложнение: интерстициальная пневмония». Средняя продолжительность госпитализации пациентов составляла 11 ± 2,5 дня. Средний возраст госпитализированных - 54 ± 16,4 года, в группу входило 15 мужчин и 15 женщин.
Критерий включения в группу исследования: использование в период стационарного лечения ингибитора янус-киназ (барицитиниба) с упреждающей целью. В соответствии с «Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [11] барицитиниб (Олумиант, Lilly, Швейцария) включали в схему лечения при наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ1-2, в сочетании с двумя и более признаками: SpO2 > 97 %, без признаков одышки; уровень СРБ от 3N до 6N; температура тела -37,5-37,9 °C в течение 3-5 дней; абсолютное содержание лейкоцитов - 3,5-4,0 • 109/л; абсолютное содержание лимфоцитов - 1,5-2,0 • 109/л. Пациенты получали барицитиниб на 1-2-е сутки от начала госпитализации, дозировка и способ введения - 4 мг/сут перорально на протяжении 7 дней.
Результаты лабораторных исследований оценивали в динамике: при поступлении в стационар, при выписке пациента, а также через 6 мес после выписки. Оценивали динамику клинической картины, лабораторные показатели, изменения во врожденном и адаптивном иммунитете.
Группу сравнения составили 20 пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом при поступлении: «коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован, среднетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония». Эта группа пациентов получала антикоагулянтную терапию и противовирусную терапию без использования барици-тиниба. В качестве упреждающей терапии назначались только глюкокортикостероиды (дексаметазон) в дозе 20 мг/сут в 2 введения. Максимальная доза дексамета-зона применялась в течение 3 сут, далее доза дексаме-тазона снижалась на 20 % на введение каждые 2 сут до полной отмены. Средняя продолжительность госпитализации пациентов составляла 12,45 ± 1,7 дня. В группу сравнения входило 8 мужчин и 12 женщин, средний возраст составил 60,3 ± 10,6 года.
Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения науч-
ных медицинских исследований с участием человека» и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266.
Лабораторные исследования. Забор крови для сравнительного анализа проводился трижды за время наблюдения. Первое исследование показателей крови было проведено в 1-2-е сутки от начала госпитализации, второе - по окончанию 7-дневного курса барици-тиниба, что соотносилось со сроками выписки больных из стационара. Кроме того, исследовали аналогичные показатели спустя 6 мес после выписки больных из госпиталя.
Общеклинические показатели крови (содержание эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина, лейкоцитарная формула) определяли с помощью лазерного светорассеивания на гематологическом анализаторе (Hemalight 1270, США). Биохимические показатели, определяемые в крови: С-реактивный белок (СРБ), ферритин, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), лактат, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотранс-фераза (АСТ), альбумин, мочевина, креатинин, глюкоза, общий белок, амилаза, билирубин оценивались с помощью коагулогического анализатора CS-2100i (Sysmex Corporation, Япония).
Показатели коагулограммы: протромбиновое время, протромбин по Квику, активированное частичное тром-бопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), тромбиновое время, фибриноген, D-димер - оценивали с помощью коагулогического анализатора CS-2100i (Sysmex Corporation, Япония) с использованием наборов реагентов Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH (Германия).
С помощью проточной лазерной цитофлуорометрии на аппарате Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, США) с помощью моноклональных антител (Beckman Coulter, США) оценивали экспрессию маркеров Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8), В-клеток (CD19) и НК-клеток (CD16). Содержание сывороточных ^А, IgM, IgG, ЦИК определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (набор « Моно-РИД-G, A, M», АО « НПО « Мик-роген», Россия). Содержание цитокинов (ИФН-у, ИЛ-6, ИЛ-10) в плазме пациентов определяли с помощью им-муноферментного анализатора АИФР-01 «УНИПЛАН» с использованием тест-систем для иммуноферментного анализа (АО «Вектор-Бест», Россия). Интегральную кислород-зависимую микробицидность нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном HCT-тесте с учетом адаптационных резервов нейтрофилов (Меньшиков В.В., 1991).
Статистический анализ данных проведен с использованием программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена в виде медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й процентили), представлена в тексте как Ме [LQ; UQ]. Медианы для несвязанных измерений сравнивали с использованием ^-критерия Манна-Уитни. Различия признавали статистически значимыми
при уровне р < 0,05. Непараметрический дисперсионный анализ (ANOVA) проводили с применением теста Фридмана. Различия признавались статистически значимыми при уровне р < 0,05.
Результаты
Пациенты, госпитализированные для стационарного лечения с диагнозом «коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован, среднетяжелая форма; осложнение: интерстициальная пневмония», получали стандартную схему лечения, включающую, помимо таргетной терапии, назначение ГКС-терапии, антикоагу-лянтной терапии, противовирусной терапии. Ингибитор янус-киназ (барицитиниб) был назначен на 1-2-е сутки от начала госпитализации в дозе 4 мг/сут в течение 7 дней. Ни один из пациентов исследуемой группы не был переведен на лечение в реанимационное отделение.
