CC BY
30
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕИНФЕКЦИОННЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
© Саева О.В., Павлинова Е.Б., 2015
О.В. Саева1, Е.Б. Павлинова2
ДИНАМИКА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ В КРУПНОМ ПРОМЫШЛЕННОМ ЦЕНТРЕ
1ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Омск; бюджетное учреждение высшего образования Ханты-Мансийского автономного округа «Сургутский государственный университет», г. Сургут, РФ
Sayeva O.V.1, Pavlinova E.B.2
EPIDEMIOLOGICAL INDICATORS DYNAMICS OF BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA IN PREMATURE INFANTS IN A LARGE INDUSTRIAL CENTER IN RUSSIA
1Omsk State Medical Academy (OSMA), Omsk; 2Surgut State University (SurSU), Khanty-Mansi Autonomous Okrug (Yugra), Russia
Сведения об эпидемиологической характеристике бронхолегочной дисплазии (БЛД) достаточно разноречивы, в России представлены единичными публикациями, поэтому проблема сохраняет свою актуальность. Цель исследования — изучить эпидемиологические показатели БЛД у недоношенных детей в г. Омске. Проведено ретроспективное аналитическое исследование типа «случай—контроль» 266 историй болезни недоношенных детей с БЛД, находившихся на лечении в педиатрическом стационаре «Городского клинического перинатального центра» с 2005 по 2012 гг. Исследование одобрено этическим комитетом и в него включены недоношенные дети с гестационным возрастом менее 35 недель, находившиеся в первые дни жизни на искусственной вентиляции легких и/или другой респираторной поддержке (вспомогательная вентиляция легких, дыхание с положительным давлением к концу выдоха), сохраняющие зависимость от кислорода на 28-й день жизни. Для достоверной эпидемиологической и клинической характеристики течения БЛД сформировали 8 групп пациентов, развивших заболевание в соответствующие временные критерии. В 2005 г. зарегистрировано 33 ребенка с диагнозом БЛД, в 2006 г. - 23, в 2007 г. - 17, в 2008 г. - 27, в 2009 г. - 38, в 2010 г. - 54, в 2011 г. - 27 и в 2012 г. - 47 детей. Несмотря на совершенствование профилактических мероприятий с 2005 по 2012 гг. распространенность БЛД в г. Омске увеличилась на 6%, общая заболеваемость -на 27,8% , ее доля в структуре заболеваемости органов дыхания - на 35,7% . В то же время отмечено снижение смертности детей с этой патологией на 34,8%, летальности - на 53,1%, что свидетельствует не только об изменении структуры заболевания, но и об улучшении качества медицинской помощи таким пациентам. Таким образом, БЛД является актуальным заболеванием органов дыхания у недоношенных детей раннего возраста, проживающих в г. Омске. Ключевые слова: недоношенные дети, бронхолегочная дисплазия, распространенность, заболеваемость, смертность.
184
Контактная информация:
Саева Ольга Викторовна - очный аспирант каф. педиатрии постдипломного образования ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ
Адрес: Россия, 644011 г. Омск, ул. Куйбышева, 77 Тел.: (965) 971-22-18, E-mail: olga_verk@mail.ru Статья поступила 4.05.15, принята к печати 26.06.15.
Contact Information:
Saeva Olga Viktorovna - Intramural Postgraduate with the Department of Pediatrics of Postgraduate Education of Omsk State Medical Academy (OSMA) Address: Russia, 644011 Omsk, Kuibycheva street, 77 Tel.: (965) 971-22-18, E-mail: olga_verk@mail.ru The article received 4.05.15, accepted for publication 26.06.15.
