CC BY
43
Динамика клинико-электронейромиографических показателей у пациентов с хроническим повреждением спинного мозга при лечении аутогенными гемопоэтическими стволовыми (Ой 34+) клетками
А.Ю. Зайцев 2, И.В. Красавин 2, А.С. Брюховецкий1, В.Н. Ярыгин1, А.В. Фадеев 2
1 Российский государственный медицинский университет, Москва
2 Клиника восстановительной интервенционной неврологии и терапии «НейроВита», Москва
A.Yu. Zaytsev2,1.V. Krasavin 2, A.S. Bryukhovetsky 1, V.N. Yarygin 1, A.V. Fadeev2
Dynamics of clinical-electroneuromyographic parameters in patients with chronic spinal cord injury within the course of
autologous hemopoetic stem (CD34+) cell treatment
1 Russian State Medical University, Moscow;2 Clinic of recovering interventional neurology and therapy «NeyroVita», Moscow
В работе представлена динамика клинических и нейрофизиологических показателей 67 пациентов с хроническим повреждением спинного мозга [ХПСМ), получавших комплексное лечение с использованием аутогенных гемопоэтических стволовых [0034+) клеток [АГСК). АГСК собирались методом афереза после предварительной стимуляции гранулоцитарным колониестимулирующим фактором [Граноцит) в течение 4-х дней. В последующем проводились интратекальные трасфузии по 1,2±0,3^1СР ядросодержащих клеток лейкоконцентрата. Всем больным проводилось стимуляци-онная электронейромиография [ЭНМГ) до и после лечения АГСК. В результате исследования установлены достоверные корреляции регресса неврологического дефицита с улучшением нейрофизиологических показателей. Клинически это проявлялось в увеличении мышечной силы, уменьшении чувствительных расстройств, а также восстановлении функции тазовых органов. По данным ЭНМГ отмечалось достоверное увеличение амплитуды М-ответа, уменьшение латентного периода, увеличение скорости проведения импульса по нервному волокну. Полученные нейрофизиологические данные объективизируют положительные эффекты клинической картины комплексного лечения пациентов с ХПСМ с использованием АГСК , подтверждают факт восстановления не только спинного мозга, но и функционирования периферической нервной системы.
Ключевые слова: электронейромиография, стволовые гемопоэтические клетки, повреждение спинного мозга.
The article deals with dynamics of clinical and neurophysiologic parameters of 67 patients with chronic spinal cord injury who underwent complex treatment with application of autologous hemopoetic stem (CD34+) cells. The cells were obtained by apheresis following a preliminary stimulation with granulocyte colonystimulating factor (Granocyte) for four days. Later intrathecal transfusions of 1.2±0.3H1C9 mononuclear cells of white cell concentrate were given. All the patients had stimulating electroneuromyography made prior and following the treatment with autologous hemopoetic stem (CD34+) cells. As a result of the study reliable correlation of neurologic deficiency devolution to neurophysiologic parameters improvement was determined. Clinically it manifested as muscular power increasing, sensation disturbance decrease as well as pelvic organ function recovery. According to the electroneuromyography findings reliable rise of M-response amplitude, latent period shortening, augmentation of impulse conduction speed along neural fibers were noted. The data obtained make relevant positive effects of complex treatment clinical picture of patients with chronic spinal cord injury having been treated with autologous hemopoetic stem (CD34+) cells, prove the fact of recovery of not only the spinal cord but also peripheral nervous system functioning.
Key words: electroneuromyography, stem hemopoetic cells, spinal cord injury.
Введение
Вопрос лечения отдаленных последствий травмы спинного мозга в последнее время становится все более актуальным. Это связано, в частности, с тем, что в большинстве случаев эти больные представляют из себя людей трудоспособного возраста, ведущих активный образ жизни [1-4]. Немаловажным является тот факт, что они чаще всего не способны себя обслуживать и поэтому требуют постоянного ухода и наблюдения родственников и медицинского персонала. Отсутствие в настоящее время адекватных методов лечения последствий тяжелых повреждений спинного мозга (СМ) приводит к тяжелой инвалидизации пациентов, неспособности данной категории больных адаптироваться в обществе, что влечет за собой огромные социальные и экономические потери [5-9].