Подавляющее большинство пациентов в группе исследования имели заболевания, являющиеся факторами риска более тяжелого течения COVID-19. Лишь 5 (16,6 %) пациентов не имели сопутствующей патологии. Патология сердечно-сосудистой системы (ишеми-ческая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, гипертоническая болезнь) лидирует по частоте встречаемости среди госпитализированных обследованных пациентов -16 (53,3 %). Алиментарно-конституциональным ожирением страдали 7 (23,3 %) пациентов. Помимо этого, в группе были пациенты: с сахарным диабетом 2-го типа - 4 (13,3 %); страдающие патологией щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз) -5 (16,6 %); имеющие заболевания органов дыхания (бронхиальная астма, ХОБЛ) - 6 (20%); имеющие патологию нервной системы (дисциркуляторная энцефалопатия) - 3 (10%).
В группе сравнения в качестве сопутствующей патологии 11 (55 %) пациентов имели патологию сердечнососудистой системы, 7 (35 %) пациентов страдали алиментарно-конституциональным ожирением, 2 (10 %) пациента имели сахарный диабет 2-го типа, 1 (5 %) пациент страдал патологией щитовидной железы.
По результатам КТ легких в группе исследования на момент госпитализации получены следующие результаты: 12 (40%) пациентов - КТ-1 (поражение до 25%
%
70 60 50 40 30 20 10 0
КТ-2
КТ-2
Группа исследования
Группа сравнения
Рис. 1. Результаты КТ легких в группе исследования и группе сравнения
КТ-1 - поражение до 25 % объема легких; КТ-2 - поражение 25-50 % объема легких.
объема легких), 18 (60%) пациентов - КТ-2 (поражение 25-50% объема легких). В группе сравнения отмечены следующее результаты: 7 (35%) пациентов - КТ-1, 13 (65%) пациентов - КТ-2 (рис. 1).
При оценке клинических показателей в обеих группах пациентов была отмечена положительная клиническая динамика в виде нормализации температуры тела и исчезновения катарального синдрома. Все пациенты были выписаны из ковидного госпиталя на диспансерное наблюдение в поликлинику по месту жительства, в переводе в другие лечебные учреждения для реабилитации никто не нуждался. Кроме того, результаты объективного исследования (КТ легких), также соответствовали положительным изменениям - отмечались признаки консолидации, либо рассасывания очагов поражения. Различие между группами по длительности пребывания в стационаре было статистически достоверным (11 ± 2,5 против 12,45 ± 1,7 дней, p < 0,01).
При анализе изменений общеклинических показателей крови к моменту выписки пациента из стационара значимых отклонений исследованных показателей от референсных значений не было зарегистрировано. Однако в группе пациентов, получавших лечение с применением ингибитора янус-киназ, отмечался достоверно более низкий уровень лимфоцитов, чем в группе, получавшей только ГКС-терапию. При этом достоверных различий между показателями при поступлении
Таблица 1. Сравнительная характеристика показателей общего анализа крови у пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого течения после лечения с применением ингибитора янус-киназ (при выписке)
Показатель (референсный диапазон) Группа исследования Группа сравнения
Лейкоциты, • 109/л (4,0-9,0) 7,87 [6,52; 11,25] 8,2 [7,28; 9,03]
Эритроциты, • 1012/л (3,76-5,70) 4,5 [4,23; 4,77] 4,2 [3,78; 4,43]
Гемоглобин, г/л (120,0-180,0) 135,7 [129; 140] 131 [124,5; 144]
Тромбоциты, • 109/л (150,0-350,0) 300,8* [220; 359,3] 235,5 [202,75; 265,75]
Лимфоциты, % (17,0-57,0) 20,1* [12,1; 35,13] 30,4 [22,8; 39,28]
Моноциты, % (3,0-10,0) 2,85 [1,85; 3,7] 2,7 [1,75; 3,05]
Гранулоциты, % (28,0-90,0) 77,3 [62,01; 85,95] 66,2 [57,83; 74,68]
Примечание. Здесь и в табл. 2-5: * - статистическая значимость различий показателей между группами (р < 0,05), рассчитанная с учетом и-критерия Манна-Уитни; в таблице значения представлены в виде Ме ^О; иО].
Таблица 2. Сравнительная характеристика биохимических показателей у пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого течения при лечении с применением ингибитора янус-киназ
Показатель (референсный диапазон) Группа исследования Группа сравнения
АЛТ, Ед/л (0,0-40,0) 57,65 [38,5; 113,78] 80,5 [51,2; 118,5]
АСТ, Ед/л (0,0-37,0) 36,45 [22,33; 68,75] 36,25 [21,78; 73,85]
Мочевина, моль/л (1,7-8,3) 5,45 [4,17; 6,26] 5,15 [4,2; 6,23]
Креатинин, мкмоль/л (71-115) 78,5 [69,25; 89,5] 76,5 [70; 81,25]
Глюкоза, ммоль/л (3,9-5,8) 5,1* [4,64; 7,2] 7,8 [7,5; 8,7]
Лактат, ммоль/л (0,5-2,22) 2,58 [1,84; 5,17] 3,6 [3,01; 4,55]
СРБ, мг/мл (0,0-5,0) 7,3 [2,93; 19,25] 11,15 [8,93; 14,23]
ЛДГ, Ед/л (230-460) 260* [225,75; 387,5] 485,3 [430,08; 533,15]
Общий белок, г/л (64-83) 68,85 [60,98; 70,2] 68,25 [64,48; 70,38]
Альбумин, г/л (34-50) 34,5 [32,2; 39,18] 38,7 [37,25; 40,13]
Амилаза, Ед/л (28-100) 50 [44; 73] 56 [49,5; 65,5]
Билирубин, мкмоль/л (0,0-21,0) 5,9 [5,2; 10,95] 7,5 [5,28; 10,7]
Ферритин, мкг/л (20-300) 251,45 [145,15; 497] 248,25 [176,25; 380,23]
Примечание. Здесь и в табл. 3-5, 7расшифровка аббревиатур приведена в тексте статьи.