The information on the epidemiological characteristics of bronchopulmonary displasia (BPD) is plenty contradictory; there are a few publications about it in Russia, therefore, the problem remains important. The purpose of the research was to study the epidemiological indicators of BPD in premature infants in Omsk agglomeration of the Siberian part of Russia. The authors have done a retrospective analytical case—control study of 266 clinical records of premature infants with diagnosed BPD at pediatric hospital of City Clinical Perinatal Center (Omsk, Russia) in 2005-2012. The study was submitted by the Ethical committee and included premature infants of gestational age of 35 weeks or less applied with artificial lung ventilation and/or another respiratory support (such a sassisted lung ventilation, respiration with positive end-expiratory pressure) in their first days of life, who preserved oxygen dependency until 28th day of life. In order to keep the epidemiological and clinical pictures of BPD course reliable, there were 8 groups of patients based on the annum criteria formed as follows: in 2005, there were 33 cases of BPD recorded; 23 in 2006; 17 in 2007; 27 in 2008; 38 in 2009; 54 in 2010; 27 in 2011; and 47 in 2012. Despite improvements in preventive measures during 2005-2012, the prevalence of BPD in Omsk agglomeration has increased by 6%; the total incidence has increased by 27,8%; and its share in the structure of respiratory diseases has increased by 35,7%. At the same time, the mortality of premature infants with BPD has showed to decrease by 34,8%; and the lethality has decreased by 53,1%, which does not indicate only the change in pattern of the disease, but also confirms the improvement in the quality of healthcare. Therefore, BPD is still a topical disease of the respiratory system in premature infants living in the Omsk agglomeration.
Keywords: premature children, bronchopulmonary dysplasia, prevalence, morbidity, mortality.
Проблема выхаживания недоношенных детей, в т.ч. с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) -одна из важнейших в неонатологии на современном этапе. Развитие технологий выхаживания глубоконедоношенных детей привело к увеличению количества новорожденных, имеющих при рождении предельно низкий постконцептуальный возраст -22 недели и массу тела (МТ) 500 г [2]. Бронхолегочная диспла-зия (БЛД) является распространенным хроническим заболеванием легких у детей раннего возраста, родившихся преждевременно, и характеризуется различными исходами - от клинического выздоровления до развития тяжелых мультиорганных осложнений, а также высокой летальностью (11-36%) на первом году жизни [3-6].
Данные об эпидемиологии БЛД значительно отличаются в разных странах и перинатальных центрах, что связано с используемыми критериями диагноза, уровнем технического оснащения стационара и выживаемостью недоношенных младенцев. Частота развития БЛД у детей с гестационным возрастом (ГВ) менее 32 недель колеблется от 29 до 39%, а у детей с ЭНМТ составляет до 67% [7-10]. Общепризнано, что чем меньше ГВ и МТ ребенка при рождении, тем выше риск формирования БЛД [5, 8, 9].
Достижения в области медицинской помощи способствовали сокращению смертности глубоконедоношенных детей [11, 12]. Тем не менее, использование сурфактанта и современных методов вентиляции легких не привело к снижению количества пациентов, страдающих БЛД [11-14].
Например, в течение последних 26 лет в отделении интенсивной терапии госпиталя Бриндизи в Италии выживаемость младенцев с ЭНМТ увеличилась с 42,3 до 72,6% (р<0,0001). В то же время изменения распространенности БЛД не были статистически значимыми. Кроме того, количество детей с тяжелой БЛД в течение этого периода достоверно не изменилось [15]. Однако в последние годы отмечается значительное снижение смертности детей с БЛД, которая составляет от 4,1% у детей первых 3 месяцев жизни до 1,2—2,6% в грудном возрасте [5, 8].
Общие сведения о частоте развития БЛД в Российской Федерации (РФ) в настоящее время отсутствуют. Имеются публикации, касающиеся частоты возникновения заболевания в отдельных регионах РФ и разных популяциях детей [16]. В частности, в перинатальном центре детской клинической больницы г. Уфы в 2006-2012 гг. наблюдали снижение частоты формирования БЛД у новорожденных с ГВ менее 32 недель с 31% - в 2006 г. до 14,3% - в 2012 г., несмотря на увеличение доли глубоконедоношенных детей, получивших лечение в неонатальном центре с 14,7 до 29,2% соответственно. Такая динамика связана с изменением критериев диагностики БЛД, улучшением методов респираторной поддержки и неонаталь-ного ухода [17]. Тем не менее, заболеваемость БЛД у детей Санкт-Петербурга и Ленинградской области (в исследование было включено 3024 ребенка) составила 0,13% и не имеет тенденции к снижению [18].
