CC BY
29
УДК 616.12-008.331.1 -07:577.112]-08-055.1 Колесник М.Ю.
ДИНАМ1КА Б1ОМАРКЕР1В КАРД1АЛЬНОГО РЕМОДЕЛЮВАННЯ КАРД1ОТРОФ1НА-1 ТА АНЕКСИНУ V В ЧОЛОВ1К1В З АРТЕР1АЛЬНОЮ Г1ПЕРТЕНЗ16Ю П1Д ВПЛИВОМ КОМБ1НОВАНО1 ТЕРАПИ
Запорiзький державний медичний унiверситет
Динам'чне досл'дження циркулюючих бiологiчних маркерiв кард'ального ремоделювання вважаеться перспективним напрямом контролю ефективностi антигтертензивно! терапИ Ппертензивне ураження мокарда полягае не тльки у формуваннi патолог'чно'! гiпертрофil', але й розвитку надм-рного ф'брозу, а також ранньоУ апоптозу. Одним з ключових маркерiв гiпертрофil' кардомо-
цит'т вважаеться кардiотрофiн-1 (КТ-1), а специфiчним маркером апоптозу - анексин V. Метою досл'дження стало порiвняння впливу двох антигпертензивних комбiнацiй (периндоприл+амлодипiн та лозартан+амлодипiн) на плазмову концентрацю КТ-1 та анексину V у чоловтв з артерiальною гiпертензiею (АГ). До роботи залучено 138 чоловiкiв з неускладненою АГ, що були подiленi на 2 гру-пи в залежност/ в'д стратеги терапИ Динамку артерiального тиску, структурно-функцонального стану серця, КТ-1 та анексину V визначали через 6 мюя^в терапИ В кнц термiну спостереження заф/'ксовано зниження середнх цифр систол'чного та д'астол'чного артерiального тиску в обох клiнiчних групах. КонцентраЦя КТ-1 достов'рно не змнювалася пд впливом обох комбiнацiй. Рiвень анексину V у пацiентiв з групи периндоприлу з амлодипном достов'рно не в'др'знявся в'д значень на початку досл'дження. Статистично значуще зниження анексину V було виявлено у хворих, що при-ймали комбiнацiю лозартану та амлодипну. При порiвняльному аналiзi груп псля лкування визначали достов 'рн'! менш!' концентрацИ КТ-1 та анексину V у пацiентiв, що приймали комбiнацiю лозартану з амлодипном. Шестимсячна тератя комбiнацiями периндоприлу з амлодипном, а також лозартану з амлодипном не впливае на плазмову концентрацю регулятора гiпертрофil' кардомо-цит'т КТ-1 в чоловтв з неускладненою АГ. Використання комб'тацИ лозартану та амлодипну асо-Цюеться з'! зменшенням iнтенсивностi апоптозу кардюмюцитiв, що полягае у достов'рному зни-женнi циркулюючого плазмового анексину V.
Ключов1 слова: артер1альна ппертенз1я, бюмаркери, кардютроф1н-1, анексин V, монггоринг, комбшована тератя Дослiдження е фрагментом НДР «Морфогенез i рання дiагностика онкологiчних, серцево-судинних захворювань, фiброзу пе-чнки та тдшлунковоГ залози», № держреестрацп 011Ш05859
Бюмаркер-контрольована терашя розгляда-еться одним з перспективних напрямiв оцшки ефективносл лкування. В кардюлоги найбтьш вивченим е використання амейства мозкового натршуретичного пептиду для моыторингу стану па^енпв iз хроычною серцевою недостатнютю [3,13,14]. Хоча результати деяких дослщжень носили суперечливий характер, актуальнють та необхщнють поглибленого вивчення ^е'Т стратеги не викликае сумнiвiв. Динамiчна оцшка стану оргашв-мшеней при артерiальнiй ппертензи (АГ) пропонуеться одним з етатв спостереження за хворими [11]. Зокрема, регрес електрокардюг-рафiчних та ехокардiографiчних ознак ппертрофи лiвого шлуночка (ЛШ) асоцшований з покра-щенням прогнозу [4]. Проте, патолопчне ремоделювання мюкарда полягае не ттьки у розвитку ппертрофи, а й формуванн надлишкового фн брозу, дезоргашзаци позакл^инного матриксу та ^^аци апоптозу. Дослщити ц процеси можливо за допомогою визначення рiвня циркулюючих бюлопчних маркерiв. Вони вщображують рiзнi етапи кардiального ремоделювання та викорис-товуються для скриншгу, дiагностики, прогнозу-вання переб^у хвороби, а також терапевтичного мошторингу [8]. 1деальний бюлопчний маркер мае охоплювати вс ц аспекти. Важливим е також доведення кардiального походження бюма-ркеру та наявнють взаемозв'язку iз показниками шших дiагностичних методiв. Одним з таких кандидат може розглядатися кардютрофш-1 (КТ-