Одной из попыток решения данной проблемы является применение клеточной трансплантации, в том числе и аутогенных гемопоэтических стволовых клеток. К сожалению, на сегодняшний день клинический опыт применения клеточных технологий в неврологической и нейрохирургической
практике минимален, что связано с недостаточной научно -теоретической базой, с трудностью получения, определения и консервации стволовых клеток, а также с неотработанными методическими и методологическими подходами их применения [10, 11].
У пациентов с позвоночно-спинномозговой травмой имеются патологические изменения не только в спинном мозге. В процесс вовлекаются головной мозг и периферическая нервная система [12]. По данным литературы, у пациентов с поврежденным спинным мозгом через несколько месяцев после травмы в периферических нервах начинает развиваться дегенеративный процесс (вторичная дегенерация нейронов), который в конечном итоге заканчивается их гибелью. Этот процесс можно объективизировать с помощью электронейромиографического исследования. На начальной стадии отмечается снижение амплитуды М-ответа, снижение скорости проведения и удлинения латентного периода М-ответа. На поздней стадии зарегистрировать М-ответ не удается. Считается, что развитие вторичной дегенерации
■■■ 111111
■ I I I
связано с тем, что в результате травмы спинного мозга происходит разобщение надсегментарных и сегментарных структур, следствием чего является нарушение трофики периферических нервов. Это приводит в дальнейшем к их гибели [13].
Несмотря на большой объем работ, посвященный отдаленным последствиям спинальной травмы [14-16], объективных данных, в т.ч. электронейромиографических, получено недостаточно.
Целью исследования явилась оценка клинико-электро-нейромиографических показателей при лечении ХПСМ в позднем периоде с использованием клеточной трансплантации АГСК.
Материалы и методы
После предварительного исследования на животных [1, 2], в рамках межотраслевой программы «Новые клеточные технологии-медицине», с разрешения ученого совета (протокол № 1/52 от 27 января 2004 г.) и этического комитета РГМУ (протокол №37 от 17 мая 2004 г.), было обследовано и проведено комплексное лечение 67 больных со спинальной травмой в позднем периоде. Пациенты были распределены на
2 группы. Первую группу (контрольную) составили пациенты (п=10), которым проведение клеточной трансплантации было противопоказано и они проходили только реабилитацию. Мобилизацию АГСК пациентам данной группы не проводили.
Абсолютными противопоказаниями для трансфузии и трансплантации клеток считали: острые инфекционные заболевания, тяжелые гематологические заболевания, острые состояния с декомпенсацией витальных функций организма (агональное состояние, кровотечения, интоксикация, психотические состояния), полиорганная недостаточность и кахексия, гнойно-септические осложнения (пролежни, сепсис и т.д.).
Относительным противопоказаниями считали: декомпенсацию хронических заболеваний внутренних органов, поздние стадии эндокринных заболеваний, острый инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения, аутоиммунные системные заболевания, хронические и подострые инфекционные процессы до санации очагов инфекции, хронические заболевания периферической нервной системы, компрессию спинного мозга или дурального мешка травматическими осколками поврежденных позвонков, нестабильность позвонков в зоне повреждения СМ, полный перерыв СМ, до проведения реконструктивных оперативных вмешательств на спинном мозге.
Пациентам второй группы кроме реабилитационных мероприятий было проведено не менее 2 интратекальных трансфузий АГСК. 1 8 пациентам проведена повторная трансплантация АГСК. Среднее количество АГСК (Ой 34+] составило 3,5±0,8*106. Клетки вводили в составе лейко-концентрата. Объем лейкоконцентрата составил (1,2±0,3*109). В среднем временной интервал между курсами введения клеток составлял 2,5±1,3 месяца. Распределение пациентов по полу, возрасту и характеру повреждений СМ, количеству вводимых АГСК представлено в табл. 1.