Таким образом, совершенствование методов реанимации и выхаживания способствовало повышению выживаемости недоношенных детей с ЭНМТ при рождении. Однако сведения об эпидемиологической характеристике БЛД достаточно разноречивы. Поэтому представляет определенный интерес дальнейшее изучение заболеваемости и распространенности БЛД как патологии, имеющей тесную взаимосвязь с ГВ новорожденного ребенка.
Цель исследования - изучить эпидемиологические показатели БЛД (распространенность, заболеваемость, смертность, летальность) у недоношенных детей в г. Омске.
Проведено ретроспективное аналитическое исследование типа «случай-контроль» 266 историй болезни недоношенных детей с БЛД, находившихся на лечении в педиатрическом стационаре «Городского клинического перинатального центра» с 2005 по 2012 гг. Исследование одобрено этическим комитетом и в него включены недоношенные дети с ГВ менее 35 недель, находившиеся в первые дни жизни на искусственной вентиляции легких и/или другой респираторной поддержке (вспомогательная вентиляция легких, дыхание с положительным давлением к концу выдоха),
185
сохраняющие зависимость от кислорода на 28-й день жизни. Диагноз БЛД ставили по международным критериям ^Ье и Вапса1агу (2001) при наличии в возрасте 28 суток жизни потребности в дополнительной оксигенотерапии. Степень тяжести БЛД оценивали в 36 недель постконцептуального возраста (у детей, родившихся ранее 32 недель гестации), либо в 56 дней жизни (у детей старше 32 недель гестации) на основании анамнестических, клинических, функциональных и рентгенологических критериев.
Для достоверной эпидемиологической и клинической характеристики течения БЛД сформировали 8 групп пациентов, развивших заболевание в соответствующие временные критерии. В 2005 г. зарегистрированы 33 ребенка с диагнозом БЛД, в 2006 г. - 23, в 2007 г. - 17, в 2008 г. - 27, в 2009 г. - 38, в 2010 г. - 54, в 2011 г. - 27 и в 2012 г. - 47 детей.
Расчет эпидемиологических показателей БЛД (распространенности, заболеваемости, смертности, летальности) выполнен по формулам, включенным в методические рекомендации для определения статистических показателей здоровья населения и деятельности организаций здравоохранения [19]. Анализ рождаемости, младенческой смертности, заболеваемости, летальности детей первого года жизни выполнен с учетом данных годовых статистических отчетов бюджетных, государственных и муниципальных медицинских организаций Омской области, данных ФГУ «Главное бюро медико-социальной экспертизы по Омской области» в период с 2005 по 2012 гг. включительно. Для уточнения эпидемиологических показателей использованы ежегодные отчеты перинатального центра. В стационаре и поликлинике этого учреждения оказывается специализированная медицинская помощь недоношенным детям первого года жизни г. Омска, проводится диспансерное наблюдение за ними. На основании данных учетных форм № 226 «Карта выбывшего из стационара» и № 14 «Сведения о деятельности стационара» изучена распространенность БЛД с 2005 по 2012 гг.
Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ 31аи8иса (версия 6.1. лицензионное соглашение ВХХИ006В092218 FAN11). Проверка нормальности распределения количественных признаков проведена с помощью критерия Шапиро-Уилки с построением гистограмм. Сравнение значений по распределению признака, отличного от нормального, было представлено в виде медианы (Р50) и интерквартильного интервала (Р=25; Р=75). Проверку статистических гипотез осуществляли путем выявления различий между сравниваемыми группами с применением непараметрических критериев (критерий х2, критерий Крускала-Уоллиса). Результаты считали значимыми при р<0,05. Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Если га находился в пределах от 0 до +0,3 или -0,3, то такую связь расценивали как слабую. Связь от +0,31 до +0,7 или от -0,31 до -0,7 считали средневыраженной. Коэффициент корреляции от +0,71 до +1 или от -0,71 до -1 свидетельствовал о наличии сильной прямой, либо сильной обратной
(отрицательной) связи между сопоставляемыми признаками.