1) [15]. Внутршньокттины стимули цього л^ан-ду мають виражену гiпертрофiчну, пперпластич-ну та антиапоптичну спрямованють. Елевацiя КТ-1 у вщповщь на гемодинамiчний стрес при Аг визначаеться ще до розвитку ппертрофи ЛШ [7]. Ефекти КТ-1 мають також кардюпротективш властивосп, вони збтьшують виживанють клiтин при iшемiчно-реперфузiйних ушкодженнях та протидiють iнiцiацiТ апоптозу. Для визначення ш-тенсивностi апоптозу кардюмюци^в перспективним маркером можна вважати анексин V. Його бюлопчна роль полягае в регуляци внутршньо-клiтинного транспорту кальцiю [2]. Пщ впливом проапоптичних стимулiв вiдбуваеться трансло-кацiя анексину V до зовшшньоТ' мембрани кар-дiомiоцита. Цей процес вважаеться одним з найбтьш раных етатв апоптозу. При ппертен-зивному ураженн мiокарда анексин V змшюе ви-ключно внутрiшньоклiтинну локалiзацiю та визначаеться в штерсти^альному просторк Це до-зволяе дослiдити концентрацш маркера в пе-риферичнiй кровк
Одним з ключових регуляторiв процесу ппертрофи та апоптозу кардюмюцтчв при АГ е ренш-анпотензин-альдостеронова система. В клiнiчнiй практицi використовуються 4 класи препаратiв, що пригшчують активнiсть цiеТ системи. Найчас-тше призначаються iнгiбiтори ангютензин-перетворюючого ферменту (АПФ) та блокатори рецепторiв до анпотенизину-П 1-го типу. При од-наковому рiвнi зниження артерiального тиску
(АТ) представники цих двох груп можуть в^з-нятися за впливом на органи-мшенк Цi вщмш-HOCTi можуть полягати в рiзнiй ефективностi препаратiв щодо ппертрофи та апоптозу кардю-мюци^в.
Мета дослiдження
Порiвняння впливу двох антиппертензивних комбiнацiй (периндоприл+амлодипiн та лозар-тан+амлодипiн) на концентрацiю регулятора п-пертрофи КТ-1 та маркера апоптозу анексину V у чоловтв з АГ.
Матерiали та методи
До вiдкритого контрольованого проспективного дослщження було вiдiбрано 138 чоловiкiв з неускладненою аГ. Критерiями включення були визначен синусовий ритм, вiдсутнiсть або нере-гулярний прийом антигiпертензивноТ терапп, письмова iнформована згода на участь в дослн дженнi. Критерiями виключення являлися вто-риннi ппертензи, iшемiчна хвороба серця, вро-дженi та набут вади серця, кардюмюпатп, хро-нiчнi захворювання легень, цукровий дiабет 1 типу та 2 типу на шсулшотерапп, активнi шфек-цшш та онкологiчнi хвороби, фракцiя викиду ЛШ менше 45%, швидкiсть клубочково' фтьтрацп (ШКФ) менше 60 мл/хв за формулою MDRD.
Обстеження хворих здшснювали згщно уыфн кованого ключного протоколу «Артерiальна п-пертензiя» (наказ МОЗ № 384 вщ 24.05.2012). Вам патентам проводили клiнiчний огляд та ру-тиннi бiохiмiчнi дослщження. Дiагноз АГ пщтвер-джували добовим моыторингом АТ iз викорис-танням приладу АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). Розраховували середньодобове значення сис-толiчного (САТ) та дiастолiчного (ДАТ) артерiа-льного тиску.
