CC BY
22
ДИНАМИКА ИНТРАГАСТРАЛЬНОЙ КИСЛОТНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ДИКЛОФЕНАКОМ НАТРИЯ
Абдулганиева Д.И., Белянская Н.Э.
ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет
Абдулганиева Диана Ильдаровна E-mail: [email protected]
Б >
о
о 2
С Я
< S се
Я й
Q о
I- В
I с
Ш тз
О
а
I-и га
L Б
га
й <и т S X
S
<
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных «симптоматических» лекарственных средств, особенно при лечении ревматических болезней. При использовании традиционных НПВП кислотного строения в эффективных противовоспалительных дозах всегда есть риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [1].
Распространенность гастродуоденальных повреждений при приеме НПВП высока. Опасность развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП повышается в 3,9 раза, а риск кровотечений — в 8 раз [2-6].
Обозначены факторы риска развития гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений и их осложнений (кровотечения, перфорации) при приеме НПВП на популяционном уровне. Важнейшими факторами риска являются язвенный анамнез, пожилой возраст (старше 65 лет), наличие сопутствующих заболеваний, прием высоких доз НПВП, двух или более препаратов этой группы (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), прием антикоагулянтов [7; 8]. Однако имеются данные, что даже при наличии одинаковых факторов риска результаты применения одних и тех же НПВП в равных дозах у двух отдельных пациентов могут существенно различаться [9].
Вероятно, есть и другие, не менее важные факторы, определяющие развитие НПВП-индуцированных гастропатий и успех последующих профилактических мер. Одним из таких факторов может являться уровень внутрижелудочной кислотности, что в известной мере объясняет использование антисекреторных препаратов для профилактики и лечения НПВП-гастропатий [10; 11].
Целью нашего исследования явилось изучение особенностей интрагастральной кислотности у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА) на фоне приема диклофе-нака натрия.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под нашим наблюдением находилось 86 человек. В основную группу были включены 39 больных с диагнозом РА, средний возраст составил 41,7 ± 2,1 года, длительность заболевания 8,1 ± 1,1 года, и 33 больных с диагнозом ОА, средний возраст — 51,6 ± 1,4 года, длительность заболевания 5,9 ± 0,8 года.
Критерием исключения являлось наличие язвенной болезни гастродуоденальной зоны в анамнезе.
Контрольную группу составили 14 добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами из основной группы, у которых в анамнезе отсутствовали ревматические заболевания и заболевания желудочно-кишечного тракта, при проведении фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) слизистая оболочка верхних отделов пищеварительного тракта оценивалась как практически неизмененная.
Каждый пациент подписывал бланк информированного согласия на участие в исследовании.
Все больные не менее 1 месяца принимали ди-клофенак натрия (100-150 мг в сутки).
Пациентам проводилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки при помощи эндоскопов ОИшрт С!¥-Е. Среди эндоскопических изменений, характерных для НПВП-гастропатии, мы оценивали наличие выраженной гиперемии с подслизистыми кровоизлияниями, единичных или множественных эрозий, язв желудка и /или двенадцатиперстной кишки, а также рубцовые изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [12; 13].
Для изучения интрагастральной кислотности больным проводилась 24-часовая рН-метрия при помощи системы для длительного непрерывного мониторирования «Гастроскан-24» (НПО «Исток-Система», г. Фрязино, Московская область).
Перед исследованием отменялись следующие препараты: антагонисты Н2-гистаминовых
т
рецепторов — за 48 часов, ингибиторы протонной помпы — за 72 часа, диклофенак натрия — за 24 часа.
Для оценки влияния НПВП на желудочную секрецию соляной кислоты нами была разработана проба с диклофенаком натрия. Проба проводилась после исключения острых эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Фармакокинетика диклофенака натрия не меняется при длительном приеме, препарат не ку-мулирует в организме, что позволяет не проводить длительную «отмывку» от препарата перед исследованием и дает возможность при проведении однократной пробы оценить влияние диклофенака натрия на кислотообразующую функцию желудка.
Проба проводилась следующим образом: в течение 1 часа после установки рН-метрического зонда изучалась базальная кислотность желудка. Далее больные принимали 50 мг диклофенака натрия (Наклофен (диклофенак натрия), KRKA, Словения) рег os, не разжевывая, запивая небольшим количеством (25 мл) кипяченой воды. Препарат имеет кишечнорастворимую оболочку, устойчивую к соляной кислоте, растворяющуюся после поступления в кишечник, что исключает высвобождение диклофенака натрия в полости желудка и его влияние на интрагастральную кислотность.
Влияние диклофенака натрия на секрецию соляной кислоты оценивалось через 1,5 часа в течение 30 минут, так как максимальный эффект его действия наступает через 1,5-2 часа после перорального приема [14].