Анализ эпидемиологических показателей в течение 8 лет выявил повышение рождаемости с 9,6 до 13,5 на 1000 детей и уменьшение младенческой смертности с 9 до 7,1 на 1000 детей в г. Омске. Однако в связи с изменением в РФ критериев живорождения и увеличением смертности в когорте маловесных новорожденных в 2012 г. младенческая смертность возросла на 33,8% по сравнению с 2011 г.
Количество недоношенных детей среди родившихся живыми составило в среднем 43,5±2,7 на 1000 детей (темп прироста (Тпр.)=0,8%). Как показали расчеты, в течение изучаемого периода численность недоношенных пациентов несколько возросла, так как общий показатель количества недоношенных детей с 2005 по 2012 гг. в Омске увеличился на 13,3% (рис. 1).
« 60
й 50-о о о
40
30 -20 -
2005 2006 2007
2008 2009 Годы
2010 2011 2012
Рис. 1. Показатель количества недоношенных детей в г. Омске в 2005-2012 гг.
- недоношенные дети,--линия тренда.
Несмотря на развитие технологий выхаживания и респираторной поддержки отмечен рост числа недоношенных детей, страдающих БЛД. Среднемноголетний показатель распространенности БЛД составил 2,8±0,6 на 1000 детей (Тпр.=1,43%). Так, за период с 2005 по 2012 гг. в Омске распространенность БЛД увеличилась на 6% (рис. 2). Максимальный прирост показателя наблюдали в 2010 и 2012 гг. При этом не выявлено корреляционной связи между распространенностью БЛД и частотой рождения недоношенных детей в г. Омске (га=0,35; р=0,4). Следовательно, увеличение количества преждевременных родов не оказало непосредственного влияния на распространенность БЛД.
Среднемноголетний показатель общей заболеваемости БЛД составил 1,25±0,35 на 1000 детей. В течение 8 лет он возрос на 27,8% (Тпр.=4%). В структуре болезней органов дыхания среднемноголетняя
2 « не
м £
ее не д
& Я
Ё о о ^ ра
§ Н
а
0ч
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5
4,1
3,2
Тпр.=1,4%
3,1
3,4
--
2,5
-* 2,3
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Годы
Рис. 2. Динамика распространенности БЛД в г. Омске в 2005-2012 гг.
--линия тренда,----фактические данные; здесь и на
рис. 3: Тпр. - темп прироста.
10
2
2
186
4,5 4
ОН о
се о 2,5
2
О ^ 1,5
>о й йН 1 СО
0,5
у 4,2 4,2
Тпр.=3,6%
2,7 ^^--- ^
2 1,6 2,2 1,9 2,2 1,8
09 -1-13- 1
0,8 Тпр.=4%
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Годы
Рис. 3. Динамика заболеваемости детей БЛД в 2005— 2012 гг.
- общая заболеваемость,--заболеваемость БЛД в
структуре болезней органов дыхания,--линия тренда.
14 12 10 -
8 -6 4
11,7
ое н д
& о
6,9
Тсн.=—3,5%
а
О н
2
4,5
3,6
4,2 4,4
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Годы
Рис. 4. Динамика смертности от БЛД в г. Омске в 2006— 2012 гг.
- фактические данные,--линия тренда, Тсн. - темп
снижения.
заболеваемость составила 2,76±0,82 на 1000 детей (Тпр.=3,6%). Максимальный уровень заболеваемости был отмечен в 2010 и 2012 гг., минимальный - в 2006 и 2007 гг (рис. 3).
Выявлена сильная прямая корреляционная связь между показателями общей заболеваемости и распространенности БЛД в г. Омске (га=0,9305; р=0,0008), показателями общей заболеваемости и заболеваемости БЛД в структуре заболеваний органов дыхания (га=0,9933, р=0,000). Это еще раз свидетельствует о тесной взаимосвязи распространенности и заболеваемости БЛД и общей тенденции к их увеличению среди недоношенных детей раннего возраста, родившихся в г. Омске.