в стационар не отмечено: 18,75 % [12,89; 32,75] против 20,7 % [14,13; 25,98], р > 0,05. Та же картина наблюдалась в отношении уровня тромбоцитов: 185 • 109/л [152; 212] в группе, получавшей лечение с применением барицитиниба, 184,5 • 109/л [158,75; 231,75] в группе сравнения (табл. 1).
Уровни прогностических маркеров тяжести заболевания снижаются как при таргетной терапии ингибитором янус-киназ, так и в случае применения только дексаметазона. Однако в обеих группах уровни СРБ и лактата так и не достигали референсных значений. Иная картина наблюдалась в отношении ЛДГ, уровень которой снижался до нормальных значений на фоне комплексного лечения с применением барицитиниба и оставался повышенным в группе сравнения к моменту выписки. При этом важно отметить, что уровень ЛДГ в группе исследования на момент поступления в стационар составлял 583,6 ЕД/л [465; 653,13], в группе сравнения - 562,85 [494,55; 637,93]. Достоверных различий между показателями не выявлено (р > 0,05).
При выписке из стационара отмечены достоверные различия уровня глюкозы, что может быть обусловлено применением в группе сравнения более высоких доз дексаметазона (20 мг/сут с последующим снижением по схеме). В группе с применением барицитиниба использовалась доза дексаметазона 16 мг/сут с последующим
снижением дозы до полной отмены. При поступлении в стационар достоверных различий по этому показателю между группами также не выявлено: 5,6 [5; 8,1] и 5,85 [4,85; 7,33] ммоль/л, р>0,05 (табл. 2).
При исследовании показателей свертывающей системы крови выявлено увеличение тромбинового времени в обеих группах, что может быть отражением применения антикоагулянтной терапии и в целом является целевым значением, с учетом особенностей коагулопа-тии при СОУГО-19. Также в обеих группах к моменту выписки уровень фибриногена находился в пределах референсных значений, что может характеризовать снижение уровня белков острой фазы (табл. 3).
Изменения показателей врожденного и адаптивного иммунитета представлены в табл. 4. При анализе иммунологических показателей к моменту выписки пациентов из стационара в группе реципиентов барицитиниба, по сравнению с группой сравнения, отмечено снижение абсолютного и относительного содержания СБ3+-лимфоцитов, а также снижение абсолютного содержания СБ3+СБ4+-Т-лимфоцитов-хелперов и абсолютного содержания СБ3+СБ8+. В обеих группах отмечается повышение относительного содержания НК-клеток (СБ16+). В группе реципиентов ингибитора янус-киназ обнаружено увеличение относительного содержания
Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей коагулограммы у пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого течения при лечении с применением ингибитора янус-киназ
Показатель (референсный диапазон) Группа исследования Группа сравнения
Протромбиновое время, с (10,4-12,6) 10,95 [10,13; 12,08] 11,3 [10,5; 11,83]
Протромбин по Квику, % (70-130) 104,25 [92,88; 120,7] 92,8 [85,95; 108,8]
МНО (0,85-1,15) 0,98 [0,91; 1,05] 1,03 [0,95; 1,06]
АЧТВ, с (26,4-37,5) 31,15 [27,75; 35,95] 33,9 [28,45; 41,63]
Тромбиновое время, с (14-21) 25,9 [20,18; 31,23] 28,35 [20,1; 37,53]
Фибриноген, г/л (1,8-3,5) 3,05 [2,4; 4,38] 2,5 [1,95; 3,48]
Б-димер, мкг/мл (< 0,5) 0,29 [0,18; 0,45] 0,33[0,19; 0,57]
Таблица 4. Сравнительная характеристика показателей врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с СОУГО-19 средне-тяжелого течения при лечении с применением ингибитора янус-киназ
Показатель (референсный диапазон) Группа исследования Группа сравнения
СБ3+, % (58-76) 67* [63; 76] 76,5 [67,25; 83]
СБ3+, • 109/л (1,1-1,7) 0,95* [0,73; 1,79] 1,79 [1,31; 2,4]
СБ3+СБ4+, % (36-55) 46 [42,25; 52] 50 [41; 61,25]
СБ3+СБ4+, • 109/л (0,4-1,1) 0,7* [0,5; 1,25] 1,27 [0,93; 1,63]
СБ3+СБ8+, % (17-38) 19,5 [16; 24] 22 [17,25; 29,5]
СБ3+СБ8+, • 109/л (0,3-0,7) 0,24* [0,17; 0,49] 0,46 [0,36; 0,73]
СБ16+, % (2,7-5,8) 8 [3; 13] 7 [4; 10]
СБ16+, • 109/л (0,2-0,4) 0,09 [0,05; 1,25] 0,14 [0,09; 0,2]
СБ19+, % (8-19) 23,5* [17; 27,25] 15 [10; 24,5]
СБ19+, • 109/л (0,19-0,38) 0,31 [0,19; 0,52] 0,37 [0,19; 0,53]
^Л, г/л (0,7-4) 2,5* [1,86; 3,25] 2,08 [1,54; 2,4]
^М, г/л (0,4-2,3) 1,06* [0,7; 1,21] 1,28 [0,95; 1,76]
^О, г/л (7-16) 9,95 [9,71; 10,2] 9,28 [8,35; 11,03]
НСТспонт, у.е. (70-120) 107,5 [98,5; 119] 116 [101,75; 133]
НСТстим, у.е. (150-200) 195,5 [179,25; 213] 199,5 [183; 227,75]
Коэффициент стимуляции (1,2-2,0) 1,8 [1,7; 1,8] 1,8 [1,7; 1,83]
ЦИК, у.е. (4-26) 57 [45; 83,75] 69 [48; 81]
ИФН-у, пг/мл (0-9) 8,47* [4,2; 13,05] 4,77 [1,74; 6,76]
ИЛ-6, пг/мл (0-10,0) 10,33* [9,99; 10,8] 8,84 [8,25; 9,29]
ИЛ-10, пг/мл (0,1-9,1) 4,97* [4,02; 7,66] 7,49 [5,73; 8,28]
В-лимфоцитов. Уровень сывороточных ^А в группе исследования достоверно выше, чем в группе сравнения, уровень ^М - ниже.