После проведения предварительного обследования по протоколу 1М1ТЕ (Швейцария) пациенты 2-й группы получали 8 инъекций гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) подкожно, с интервалом в 10-12 часов в течение 4 дней. В первые три дня доза препарата составляет 2,5 мкг/ кг, в последний день доза удваивалась.
Сбор АГСК осуществлялся на 5-й день от начала стимуляции на сепараторе крови СОВЕ-спектра. Средний объем собранного материала составил 300-400 мл.
Таблица 1. Характеристика пациентов по полу, возрасту, уровню и характеру повреждений спинного мозга
Количество пациентов 57
Возраст От 19 до 51 года
Пол Мужчин - 34, женщин - 23
Давность травмы Меньше 1 года - 5 пациентов От 1 года до 5 - 41 пациент Больше 5 лет - 11 пациентов
Уровень травмы СМ Шейный отдел - 24 Грудной отдел - 23 Поясничный отдел - 10
Наличие функционального перерыва Полный - 11 Неполный - 46
Среднее количество вводимых клеток 5,3x106
Установление субпопуляционного состава Ой34+ клеток проводилось цитофлуориметрически, с применением метода тройной метки. Счет стволовых клеток происходил на проточном цитофлюориметре. Объем ТЫО составил 39,2±6,9х109, количество АГСК - 6,9±1,5х107 (0,2±0,2 %).
Криоконсервирование АГСК заключалось в добавлении диметилсульфоксида к клеточной суспензии в конечной концентрации 10% и замораживании на 1 градус в минуту до -80°С или -120°С с использованием электронного программного замораживателя и хранением в жидком азоте или парах жидкого азота.
Оценка неврологического статуса включала в себя тестирование двигательных и чувствительных систем, функции тазовых органов, определение выраженности функционального перерыва и уровня травмы.
Для оценки двигательной активности использовалась шкала комитета медицинских исследований (табл. 2), благодаря которой можно оценить (от 0 до 5 баллов в зависимости от степени выраженности изменений) объем активных, пассивных движений, а также силу мышц туловища и конечностей.
Оценка рефлексов, тонуса мышц и степени выраженности гипотрофии проводилась по специально разработанным шкалам, представленным в табл. 3, 4.
Для облегчения статистической обработки данных был введен общий балл нарушения двигательной функции. Для двигательных нарушений общий балл находился в диапазоне от 0 до 90.
Оценку чувствительных нарушений проводили с помощью шкалы !8О8О!-92 (отсутствие чувствительности - 2 балла, снижение чувствительности - 1 балл, нормальная чувствительность - 0 баллов). При чувствительных нарушениях общий балл находился в диапазоне от 0 до 16.
При оценке нарушений функции тазовых органов общий балл находился в диапазоне от 0 до 5. При этом нарушение функции тазовых органов оценивался по разработанной нами шкале (табл. 5).
Оценка функционального перерыва спинного мозга проводилась по данным неврологического статуса (нижняя параплегия, анестезия по проводниковому типу, задержка мочи). Наличие минимальных движений или гиперстезии ниже зоны повреждения оценивались как неполный функциональный перерыв спинного мозга (нет - 0, неполный функциональный перерыв спинного мозга - 1, полный функциональный перерыв спинного мозга - 2).