Трансторакальну ехокардiоскопiю проводили на ультразвуковому сканерi MyLab 50 (Esaote, lталiя). Оцiнювали кiнцево-дiастолiчний розмiр (КДР) ЛШ, товщину мiжшлуночковоl перегородки та задньоТ стiнки Лш. Розрахунок маси мюкарда ЛШ з шдекса^ею до площi поверхнi тiла проводили за формулою Американського Товариства Ехокардюграфп. Фракцш викиду ЛШ оцшювали за методом Simpson. Параметри дiастолiчноТ функцiТ ЛШ аналiзували згiдно рекомендацш 6в-ропейськоТ АсоцiацiТ ЕхокардiографiТ [12].
Плазмову концентрацш КТ-1 визначали методом твердофазного iмуноферментного аналiзу за допомогою стандартного набору (RayBiotech Inc., США). Рiвень анексину V також визначали iмуноферментним методом iз використанням стандартного набору (Bender MedSystems GmbH, Авс^я). Зразки кровi брали вранц на-тщесерце у пробiрки Vacuette (Greiner Bio-One International GmbH, Авс^я) з EDTA та шпбпо ром протеолiзу апротинiном та негайно центри-фугували на швидкостi 3000 об/хв протягом 10 хвилин. Отриману плазму збер^али за умов -700
С. Визначення концентрацп маркеру здшснюва-ли за допомогою мiкропланшетного автоматичного фотометра ImmunoChem-2100 (High Technology, США).
Хворих було розподтено на двi групи. Першу групу склали 108 чоловтв, що приймали фксо-вану комбшацш iнгiбiтору АПФ периндоприлу в стартовш дозi 5 мг та антагонюту кальцiю амло-дипiну 5 мг (бi-престарiум, Servier, Францiя). До другоТ групи увiйшло 30 па^етчв, якi вживали комбiновану терапiю у складi блокатору рецеп-торiв ангютензину-N лозартану в стартовiй дозi 50 мг (лозап, Zentiva, Чехiя) та амлодишну в дозi 5 мг (аген, Zentiva, Чехiя). При недостатнш ефе-ктивностi терапiТ через 1 та 3 мюяц дослiдження за необхщнютю хворим першоТ групи змшювали дозу фiксованоТ комбiнацiю на 10 мг периндоприлу та 10 мг амлодишну. Патентам iз другоТ групи за потребою пiдвищували дозу лозартану до 100 мг та амплодишну до 10 мг. При недостатнш ефективност терапп додатково хворим обох груп призначали шдапамщ у дозi 1,5 мг (арiфон ретард, Servier, Франтя). Через 6 мюя^в па^е-нтам амбулаторно проводили добовий моыто-ринг АТ, трансторакальну ехокардюграфш, визначення КТ-1 та анексину V.
Статистичну обробку результат проводили iз використанням пакету програм Statistica 6.0 (Statsoft, США, лщензшний номер AXXR712D833214FAN5). Аналiз розподiлу пока-зникiв виконували за критерiем Шашро-Утка. Данi описовоТ статистики представляли у виглядi середнього арифметичного та стандартного вщ-хилення (M±SD) або медiани та мiжквартiльного розмаху (Me(Q25-Q75)) в залежност пiд розподiлу ознаки. Якюш показники надано в абсолютних значеннях та вщсотках. Кореляцiйний аналiз проводили за критерiем Спiрмена. Динамiку до-слiджуваних параметрiв оцiнювали за тестом Ст'юдента для зв'язаних груп, а в разi ненормального розподту ознаки - за критерiем Вткок-сона. Всi статистичнi тести були двобiчними, значущими вважали вiдмiнностi при р<0,05.
Результати дослiдження та 1х обговорення
Висхiдна характеристика хворих представлена у табл. 1. Па^енти були спiвставними за вн ком, тривалютю Аг, антропометричними характеристиками, рiвнем АТ за даними офюного ви-мiрювання та добового моыторингу. Хворi у гру-пах не в^знялися за стандартними бiохiмiчни-ми показниками, а також частотою призначення статишв (табл. 1). В першш груш було достовiр-но бтьше курцiв (р=0,002). Рiвнi КТ-1 та анексину V на початку дослщження були сшвставними. Було визначено наявнють кореляцшного зв'язку мiж маркерами (r=0,35; p=0,0002). Також вияв-лено позитивну кореляцш мiж КТ-1 та рiвнем офiсного САТ (r=0,26; p=0,006).