При анализе цитокинового статуса в обеих группах отмечалось достоверное снижение уровней ИЛ-10, ИЛ-6 и ИФН-у до референсных значений к моменту выписки (табл. 4).
Ниже представлено сравнение показателей иммунного статуса в обеих группах на момент поступления в стационар. Из табл. 5 следует, что значимые различия между группами наблюдались только в уровнях ИФН-у и ИЛ-6. Однако к моменту выписки пациентов в обеих группах данные показатели находились в пределах ре-ференсных значений.
Оценка значимых прогностических лабораторных маркеров и их дальнейшая динамика в постковидный период отражена в табл. 6. Уровни СРБ и лактата достоверно приходят в норму спустя 6 мес после выздоровле-
ния. Уровни ЛДГ и ферритина сохраняются в пределах референсных значений, которые были достигнуты к моменту выписки пациентов из стационара.
С учетом важной роли, которую в патогенезе СОУГО-19 играет коагулопатия, особое внимание уделяется анализу показателей свертывающей системы крови и влиянию применяемых препаратов на изменения в ней. Оценка коагулограммы в динамике спустя 6 мес может отражать отдаленные эффекты используемых для лечения препаратов. Важно отметить, что в данном исследовании спустя 6 мес после выписки пацентов из стационара не отмечается признаков гиперкоагуляции крови, уровень АЧТВ, тромбиновое время находятся в пределах нормальных значений, уровни фибриногена и Б-димера планомерно снижаются (табл. 7).
Помимо клинической картины и лабораторных показателей в остром периоде заболевания, важное значение имеют изменения, которые возникают в иммунном
Таблица 5. Сравнительная характеристика показателей врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с СОУГО-19 средне-тяжелого течения на момент поступления в стационар
Показатель Группа исследования Группа сравнения
СБ3+, % 64 [61; 75] 64 [55,75; 74]
СБ3+, • 109/л 0,69 [0,47; 0,98] 0,66 [0,55; 0,85]
СБ3+СБ4+, • 109/л 0,5 [0,37; 0,62] 0,44 [0,33; 0,54]
СБ3+СБ8+, • 109/л 0,17 [0,11; 0,31] 0,24 [0,16; 0,33]
СБ19+, % 16,5 [10; 21] 10 [7,75; 18,25]
^Л, г/л 2,71 [2,23; 3,37] 2,61 [1,97; 3,29]
^М, г/л 1,07 [0,71; 1,24] 1,11 [0,82; 1,74]
ИФН-у, пг/мл 11,08* [10,42; 11,7] 9,73 [8,45; 10,76]
ИЛ-6, пг/мл 12,09* [7,98; 29,72] 6,64 [2,66; 14,68]
ИЛ-10, пг/мл 5,8 [4,83; 9,74] 5,74 [4,94; 8,66]
Таблица 6. Динамика биохимических показателей у пациентов с СОУ1Б-19 среднетяжелого течения при лечении с применением ингибитора янус-киназ
Показатель (референсный диапазон) При поступлении При выписке Через 6 мес Р
АЛТ, Ед/л (0,0-40,0) 28,75 [21,53; 42,58] 57,65 [38,5; 113,78] 26,8 [20,78; 33,5] 0,01031
АСТ, Ед/л (0,0-37,0) 31,15 [25,5; 41,98] 36,45 [22,33; 68,75] 18,85 [14,75; 21,8] 0,00001
Лактат, ммоль/л (0,5-2,22) 4,19 [2,92; 5,44] 2,58 [1,84; 5,17] 1,89 [1,65; 2,31] 0,00001
СРБ, мг/мл (0,0-5,0) 16,65 [8,64; 30,23] 7,3 [2,93; 19,25] 3,9 [2,5; 7,48] 0,00001
ЛДГ, Ед/л (230-460) 583,6 [465; 653,13] 260 [225,75; 387,5] 220 [188,5; 234,75] 0,00001
Ферритин, мкг/л (20-300) 322,3 [218,6; 568,4] 251,45 [145,15; 497] 195,15 [138,4; 280,8] 0,00173
Примечание. Здесь и в табл. 7 и 8: статистическая значимость различий показателей, рассчитанная с учетом /-критерия Фридмана; значения представлены в виде Ме ^О; иО].