Таблица 2. Шкала комитета медицинских исследований (по R. Van der Ploeg and al, 1984)
Функциональная характеристика Выраженность Оценка в баллах
Объем пассивных движений Движения отсутствуют 5
Минимальные движения в конечностях 4
1/4 амплитуды движения в конечностях 3
1/2 амплитуды движения в конечностях 2
3/4 амплитуды движения в конечностях 1
Полный объем движений 0
Объем активных движений Движения отсутствуют 5
Минимальные движения в конечностях 4
1/4 амплитуды движения в конечностях 3
1/2 амплитуды движения в конечностях 2
3/4 амплитуды движения в конечностях 1
Полный объем движений 0
Сила мышц туловища и конечностей Полный паралич 5
Пальпируемые или видимые сокращения 4
Активные движения в облегченном положении 3
Активные движения в обычном положении 2
Движения с преодолением некоторого сопротивления 1
Движения против полного сопротивления 0
Таблица 3. Балльная оценка рефлекторной активности
Вид рефлекса Выраженность Оценка в баллах
Сухожильные и периостальные рефлексы Повышен или утрачен 2
(сгибательно-локтевой; разгибательно-локтевой; Понижен 1
карпорадиальный; коленные рефлексы; ахилловы рефлексы; подошвенные рефлексы) Норма 0
Брюшные, подошвенные Отсутствуют 1
Сохранены 0
Патологические рефлексы на коненчостях Есть 1
Нет 0
Таблица 4. Балльная оценка уровня мышечного тонуса
Признак Выраженность мышечного тонуса Оценка в баллах
Тонус мышц верхних и нижних конечностей Резко повышен с формированием контрактур 2
Понижен или повышен по спастическому типу 1
Норма 0
Гипотрофия мышц верхних и нижних конечностей Есть 1
Нет 2
Таблица 5. Балльная оценка нарушений функций тазовых органов.
Функция Выраженность Оценка в баллах
Мочеиспускание Не нарушено 0
Периодическое недержание мочи 1
Императивные позывы на мочеиспускание 2
Истинное недержание мочи 3
Задержка мочи 4
Дефекация Не нарушена 0
Запоры 1
Оригинальные исследования
Также проводили электронейромиографические исследования на аппарате КеуроП фирмы МеЛгопю (ШЭД). Оценивалась амплитуда мышечного ответа (М-ответа), скорость проведения импульса по нервному волокну, а также латентный период М-ответа.
Статистическую обработку материала осуществляли с помощью компьютерной программы «ЭРЭЭ 9,0». Для оценки достоверности полученных данных рассчитывали коэффициент Стьюдента, а также применяли метод дисперсионного анализа ДЫОУД (метод повторных измерений). Достоверными считали данные при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
У пациентов контрольной группы после проведения курса реабилитационных мероприятий значимой положительной динамики неврологической симптоматики отмечено не было. У пациентов 2-й группы с использованием трансплантации АГСК в 61,1% случаев отмечена положительная неврологическая динамика в виде нарастания мышечной силы, появления и/или усиления двигательной активности, регресса чувствительных расстройств, улучшения функции тазовых органов (рис. 1). Наибольший клинический эффект был достигнут в двигательной сфере, что представлено на рис. 2. Как видно, применение только реабилитационных мероприятий не приводило к восстановлению двигательных функций. В то время, как у большинства пациентов 2-й группы после первой трансфузии АГСК изменения в двигательной функции носили минимальный характер и проявлялись в основном в облеченных положениях конечностей (на скользящей поверхности, подвешивание конечности на системе блоков и т.д.). В дальнейшем на фоне интенсивной реабилитации было отмечено нарастание мышечной силы в конечностях, увеличение объема и темпа движений при выполнении нагрузочных проб. У 33 пациентов после второго введения АГСК отмечено «замыкание» в коленных суставах, возможность самостоятельного стояния в коленном упоре и появления элементов ходьбы с помощью вспомогательных устройств («ходунки»). При этом 96% больных 2-й группы до госпитализации в течение нескольких лет не имели никакой положительной неврологической динамики.
Таким образом, представленные клинические данные показывают эффективность трансплантации АГСК у пациентов с ХПСМ. Однако эти результаты требуют объективизации с помощью нейрофизиологических методов. Одним из таких методов может быть ЭНМГ.