Таблиця 1
KniHi4Ha характеристика пащент'в
Показник Перша група (n=108) Друга група (n=30) Р
Вк, роки, M±SD 52±8 52±8 0,73
Тривалють хвороби, роки, Ме (025-075) 5 (2-10) 8 (4-12) 0,18
Активы курц^ кiлькiсть хворих (%) 49 (45%) 4 (14%) 0,002
1ндекс маси тiла, кг/м2, Ме (025-075) 28,4 (25,7-31,2) 31 (26,9-32,3) 0,13
Обвiд тали, см, M±SD 102±11 102±9 0,88
Офiсний САТ, мм рт.ст., M±SD 155±20 151±24 0,41
Офiсний ДАТ, мм рт.ст., M±SD 98±13 100±14 0,64
Середньодобовий САТ, мм рт.ст., M±SD 146±15 147±19 0,83
Середньодобовий ДАТ, мм рт.ст., M±SD 90±11 92±13 0,26
Креатинiн плазми, мкмоль/л, Me (025-075) 80 (74-87) 73 (68-93) 0,3
ШКФ за MDRD, мл/хв, M±SD 95±17 99±20 0,28
Глюкоза плазми, ммоль/л, Me (025-075) 5,4 (4,8-6,1) 5.5 (5,1-6,1) 0,22
Загальний холестерин, ммоль/л, M±SD 5,8±1,28 6,2±1,5 0,1
Холестерин низькоТ щiльностi, ммоль/л, M±SD 4,1±1,16 4,2±1,2 0,67
Сечова кислота, мколь/л, Me (025-075) 365 (312-430) 358 (303-417) 0,6
Прийом статинiв, кiлькiсть хворих (%) 89 (85%) 24 (80%) 0,37
Кардiотрофiн-1, пг/мл, Me (025-075) 287 (110-793) 225 (129-351) 0,2
Анексин V, нг/мл, Me (025-075) 0,87 (0,6-1,25) 1,2 (0,69-1,27) 0,15
Таблиця 2
Динамка показнишв офсного та бобового артер'ального тиску (M±SD)
Перша група! (n=108) Друга група2 (n=30)
До лкування Пiсля лку-вання р# До лiкування Пiсля лiкування р# Р*1-2
Офюний САТ, мм рт.ст. 154±20 134±16 <0,0001 151±24 138±21 <0,0001 0,23
Офюний ДАТ, мм рт.ст. 98±13 86±10 <0,0001 100±14 93±14 <0,0001 0,004
Середньодобовий САТ, мм рт.ст. 146±16 131±11 <0,0001 147±19 138±19 <0,0001 0,008
Середньодобовий ДАТ, мм рт.ст. 90±11 80±8 <0,0001 92±13 86±13 <0,0001 0,002
Примтка (також у табл. 3). # - при пор'внянш бо параметрiв на початку лкування; * - при порiвняннi першоТ та бругоТ групи псля лкування.
Через 6 мюя^в лкування зафксовано зни-ження середых цифр САТ та ДАТ в обох ктыч-них групах (табл. 2). Цтьовий рiвень АТ за да-ними офюного вимiрювання вдалося досягнути у 71 % хворих першоТ групи та у 55 % другоТ групи (х2=1,87; p=0,l2). При цьому антиппертензивний ефект за даними ДМАТ виявився бтьш вираже-ним у па^енпв першоТ групи.
Ехокардiографiчна характеристика хворих у групах була ствставною на початку дослщжен-ня. Структурно-функцiональний стан серця на фон лiкування змшився наступним чином (табл.
3). В обох групах визначалося статистично зна-чуще збтьшення фракци викиду ЛШ та змен-шення товщини задньоТ стiнки. У пацieнтiв першоТ групи додатково зафксовано зменшення товщини мiжшлуночковоТ перегородки та шдексу маси мiокарда, а також збтьшення швидкосп раннього дiастолiчного наповнення та руху фiб-розного кiльця морального клапану. Загалом, кн лькiсть па^етчв з ознаками дiастолiчноТ дисфу-нкцп ЛШ достовiрно знизилася тiльки у хворих з першоТ групи.