Критерием положительного или отрицательного результата мы считали изменение рН на 0,3 единицы рН и более [15]. Пробу считали положительной в случае повышения кислотности, понижение кислотности трактовалось как отрицательный результат пробы.
Полученные данные подвергали предварительному компьютерному анализу при помощи прикладной программы изготовителя оборудования («Исток-Система», версия 8.34). Затем весь массив цифровых данных экспортировали в программу Statistica у6.0Л и анализировали с помощью описательной статистики, ^критерия Стьюдента, парного ^критерия Стьюдента. Нулевую гипотезу об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами отвергали при уровне значимости 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При эндоскопическом обследовании верхних отделов ЖКТ у 39 (75%) больных РА и у 33 (84,8%) больных ОА были выявлены поверхностные изменения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в виде выраженной гиперемии с подслизистыми кровоизлияниями.
Острые эрозивно-язвенные изменения были выявлены у 5 (11,6%) пациентов с ОА: единичные эрозии — у 2 (4,7%), множественные эрозии — у 1 (2,3%), острые язвы двенадцатиперстной кишки — у 2 (4,7%) пациентов. У 3 (5,8%) пациентов с РА и 3
(7%) пациентов с ОА были обнаружены эрозии и рубцующиеся язвы в области луковицы двенадцатиперстной кишки.
Таким образом, у подавляющего большинства больных РА и ОА определялись поверхностные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в виде выраженной гиперемии с подслизистыми кровоизлияниями (р < 0,05).
Изучение показателей базальной интрагастраль-ной кислотности проводилась в соответствии с критериями оценки состояния секреции в теле желудка по уровню рН по Ю. Я. Лея [16]. При анализе результатов было выявлено, что в контрольной группе преобладало нормацидное состояние. У больных РА и ОА наблюдались разнонаправленные отклонения показателей базальной кислотности (рис. 1): базаль-ная гиперацидность была выявлена у 17 (43,6%) и 13 (39,4%), а базальная гипоацидность — у 12 (30,8%) и 9 (27,3%) больных соответственно (р < 0,05).
При проведении пробы с диклофенаком натрия в контрольной группе у 92% наблюдалось понижение интрагастральной кислотности (рис. 1) после приема диклофенака натрия (р < 0,05). Можно говорить о том, что здоровые лица отвечают на диклофенак активизацией защитных механизмов (компенсаторное повышение выработки простагландинов и как следствие — повышение выработки бикарбонатов, слизи, снижение уровня интрагастральной соляной кислоты).
В группе больных РА изменение интрагастральной кислотности под влиянием диклофенака натрия было разнонаправленным: чаще выявлялась положительная проба с диклофенаком натрия — у 20 (60,6%), отрицательная проба была выявлена у 13 (39,4%) больных (р < 0,05).
На рис. 3 изображено повышение интрагастральной кислотности у больного А., 28 лет (РА) — положительная проба с диклофенаком натрия.
В группе больных ОА изменение интрагастральной кислотности под влиянием диклофенака натрия было также разнонаправленным (рис. 2), однако у большинства (75%) была выявлена отрицательная проба — понижение кислотности после приема диклофенака натрия; у 7 (25%) — положительная проба (р < 0,05).
На рис. 4 представлено понижение интрагастральной кислотности после приема диклофенака натрия — отрицательная проба.
Отличие результатов пробы с диклофенаком натрия у больных РА (более частое повышение ин-трагастральной кислотности после приема препарата) от результатов пробы при ОА и у здоровых лиц (преимущественное понижение кислотности) может свидетельствовать о более сложном и, вероятно, патологическом механизме влияния НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, обусловленном системностью воспалительного процесса при РА с вовлечением в иммунный воспалительный процесс как секреторного аппарата желудка, так и сосудистого русла с развитием нарушений макро- и микроциркуляции. В ранее проведенных экспериментах было показано [17; 18],
100%
□ Анацидность
□ Гипоацидность ■ Нормацидность
□ Гиперацидность
ОА Здоровые
Рис. 1. Показатели базальной кислотности у больных РА, ОА и здоровых добровольцев
Б >
о
о 2
С Я
< ш
се
Я й
Ц о
I- В
I с
Ш тз
О а н и га ь Б
га
й <и т 5 X
5
<
ОА
Здоровые
Рис. 2. Результаты пробы с диклофенаком натрия у больных РА, ОА и здоровых добровольцев
Т диклофенак натрия
Рис. 3. Положительная проба с диклофенаком натрия у больного А., 28 лет (РА)
Тдиклофенак натрия
Рис. 4. Отрицательная проба с диклофенаком натрия у больной Ж., 38 лет (ОА)
т т
ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЯ ИНТРАГАСТРАЛЬНОЙ КИСЛОТНОСТИ ПОСЛЕ ПРИЕМА ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ У БОЛЬНЫХ РА, ОА И ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ
Кислотность Группы больных
контроль до ДН контроль после ДН РА до ДН РА после ДН ОА до ДН ОА после ДН
Гиперацидность 1,15 ± 0,05 1,60 ± 0,10 1,09 ± 0,07 1,33 ± 0,18 1,13 ± 0,08 1,82 ± 0,36
Нормацидность 1,72 ± 0,06* 3,95 ± 0,59* 1,85 ± 0,04 1,45 ± 0,19 1,79 ± 0,05 3,23 ± 0,68
Гипоацидность 2,95 ± 0,75 1,75 ± 0,45 3,42 ± 0,29* 2,28 ± 0,35* 3,91 ± 0,42 2,89 ± 0,68
Анацидность — — 6,93 ± 0,34 6,47 ± 0,98 6,93 ± 0,13 5,80 ± 1,37
Примечание: * — р < 0,05 (до и после приема диклофенака натрия), ДН — диклофенак натрия.