Анализ ЭНМГ после трансплантации АГСК подтверждает клиническую картину. Как видно на рис. 3, нарастание амплитуды М-ответа свидетельствует об аксональной регенерации в периферических нервах и, косвенно, в СМ. На прекращение
80ч
60. У
% 5? 40< / У 7
20
0 0 / / V
Без эффета С эффектом
П%% за,9 61,1
л
q
q
га
ю
4з
за
зз
7
У
n=57 n=57
*
/ ✓
n=18
2
2а Исходные показатели После 1 тансфузии После 2 тансфузии
□ баллы 40,2 за,2 з0,з
*р<0,05 по сравнению с исходными показателями.
Рис. 2. Общая характеристика динамики двигательных нарушений после трансфузии АГСК
Ї
n=57
1
* n=57
**
n=18
Рис. 1. Эффективность терапии у пациентов, получивших трансфузию A^K
*p<0,05 по cpaвнeнию c иcxoдными данными. **p<0,05 по cpaвнeнию c пpeдыдyщим этапом.
Рис. 3. Динамика амплитуды M-ответа ЭHMГ по n. tibialis dex. после трансплантации A^K
процессов демиелинизации периферических нервов указывает отсутствие достоверных изменений в скорости распространения возбуждения и показателю терминальной латентности по n. tibialis [p<0,05). Это может быть связано с восстановлением нисходящих трофических влияний на сегментарный аппарат СМ.
Однако не всегда имелись прямые корреляции нейрофизиологических показателей с клиническим восстановлением двигательной функции. У части пациентов нарастание амплитуды М-ответа появлялось только после второй трансплантации АГСК. В то время, как у 5 больных улучшение нейрофизиологической картины не сопровождалось появлением пассивных или активных движений.
Дальнейший анализ ЭНМГ с помощью дисперсионного метода показал, что в разных возрастных группах имеются различия в показателях амплитуды и латентного периода М-ответа [рис. 4, 5). Так у пациентов моложе 29 лет амплитуда М-ответа выше, а латентный период длиннее, чем у пациентов более возрастной категории. Возможно, это связано с тем, что у пациентов до 29 лет первичным в дегенерации лежит демиелинизирующий процесс, тогда как у пациентов старше 29 лет первично начинается дегенерация собственно аксона и только в дальнейшем вторично развивается де-миелинизация. Однако для этого требуется проведение дополнительных исследований.
І І І І І І
[Ж^ЖШ
£ 29 увэге
> 29
р<0,05
Рис. 4. Зависимость амплитуды М-ответа (мВ) от возраста
£ 29 увэге
> 29
р<0,05
Рис. 5. Зависимость латентного периода М-ответа (мс) от возраста
При анализе динамики амплитуды мышечного ответа до трансплантации АГСК у пациентов с травмой СМ в течение первого года дегенеративные процессы преобладают над репаративными, что проявляется снижением величины этого показателя. После 1 года включаются пока неизвестные восстановительные процессы, следствием чего является повышение амплитуды М-ответа. При длительности процесса свыше 5 лет, возможно, наступает истощение этих механизмов, и амплитуда вновь снижается. Полученные данные позволяют предположить, что пациенты с давностью травмы от 1 до 5 лет являются наиболее прогностически благоприятными для лечения ХПСМ с помощью трансплантации АГСК (рис. 6). Однако это можно подтвердить только на большей группе пациентов.
р<0,05
Рис. 6. Дисперсионный анализ данных по амплитуде М-ответа (мВ) ЭНМГ нижних конечностей и давности травмы
Таким образом, представленные ЭНМГ данные позволяют в большинстве случаев объективно подтвердить клинические изменения после трансплантации АГСК и выявить прогностические факторы эффективности проводимой клеточной трансплантации. Для подтверждения этих данных в качестве иллюстраций приводим следующее наблюдение.