Таблица 7. Динамика показателей свертывающей системы крови у пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого течения при лечении с применением ингибитора янус-киназ
Показатель (референсный диапазон) При поступлении При выписке Через 6 мес Р
Протромбиновое время, с (10,4-12,6) 11,1 [10,28; 11,8] 10,95 [10,13; 12,08] 10,85 [10,23; 11,88] 0,90484
Протромбин по Квику, % (70-130) 110,15 [97,15; 134,2] 104,25 [92,88; 120,7] 105,6 [102,4; 108,68] 0,54426
МНО (0,85-1,15) 0,96 [0,88; 1,04] 0,98 [0,91; 1,05] 1,0 [0,95; 1,05] 0,72253
АЧТВ, с (26,4-37,5) 34,7 [29,93; 36,7] 31,15 [27,75; 35,95] 28,9 [27,73; 29,48] 0,00272
Тромбиновое время, с (14-21) 19,6 [18,05; 26,4] 25,9 [20,18; 31,23] 17,8 [16,2; 18,98] 0,00003
Фибриноген, г/л (1,8-3,5) 4,15 [3,25; 5,18] 3,05 [2,4; 4,38] 2,04 [2,13; 2,58] 0,00001
Б-димер, мкг/мл (< 0,5) 0,47 [0,25; 0,66] 0,29 [0,18; 0,45] 0,17 [0,14; 0,22] 0,00173
статусе лиц, перенесших COVID-19 среднетяжелого течения, в постковидном периоде. Ниже представлена динамика показателей на протяжении острого периода заболевания, а также спустя 6 мес после выписки из стационара (табл. 8).
К моменту выздоровления и далее в постковидный период мы отмечаем планомерное повышение содержания Т-лимфоцитов и цитотоксических CD3+CD8+-T-клеток. Динамика содержания НК-клеток (CD16+) несколько иная: к моменту выздоровления, как отмечалось
ранее, оно снижается, а спустя 6 мес после выздоровления увеличивается, превышая референсные значения. Отмечается статистически достоверное снижение содержания В-лимфоцитов (СБ 19+) в постковидный период, которое к моменту выписки имело повышенные значения, и постепенное снижение уровня ^А. Уровни циркулирующих иммунных комплексов и ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов снижаются к моменту выписки и в течение постковидного периода не повышаются, а лишь стремятся к более низким значениям.
Таблица 8. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с СОУ1Б-19 среднетяжелого течения при лечении с применением ингибитора янус-киназ
Показатель (референсный диапазон) При поступлении При выписке Через 6 мес Р
СБ3+, % (58-76) 64 [61; 75] 67 [63; 76] 70,5 [69; 71,75] 0,24051
СБ3+, • 109/л (1,1-1,7) 0,69 [0,47; 0,98] 0,95 [0,73; 1,79] 1,57 [1,22; 1,9] 0,00088
СБ3+СБ4+, % (36-55) 49,5 [43; 52] 46 [42,25; 52] 40,5 [38; 42] 0,00358
СБ3+СБ4+, • 109/л (0,4-1,1) 0,5 [0,37; 0,62] 0,7 [0,5; 1,25] 0,85 [0,69; 1] 0,00293
СБ3+СБ8+, % (17-38) 18 [14; 21,25] 19,5 [16; 24] 25 [22; 27] 0,00001
СБ3+СБ8+, • 109/л (0,3-0,7) 0,17 [0,11; 0,31] 0,24 [0,17; 0,49] 0,54 [0,44; 0,65] 0,00002
СБ16+, % (2,7-5,8) 15,5 [10; 21] 8 [3; 13] 15 [11; 17] 0,0271
СБ16+, • 109/л (0,2-0,4) 0,16 [0,1; 0,26] 0,09 [0,05; 1,25] 0,3 [0,22; 0,36] 0,00085
СБ19+, % (8-19) 16,5 [10; 21] 23,5 [17; 27,25] 12 [9,25; 15] 0,00001
СБ19+, • 109/л (0,19-0,38) 0,18 [0,09; 0,26] 0,31 [0,19; 0,52] 0,25 [0,17; 0,34] 0,00037
^А, г/л (0,7-4) 2,71 [2,23; 3,37] 2,5 [1,86; 3,25] 2,15 [1,98; 2,49] 0,00072
^М, г/л (0,4-2,3) 1,07 [0,71; 1,24] 1,06 [0,7; 1,21] 1,07 [0,98; 1,23] 0,18731
^О, г/л (7-16) 11,45 [9,59; 12] 9,95 [9,71; 10,2] 10,83 [10; 11,65] 0,00001
НСТспонт, у.е. (70-120) 110 [100,25; 121] 107,5 [98,5; 119] 102,5 [96,5; 108] 0,04179
НСТстим, у.е. (150-200) 189,5 [180,25; 221] 195,5 [179,25; 213] 184 [174,75; 193] 0,04815
Коэффициент стимуляции (1,2-2,0) 1,8 [1,7; 1,8] 1,8 [1,7; 1,8] 1,8 [1,7; 1,9] 0,15335
ЦИК, у.е. (4-26) 77[70; 83] 57 [45; 83,75] 45 [40; 50] 0,00001
Интерферон-у, пг/мл (0-9) 12,09 [7,98; 29,72] 8,47 [4,2; 13,05] 4,35 [3,74; 7,18] 0,00004
Сравнивая показатели врожденного и адаптивного иммунитета пациентов исследуемой группы через 6 мес после выписки из стационара с показателями группы сравнения, можно отметить следующие изменения. В обеих группах сохраняется повышенным относительное содержание CD16+-НК-клеток, ЦИК. В группе сравнения (лечение без применения ингибитора янус-киназ) абсолютное содержание CD3+-Т-клеток и абсолютное содержание CD3+CD4+-Т-клеток сохраняются повышенными и не достигают референсных значений спустя 6 мес после выписки из стационара. Уровень сывороточных IgG в группе сравнения достоверно ниже, чем в группе реципиентов барицитиниба (табл. 9).