По результатам ретроспективного анализа историй болезни в течение исследуемого периода у недоношенных детей с БЛД, наблюдавшихся в перинатальном центре, была отмечена статистически значимая тенденция к снижению МТ при рождении (р=0,000, Крускала-Уоллиса), длины тела (р=0,000, Крускала-Уоллиса), окружности головы (р=0,000, Крускала-Уоллиса) и окружности груди (р=0,006, Крускала-Уоллиса). Такая динамика антропометрических показателей соответствовала более низкому ГВ недоношенных новорожденных (см. таблицу). Кроме того, в течение декретированного периода на 34,8% возросла доля детей с ЭНМТ (х2=21,28; р<0,05). Количество недоношенных пациентов, у которых диагностирована БЛД легкой степени, в динамике увеличилось на 16% (х2=6,7; р>0,05). В течение всего периода ежегодно у обследованных детей выявляли преимущественно легкую степень тяжести заболевания. Соответственно, доля детей с БЛД средней степени тяжести снизилась на 15,1% (х2=11,68, р>0,05), а с БЛД тяжелой степени - на 0,9% (х2=5,48; р>0,05). Таким образом, наблюдалось снижение тяжести БЛД у недоношенных детей, рожденных в г. Омске с 2005 по 2012 гг., однако различия статистически незначимы.
Среднемноголетний уровень смертности детей с БЛД составил 5,69±2,63 на 100 детей. Необходимо отметить, что за изученный период смертность от заболевания в г. Омске снизилась на 34,8% (темп снижения (Тсн.) =-3,5%), а летальность - на 53,1% (рис. 4). На наш взгляд, это свидетельствует об улучшении профилактики и лечения БЛД в последние годы. В то же время с 2005 по 2012 гг. наблюдалось снижение младенческой смертности в регионе, но статистически значимой корреляционной связи между этими показателями не выявлено (га=-0,3024, р=0,51).
Прогресс, достигнутый в перинатологии и неона-тологии, в значительной степени повлиял на течение БЛД в последние годы. Наблюдается тенденция к снижению тяжести БЛД у недоношенных детей в г. Омске, что объясняется совершенствованием методов респираторной поддержки и лечебных стратегий, направленных на уменьшение дыхательной недостаточности. Несмотря на совершенствование профи-
Таблица
Динамика показателей антропометрии и ГВ недоношенных детей с БЛД
Показатели 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Р*
МТ, г 1220 [980; 1400] 1140 [970; 1250] 1130 [1000; 1250] 1050 [950; 1320] 1205 [990; 1315] 1089 [940; 1310] 990 [810; 1100] 935 [810; 1080] Н=35,8496 р=0,0000*
Длина тела, см 37 [34; 39] 36 [33; 39] 36 [36; 38] 35 [34; 37] 36 [34; 38] 35 [34; 39] 34 [32; 36] 33 [31; 35] Н=35,5467 р=0,0000*
Окружность головы, см 27 [25; 28] 26 [26; 28] 27 [25; 27] 26 [25; 28] 26 [25; 28] 26 [25; 28] 25 [24; 26] 24 [23; 26] Н=31,6572 р=0,0000*
Окружность груди,см 24 [23; 26] 24 [21; 24] 24 [22; 25] 24 [22; 25] 24 [23; 26] 23 [22; 25] 22 [21; 24] 22 [21; 24] Н=19,7707 р=0,0061*
ГВ, нед 28 [27; 30] 28 [28; 29] 29 [28; 29] 28 [27; 29] 29 [27; 30] 28 [27; 30] 27 [26; 28] 27 [26; 28] Н=31,4057 р=0,0001*
^Сравнение групп переменных с помощью критерия Краскела-Уоллиса, р<0,05; данные представлены в виде Ме ^Ь; QU].
187
лактических мероприятий с 2005 по 2012 гг. распространенность БЛД в г. Омске увеличилась на 6%, общая заболеваемость - на 27,8%, ее доля в структуре заболеваемости органов дыхания - на 35,7%. В то же время отмечено снижение смертности детей с этой патологией на 34,8%, летальности - на 53,1%, что
свидетельствует не только об изменении структуры заболевания, но и об улучшении качества медицинской помощи таким пациентам.