Пациентка Д., 34 лет, поступила в клинику 26.11.2004 с клиническим диагнозом: «Остаточные явления перенесенной тяжелой позвоночно-спинномозговой травмы,- переломовы-виха тел ТИ5-ТИ6 позвонков. Состояние после операции - заднего корпородеза на уровне ТИ4-ТИ7. Нижняя вялая параплегия, нарушение функции тазовых органов по центральному типу».
При поступлении предъявляла жалобы на отсутствие движений в нижних конечностях, нарушение чувствительности ниже уровня травмы, недержание мочи.
Из анамнеза: травму получила в результате дорожно-транспортного происшествия в 2000 г. Перенесла оперативное вмешательство по поводу перелома ТИ5-ТИ6 позвонков, с
установкой фиксирующей металлоконструкции. В 2001 г. была оперирована повторно - удаление металлоконструкции и дополнительная передняя декомпрессия. В 2002 г. проведена третья операция - декомпрессия и фиксация титановыми пластинами на уровне ТИ4-ТИ7. Пациентка неоднократно проходила курсы реабилитации, однако положительной динамики не отмечала.
Неврологический статус: со стороны черепно-мозговых нервов патологии не выявляется. Глубокие и периостальные рефлексы с конечностей й=Б, живые, с ног также симметричные, оживлены, выявляется клонус стоп с двух сторон, па-логические стопные знаки. Нижняя спастическая параплегия. Выпадение чувствительности с уровня ТИ 5. Брюшные рефлексы не вызываются. Патологические стопные знаки с двух сторон. Нарушение функции тазовых органов по центральному типу. Менингеальных знаков нет. Интеллектуально-мнестических расстройств нет. Мышечная сила в нижних конечностях составляла 5 баллов во всех группах мышц с обеих сторон.
Пациентка после обследования в клинике была включена в программу прикладных научных исследований «Новые клеточные технологии - медицине». Произведен сбор, стандартизация и криоконсервация АГСК.
ЭНМГ до лечения: при стимуляции левого большеберцового нерва отмечается: амплитуда М-ответа - 3,3 мВ, латентный период - 4,4 мс, скорость проведения импульса по нервному волокну - 45 т/ б.
Через 3 месяца после трансплантации пациентка поступила в клинику для повторного обследования и введения аутогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Неврологический статус: со стороны черепно-мозговых нервов патологии не выявляется. Глубокие и периостальные рефлексы с конечностей й=Б, живые, с ног также симметричные, оживлены, выявляется клонус стоп с двух сторон, палогические стопные знаки. Нижний спастический парапарез до 1 -2 баллов. Выпадение чувствительности с уровня ТИ 10. Брюшные рефлексы не вызываются. Патологические стопные знаки с двух сторон. Нарушение функции тазовых органов по центральному типу. Пациентка отметила возможность самостоятельной дефекации. На занятиях ЛФК стала фиксировать коленные и голеностопные суставы, может передвигаться в пределах палаты с помощью «ходунков».
ЭНМГ: при стимуляции левого большеберцового нерва отмечается: амплитуда М-ответа - 6,3 мВ, латентный период - 4,4 мс, скорость проведения импульса по нервному волокну - 47,8 т/ б.
Анализ клинического наблюдения показывает, что у больной Д. на фоне проведения комплексной терапии с использованием АГСК была отмечена положительная динамика восстановления моторной функции, что полностью
Оригинальные исследования
подтверждается данными ЭНМГ в динамике (рис. 7). Наблюдение иллюстрирует отчетливую зависимость нейро-функционального восстановления пациентки, однако это не правило, а всего лишь конкретный клинический пример. В ряде случаев установить прямых корреляционных зависимостей между данными клинического обследования и данными ЭНМГ установить не удалось. Несомненно, следующим этапом необходимо исследование динамики соматосенсорных вызванных потенциалов и транскраниальной магнитной стимуляции для оценки восстановления проводников спинного мозга после трансплантации АГСК. В настоящее время идет сбор и обработка данных.