Обсуждение
Тяжесть COVID-19 можно объяснить тем, что он поражает множество органов [12]. Растущий объем клинических данных свидетельствует о том, что «цитоки-новый шторм» связан с тяжестью COVID-19, а также является важнейшей причиной смерти от COVID-19 [13]. Пероральные, обратимые селективные ингибиторы янус-киназ JAK 1/JAK 2, такие как барицитиниб, служат средством лечения пациентов с длительным ревматоидным артритом (РА) и обладают способностью подавлять системные воспалительные реакции, сводя к минимуму риск «цитокинового шторма» [14]. Применение ингибитора янус-киназ в комплексной терапии пациентов с COVID-19 приводит к сокращению сроков пребывания в стационаре. В нашем исследовании показано, что лабораторные показатели прогрессирующего синдрома активации макрофагов имеют отчетливую тенденцию к снижению и/или нормализации до референсных значений в случае применения ингибитора янус-киназ. В случае применения только глюкокортикостероидной терапии уровень ЛДГ остается повышенным.
Анализируя изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета на фоне проводимой терапии, как в остром периоде, так и в постковидном периоде заболевания, нужно отметить, что применение ингибитора янус-киназ приводит к гораздо менее выраженным изменениям уровня Т-лимфоцитов к моменту выписки пациентов. В случае использования в качестве упреждающей терапии дексаметазона без применения барицитиниба абсолютное содержание CD3+-Т-клеток и абсолютное содержание CD3+CD4+-Т-клеток спустя 6 месяцев после выписки пациентов из стационара достоверно выше, а уровень сывороточных IgG - ниже, чем в группе исследования.
Относительное содержание НК-клеток (CD16+) к моменту выписки и спустя 6 мес в обеих группах выше рефе-ренсных значений. При оценке показателей гуморального иммунитета к моменту выписки выявлено увеличение относительного содержания В-лимфоцитов в группе реципиентов барицитиниба. Однако спустя 6 мес после выписки/выздоровления их содержание снижается. При этом уровень сывороточных IgM в группе исследования на момент выписки из стационара достоверно ниже, чем в группе сравнения. Вероятно, данные изменения ассоциированы с дисбалансом между разными субпопуляциями
Таблица 9. Сравнительная характеристика показателей врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого течения при лечении с применением ингибитора янус-киназ
Показатель Через 6 мес Группа сравнения
CD3+, % 70,5 [69; 71,75] 71,5 [б7,25; 7S]
CD3+, абс. 1,57* [1,22; 1,9] 1,83 [1,17; 2,74]
CD3+CD4+, % 40,5* [38; 42] 47,5 [44; 57,5]
CD3+CD4+, абс. 0,85* [0,69; 1] 1,21 [0,77; 2,02]
CD3+CDS+, % 25 [22; 27] 23,5 [19; 27,25]
CD3+CDS+, абс. 0,54 [0,44; 0,65] 0,б [0,33; 0,9б]
CD^, % 15 [11; 17] 13 [10; 1б]
CD^, абс. 0,3 [0,22; 0,36] 0,33 [0,17; 0,5б]
CD19+, % 12 [9,25; 15] 11,5 [7; 18,75]
CD19+, абс. 0,25 [0,17; 0,34] 0,29 [0,12; 0,бб]
IgA, г/л 2,15 [1,98; 2,49] 2,22 [1,7б; 2,б]
IgM, г/л 1,07 [0,98; 1,23] 1,17 [0,б7; 1,3б]
IgG, г/л 10,83* [10; 11,65] 9,7 [8,11; 10,74]
ЦИК, у.е. 45 [40; 50] 50 [42; б9]
ИЛ-б, пг/мл 4,35 [3,74; 7,18] 3,97 [2,б3; 5,81]
Примечание: * статистическая значимость различий показателей между группами (p<0,05), рассчитанная с учетом U-критерия Манна-Уитни; в таблице значения представлены в виде Ме [LQ; UQ].
В-лимфоцитов, что отражено в несоответствии между растущим относительным содержанием клеток без адекватного усиления антителопродукции [15].
Накопленные к настоящему времени знания указывают на то, что тяжесть COVID-19 обусловлена как непосредственным цитопатическим действием вируса, так и повреждением тканей, вызванным иммунным ответом на вирус [16]. Таким образом, измененный иммунный ответ представляет собой первую мишень для терапевтических вмешательств, направленных на изменение иммунопатогенеза инфекции SARS-CoV-2 [17]. Даже спустя 6 мес после перенесенного заболевания важно оценивать характер этих изменений, вносимых как течением болезни, так и происходящих в результате упреждающей терапии. Они требуют наблюдения во время реабилитации пациентов.