что увеличение секреции соляной кислоты под влиянием неселективных НПВП может зависеть от активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка, что мы и наблюдали у больных РА.
Необходимо заметить, что, несмотря на сходство ответов на прием диклофенака натрия у больных ОА и здоровых лиц (преобладание снижения интрага-стральной кислотности после приема препарата), в группе больных ОА чаще, чем в контрольной, наблюдалось повышение кислотности после приема диклофенака.
При остеоартрозе, хотя заболевание и классифицируется как «дегенеративное», локальное воспаление сопровождается выбросом провоспалительных медиаторов (интерлейкины, фактор некроза опухоли и т. д.), гиперэкспрессией ЦОГ-2, активацией металлопротеаз и др., что играет важнейшую роль в развитии клинической симптоматики заболевания, может иметь определенное значение в характере ответа на прием лекарственных препаратов, в том числе и диклофенака натрия, и объяснять отличие
полученных результатов от результатов, полученных при обследовании здоровых людей.
Анализ характера изменений интрагастральной кислотности после приема диклофенака натрия (см. табл.) позволил выделить группу больных РА, у которых после приема препарата происходило достоверное повышение кислотообразующей функции желудка, несмотря на исходный сниженный уровень базальной кислотности (р < 0,05).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показывает, при приеме диклофенака натрия выявлены различные варианты ответов у пациентов с ревматологическими заболеваниями и большее значение может иметь не базальный уровень интрагастральной кислотности, а характер ее изменения в ответ на прием препарата, что и известной степени может объяснить эффективность ингибиторов протонной помпы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gotzsche P. C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. —
2000. — № 320. — P. 1058-1061.
2. Насонов Е. Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. мед. — 2000. — № 3. — С. 4-10 (ч. 1); 4: 4-9 (ч. 2).
3. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика // Consilium medicum. — 2001. — № 3. — С. 438 - 442.
4. Дроздов В. Н. Гастропатии, вызванные НПВП: патогенез, профилактика и лечение // Consilium medicum. — 2005. — № 1, прил. —
С. 3 - 6.
5. Циммерман Я. С., Циммерман И. Я. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. мед. — 2008. — № 2. — С. 8-14.
6. Rodrigues L., Hernandez-DiazS. Risk of uncomplicated peptic ulcer among users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory
drugs // Am. J. Epidemiol. — 2004. — № 159. — P. 23-31.
7. Шептулин А. А. Современные возможности лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии // Рос. журн.
гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2006. — № 1. — С. 15-19.
8. Fries J., Kristen N., Bennet M., et al. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2004. — № 50. — P. 2433-2440.
9. Fries J. F, Williams C. A., Bloch D. A., Beat A. M. Nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy: Incidence and risk factor models // AJM. — 1991. — № 3. — P. 213-222.
10. Маев И. В., Вьючнова Е. С., Лебедева Е. Г. Место ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. — 2006. — № 6. — С. 16-23.
11. Singh G, Triadafilopoulos S. Appropriative choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID-related gastrointestinal damage // Int. J. Clin. Pract. — 2005. — № 59. — P. 1210- 1215.
12. Лапина Т.Л. Лечение и профилактика гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами, в практике терапевта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2009. — № 19. — С. 2-7.
13. Lanza F. L. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory agents // Am. J. Med. — 1984. -77. — P. 19-24.
14. Brogden R. N., HeelR., Pakes G. E. et al. // Drugs. — 1980. — P. 20 -24.
15. Раппопорт С. И., Лакшин А.А., Ракитин Б. В. и др. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта [под ред. Ф. И. Комарова]. — М.: Медпрактика-М, 2005. — 208 с.
16. Лея Ю. Я. рН-метрия желудка. — Л.: Медицина, 1987.
17. Wallace J. L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself // Physiol Rev. — 2008. — № 88. — P. 1547-1565.
18. Barnett K., Bell C. J., McKnight W. et al. Role of cyclooxygenase-2 in modulating gastric acid secretion in the normal and inflamed rat stomach // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Phisiol. — 2000. — № 279. — G1292-1297.