Заключение
Обобщая полученные результаты, мы считаем, что инт-ратекальная трансплантация АГСК в комплексном лечении ХПСМ является безопасной и клинически эффективной технологией. После интратекального введения АГСК отмечается уменьшение двигательного и чувствительного неврологического дефицита, улучшение функций тазовых органов. Данные ЭНМГ исследования подтверждают клиническую эффективность терапии АГСК, что проявляется увеличением амплитуды М-ответа, увеличением скорости проведения импульса по нервному волокну, а также уменьшением латентного периода.
Рис. 7. Динамика ЭHMГ после трансплантации A^K у пациентки Д.
входные данные ЭНЫГ больной Д.
Изменение ЭНЫГ по^е тpaнcплaнтaции АГСК у больной Д.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Брюховецкий А.С. Трансплантация нервных клеток и тканевая инженерия мозга при нервных болезнях. М.: ЗАО "Клиника восстановительной интервенционной неврологии и терапии "НейроВита"; 2003.
2. Ярыгин В.Н., Банин В.В., Ярыгин К.Н., Брюховецкий А.С. Регенерация спинного мозга крыс после торакальной сегментэктомии: рост и восстановление нервных проводников. Морфология 2006; 129(1): 30-8.
3. Леонтьев М.А. Лечение и реабилитация пациентов с травматической болезнью спинного мозга. Реабилитация инвалидов с нарушением функций опоры и движения. Под ред. Л.В. Сытина, Г.К. Золоева, Е.М. Васильченко. Новосибирск; 2003: 299-335.
4. Tator C.H. Strategies for recovery and regeneration after brain and spinal cord injury. Inj. Prev. 2002; 8: 33-6.
5. Георгиева С.А., Бабиченко И.Е., Пучиньян Д.М. Гомеостаз, травматическая болезнь головного и спинного мозга. Саратов; 1993.
6. Burney R.E., Maio R.F., Maynard F. et al. Incidence, characteristics, and outcome of spinal cord injury at trauma centers in North America. Arch. Surg. 1993; 128: 596-9.
7. Letts M., Davidson D., Healey D. Simultaneous fracture of every cervical vertebra: a case study. Ibid. 2002; 27: 446-50.
8. Schultz K.D., McLaughlin M.R., Haid R.W. et al. Single-stage anterior-posterior decompression and stabilization for complex cervical spine disorders.J. Neurosurg. 2000; 93: 214-21.
9. Berkowitz J. An Analysis of Medical and Social Costs. Spinal Cord Injury. New York: Demos Medical Publishing 1998: 107.
10. Young W. Acute, restorative, and regenerative therapy of spinal cord injury. Piepmeier JM, ed. The outcome following traumatic spinal cord injury. Mount Kisco, NY: Futura, 1992: 174-97.
11. Yoon H.A. Treatment of complete spinal cord injury patients by autologus bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Materials of the First International Spinal Cord Injury Treatment and Trials Symposium. Hong-Kong; 2005: 30.
12. Брехов А.И. Морфологическое и биохимическое состояние поврежденного сегмента спинного мозга в условиях его стабилизации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Симферополь; 1986.
13. Bemhardt M., White A.A., Punjabi M.M., McGowan D.P. The Spine. Eds R.H. Rothman, F.A. Simeone. 3-rd Ed. Philadelphia; 1992: 1167-95.
14. Аганесов А.Г. Заболевания и повреждения позвоночника и спинного мозга. М.; 1985: 54-6.
15. Kakulas B.A. Neuropathology: the foundation for new treatments in spinal cord injury. Spinal Cord. 2004; 42(10): 549-63.
16. Maynard F.M., Bracken M.B., Creasey G. et al. International Standards for Neurological and Functional Classification of Spinal Cord Injury. American Spinal Injury Association. Spinal Cord 1997; 35(5): 266-74.
17. Van der Ploeg R., Oosterhuis H., Reuvekamp J. Measuring muscle strength. J. of Neurology 1984; 231: 200-3.