Заключение
Применение ингибитора янус-киназ барицитиниба в комплексном лечении пациентов с COVID-19 сред-нетяжелого течения оправдано, так как способствует снижению длительности пребывания в стационаре. Избирательное нормализующее влияние барицитиниба на уровень ЛДГ указывает, что барицитиниб скорее уменьшает вирус-индуцированное повреждение тканей, чем подавляет «цитокиновый шторм» и синдром активации макрофагов. На протяжении постковидного периода не отмечается значимых изменений в показателях свертывающей системы и биохимических показателях в худшую сторону. У пациентов, перенесших COVID-19 среднетяжелого течения, сохраняются изменения во врожденном и адаптивном иммунитете.
■ Литература
1. Kim J.S., Lee J.Y., Yang J.W. et al. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021; 11 (1): 316-29. DOI: https://doi.org/10.7150/thno.49713
2. Solimani F., Meier K., Ghoreschi K. Janus kinase signaling as risk factor and therapeutic target for severe SARS-CoV-2 infection. Eur. J. Immunol. 2021; 51 (5): 1071-5. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.202149173
3. Taylor P.C., Keystone E.C., van der Heijde D. et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2017; 376 (7): 652-62. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1608345
4. Schijns V., Lavelle E.C. Prevention and treatment of COVID-19 disease by controlled modulation of innate immunity. Eur. J. Immunol. 2020; 50 (7): 932-8. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.202048693
5. Барицитиниб (baricitinib) описание. Vidal. URL: https://www. vidal.ru/drugs/molecule/2874?ysclid=la8gqvter6539340360
6. Karim M., Saul S., Ghita L. et al. Numb-associated kinases are required for SARS-CoV-2 infection and are cellular targets for antiviral strategies. Antiviral Res. 2022; 204: 105367. DOI: https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2022.105367
7. Sims J.T., Krishnan V., Chang C.Y. et al. Characterization of the cytokine storm reflects hyperinflammatory endothelial dysfunction in COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 2021; 147 (1): 107-11. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jaci.2020.08.031
8. Stebbing J., Krishnan V., de Bono S. et al.; Sacco Baricitinib Study Group. Mechanism of baricitinib supports artificial intelligence-predicted testing in COVID-19 patients. EMBO Mol. Med. 2020; 12 (8): e12697. DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.202012697
9. Smolen J.S., Genovese M.C., Takeuchi T. et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J. Rheumatol. 2019; 46 (1): 7-18. DOI: https:// doi.org/10.3899/jrheum.171361
10. Gudu T., Stober C., Cope A.P. et al. Baricitinib set to join the COVID-19 therapeutic arsenal? Rheumatology. 2021; 60 (4): 1585-7. DOI: https://doi.org/org/10.1093/rheumatology/keab061
■ References
1. Kim J.S., Lee J.Y., Yang J.W., et al. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021; 11 (1): 316-29. DOI: https://doi.org/10.7150/thno.49713
2. Solimani F., Meier K., Ghoreschi K. Janus kinase signaling as risk factor and therapeutic target for severe SARS-CoV-2 infection. Eur. J. Immunol. 2021; 51 (5): 1071-5. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.202149173
3. Taylor P.C., Keystone E.C., van der Heijde D., et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2017; 376 (7): 652-62. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1608345
4. Schijns V., Lavelle E.C. Prevention and treatment of COVID-19 disease by controlled modulation of innate immunity. Eur. J. Immunol. 2020; 50 (7): 932-8. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.202048693
5. Baricitinib (baricitinib) description. Vidal. URL: https://www.vi-dal.ru/drugs/molecule/2874?ysclid=la8gqvter6539340360 (in Russian)
6. Karim M., Saul S., Ghita L., et al. Numb-associated kinases are required for SARS-CoV-2 infection and are cellular targets for antiviral strategies. Antiviral Res. 2022; 204: 105367. DOI: https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2022.105367
7. Sims J.T., Krishnan V., Chang C.Y., et al. Characterization of the cytokine storm reflects hyperinflammatory endothelial dysfunction in COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 2021; 147 (1): 107-11. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2020.08.031
8. Stebbing J., Krishnan V., de Bono S., et al.; Sacco Baricitinib Study Group. Mechanism of baricitinib supports artificial intelligence-predicted testing in COVID-19 patients. EMBO Mol. Med. 2020; 12 (8): e12697. DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.202012697
9. Smolen J.S., Genovese M.C., Takeuchi T., et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J. Rheumatol. 2019; 46 (1): 7-18. DOI: https:// doi.org/10.3899/jrheum.171361
10. Gudu T., Stober C., Cope A.P., et al. Baricitinib set to join the COVID-19 therapeutic arsenal? Rheumatology. 2021; 60 (4): 1585-7. DOI: https://doi.org/org/10.1093/rheumatology/keab061
11. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV). Версия 16. (18.08.2022) Москва: Минздрав РФ, 2022: 249 с.