Таким образом, БЛД является актуальным заболеванием органов дыхания у недоношенных детей раннего возраста, проживающих в г. Омске.
Литература
1. Неонатология: национальное руководство. Н.Н. Володин, ред. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005: 848.
2. Володин Н.Н., Чучалин А.Г., Геппе НА. Бронхолегоч-ная дисплазия: научно-практическая программа. М.: РАСПМ, PPD, 2011: 106.
3. Short EJ, KirchnerHL, Asaad GR. Developmental sequ-lae in preterm infants having a diagnosis of bronchopulmonary dysplasia. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2007; 161 (11): 10821087.
4. Козарезов С.Н. Клинико-патогенетические аспекты бронхолегочной дисплазии в стадии хронической болезни: Автореф. дисс. ... канд. мед.наук. Минск, 2010.
5. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2010.
6. Панов П.В., Ахмадеева Э.Н., Куликова С.Н., Байко-ва Г.В. Бронхолегочная дисплазия в современной неонатоло-гии. Медицинская наука, 2012: материалы международной конференции молодых ученых, посвященной году благополучного детства и укрепления семейных ценностей. Уфа, 2012: 199-202.
7. Deulofeut R, Critz A, Adams-Chapman I, Sola А. Avoiding hyperoxia in infants 1250 g is associated with improved short-and long-term outcomes. J. Perinatology. 2006; 26 (3): 700705.
8. Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2010.
9. Bancalari E, Claure N, Sosenko IR. Bronchopulmonary dysplasia: changes in pathogenesis, epidemiology and definition. Semin. Neonatol. 2003; 8 (1): 63-71.
10. Birenbaum HJ, Dentry A, Cirelli J, Helou S, Pane MA, Starr K, Melick CF, Updegraff L, Arnold C, Tamayo A, Torres V, Gungon N, Liverman S. Reduction in the incidence of chronic lung disease in very low birth weight infants: results of a quality improvement process in a tertiary level neonatal intensive care unit. J. Pediatrics. 2009; 123 (1): 44-50.
11. Horbar JD, Badger GJ, Carpenter JH, Fanaroff AA, Kilpatrick S, LaCorte M, Phibbs R, Soll RF. Trends in mortality and morbidity in very low birth weight, 1991-1999. J. Pediatrics. 2002; 110: 143-151.
12. ВОХР BR, Wright LL, Poole WK, McDonald SA. Psychomotor development of extremely low birth weight <32 weeks of gestation between 1993 and 1998. J. Pediatrics. 2005; 116: 635-643.
13. Payne NR, LaCorte M, Karna P. Reduction of broncho-pulmonary dysplasia after participating in a group breathsavers Vermont Oxford Network Neonatal intensive collaboration to improve the quality of care. J. Pediatrics. 2006; 118: 73-77.
14. Shah PS, Sankaran K, Aziz K, Allen AC, Seshia M, Ohlsson A, Lee SK. The results of the Canadian Network for newborn preterm infants <29 weeks' gestation in a 10-year period in Canada: cause for concern? J. Perinatol. 2012; 32: 132-138.
15. Latini G, De Felice C, Giannuzzi R, Del Vecchio. Survival rate and prevalence of bronchopylmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. Early Dev. Hum. 2013; 89 (Suppl. 1): S69-73. DOI: 10.1016. S0378-3782 (13) 70020-3.
16. Овсянников Д.Ю. Эпидемиология бронхолегочной дисплазии: данные отечественных и зарубежных исследований. Педиатрия. 2012; 91 (2): 102-107.
17. Панов П.В., Ахмадеева Э.Н., Байков Д.Э., Панова Л.Д. Перинатальные факторы риска бронхолегочной дисплазии у детей. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Уфа, 2011: 120-121.
18. Голобородько М.М. Распространенность и факторы риска формирования болезней мелких бронхов у детей на примере г. Санкт-Петербурга и Ленинградской области: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2009.
19. Хальфин РА., Медик ВА., Какорина Е.П., Михайлова Ю.В. Методические рекомендации по расчету статистических показателей деятельности организаций здравоохранения. Утв. МЗиСР РФ. М., 2005: 40.
188