12. Андреев А.И., Андреев И.В., Нечай К.О., Есаулова Д.Р., Баклакова О.С., Вечорко В.И., Шиловский И.П., Кофиади И.А., Гудима Г.О., Мартынов А.И., Смирнов В.В., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Взаимосвязь между возрастом и напряженностью поствакцинального гуморального иммунного ответа у лиц, ранее переболевших COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (5): 583-92. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-583-592
13. Hu B., Huang S., Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J. Med. Virol. 2021; 93 (1): 250-6. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26232
14. Dupuis D., Fritz K., Ike E. et al. Current use of baricitinib in COVID-19 treatment and its future: An updated literature review. Cureus. 2022; 14 (9): e28680. DOI: https://doi.org/org/10.7759/cureus.28680
15. Сизякина Л.П., Закурская В.Я., Скрипкина Н.А. и др. Кли-нико-иммунологическая характеристика среднетяжелых форм COVID-19 при различных уровнях маркера тканевой деструкции -лактатдегидрогеназы. Медицинский вестник Юга России. 2021; 12 (4): 108-15. DOI: https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-4-108-115
16. Андреев И.В., Нечай К.О., Андреев А.И., Зубарева А.П., Еса-улова Д.Р., Аленова А.М., Николаева И.А., Чернявская О.П., Ломоносов К.С., Шульженко А.Е., Курбачева О.М., Латышева Е.А., Шар-танова Н.В., Назарова Е.В., Романова Л.В., Черченко Н.Г., Смирнов В.В., Аверков О.В., Мартынов А.И., Вечорко В.И., Гудима Г.О., Куд-лай Д.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Поствакцинальный и постинфекционный гуморальный иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2. Иммунология. 2022; 43 (1): 18-32. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-18-32
17. Ricci D., Etna M.P., Rizzo F. et al. Innate immune response to SARS-CoV-2 infection: from cells to soluble mediators. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (13): 7017. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22137017
11. Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection (2019-nCoV). Version 16. (18.08.2022). Moscow: Minzdrav RF, 2022: 249 p. (in Russian)
12. Andreev A.I., Andreev I.V., Nechay K.O., Esaulova D.R., Bakla-kova O.S., Vechorko V.I., Shilovsky I.P., Kofiadi I.A, Gudima G.O., Mar-tynov A.I., Smirnov V. V., Kudlay D.A., Khaitov M.R. Correlation between age and the intensity of the post-vaccination humoral immune response in individuals passed COVID-19. Immunologiya. 2022; 43 (5): 583-92. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-583-592 (in Russian)
13. Hu B., Huang S., Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J. Med. Virol. 2021; 93 (1): 250-6. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv. 26232
14. Dupuis D., Fritz K., Ike E., et al. Current use of baricitinib in COVID-19 treatment and its future: An updated literature review. Cureus. 2022; 14 (9): e28680. DOI: https://doi.org/org/10.7759/cureus.28680
15. Sizyakina L.P., Zakurskaya V.Ya., Skripkina N.A., et al. Clinical and immunological characteristics of moderate-to-severe forms of COVID-19 at different levels of the tissue damage marker (lactate de-hydrogenase). Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii. 2021; 12 (4): 108-15. DOI: https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-4-108-115 (in Russian)
16. Andreev I.V., Nechay K.O., Andreev A.I., Zubaryova A.P., Esaulova D.R., Alenova A.M., Nikolaeva I.A., Chernyavskaya O.P., Lomonosov K.S., Shul'zhenko A.E., Kurbacheva O.M., Latysheva E.A., Shartanova N.V., Nazarova E.V., Romanova L.V., Cherchenko N.G., Smirnov V.V., Averkov O.V., Martynov A.I., Vechorko V.I., Gudima G.O., Kudlay D.A., Khaitov M.R., Khaitov R.M. Post-vaccination and post-infection humoral immune response to the SARS-CoV-2 infection. Immunologiya. 2022; 43 (1): 18-32. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-18-32 (in Russian)
17. Ricci D., Etna M.P., Rizzo F., et al. Innate immune response to SARS-CoV-2 infection: from cells to soluble mediators. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (13): 7017. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22137017
Сведения об авторах
Сизякина Людмила Петровна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: msiziakina@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5716-4397
Скрипкина Надежда Анатольевна - врач-инфекционист моноинфекционного госпиталя № 1 МБУЗ «ГБ № 1 им. Н.А. Семашко», Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: pers_348@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-0165-6805
Антонова Елена Алексеевна - зав. КДЛ, МБУЗ «ГБ № 1 им. Н.А. Семашко», Ростов-на-Дону, Российская Федерация
E-mail: antonova.lab@gb-1.ru http://orcid.org/0000-0003-4580-0020
Сизякин Дмитрий Владимирович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. урологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: center@gb-1.ru http://orcid.org/0000-0001-7125-1374
Authors' information
Lyudmila P. Sizyakina - MD, PhD, Prof., Head of the Clinical Immunology and Allergology Chair, RostSMU, MOH of Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: msiziakina@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5716-4397
Nadezhda A. Skripkina - Infectious Disease Specialist at the Monoinfection Hospital No. 1 of the N.A. Semashko City Hospital No. 1, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: pers_348@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-0165-6805
Elena A. Antonova - Head of the CDL of the N.A. Semashko City Hospital No. 1, Rostov-on-Don, Russian Federation
E-mail: antonova.lab@gb-1.ru http://orcid.org/0000-0003-4580-0020
Dmitry V. Sizyakin - MD, PhD, Prof., Prof. of the Urology Chair, RostGMU, MOH of Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation
E-mail: center@gb-1.ru http://orcid.org/0000-0001-7125-1374