Таблиця 3
Динамка показнишв ехокарбюграфп, карб'ютроф'ту-1 та анексину V пб впливом терапп
Перша група! (n=108) Друга група2 (n=30)
До лiкування Пюля лку-вання р# До лiкування Пiсля лку-вання р# Р*1-2
КДР, см, M±SD 5,2±0,54 5,2±0,58 0,77 5,1±0,45 5,2±0,47 0,21 0,9
Мiжшлуночкова перегородка, см, Me (Q25-Q75) 1,21 (1,051,37) 1,17 (1,041,3) 0,004 1,2 (1-1,37) 1,15 (1,061,38) 0,25 0,72
Задня стiнка ЛШ, см, Me (Q25-Q75) 1,08 (0,91,23) 0,99 (0,91,15) 0,001 1,16 (0,971,24) 1,03 (0,931,17) 0,004 0,52
1ндекс маси мюкарда ЛШ, г/м2, Me (Q25-Q75) 138 (105-164) 124 (104-147) <0,0001 128 (106-155) 129 (113-152) 0,7 0,54
Фракия викиду ЛШ, %, M±SD 68±7 70±7 0,01 68±9 71±5 0,01 0,41
Е, м/с, M±SD 0,59±0,14 0,64±0,13 0,002 0,63±0,16 0,62±0,12 0,72 0,45
e септ., см/с, M±SD 7,6±2,18 8,3±2,2 0,00005 8,1±2,43 7,6±2 0,1 0,11
Е/е' септ. спокою, Me (Q25-Q75) 7,8 (6,7-9,7) 7,7 (6,6-9,2) 0,14 8,1 (6,7-9,4) 8,3 (6,6-9,1) 0,86 0,59
Наявнiсть дiастолiчно''' дисфункцп ЛШ, ктьюсть пацiентiв (%) 58 (55,8%) 32 (31%) <0,0001 13 (43%) 11 (37%) 0,69 0,65
Кардiотрофiн-1. пг/мл, Me (Q25-Q75) 287 (110-793) 438 (2121040) 0,078 225 (129-351) 131 (111-207) 0,14 <0,0001
Анексин V, нг/мл, Me (Q25-Q75) 0,87 (0,61,25) 1,08 (0,531,28) 0,71 1,2 (0,691,27) 0,4 (0,330,52) 0,00002 <0,0001
Динамiка 6ioMapKepiB за означений TepMiH спостереження мала таю особливостк Так, кон-центра^я КТ-1 достовiрно не змiнювалася в обох групах. Проте у першш rpyni була тенден-цiя до збтьшення маркеру, а в другш групi - до зниження. Рiвень анексину V у пацieнтiв першоТ групи достовiрно не вiдрiзнявся вщ значень на початку дослiдження. Статистично значуще зниження анексину V було виявлено у хворих, що приймали комбшацш лозартану та амлоди-шну. При порiвняльному аналiзi груп шсля лку-вання визначали достовiрнi меншi концентрацп КТ-1 та анексину V у па^етчв другоТ групи.
Отже, за нашими даними КТ-1 не виявився достатньо шформативним маркером ефектив-ностi антиппертензивноТ терапи порiвняно з тра-дицiйними методами. Проте, у робот A. González та сшвавт. фiксували динамiку КТ-1 у виглядi зниження майже на 50 % ттьки у хворих iз достовiрним регресом ппертрофи ЛШ через 1 рк лiкування. У пацieнтiв без змш iндексу маси мiокарда ЛШ рiвнi маркеру навiть зростали [6]. Причинами суперечливих результат можна розглядати рiзний термiн лiкування та стратепю антиппертензивноТ терапи. З iншого боку, КТ-1 виявив дiагностичну цiннiсть щодо оцшки важко-стi ремоделювання оргашв-мшеней. У нашiй попереднiй роботi було встановлено, що рiвнi КТ-1 достовiрно вищi у гiпертензивних осiб порн вняно з практично здоровими чоловками, а най-бiльшi концентрацй л^анду визначали у па^ен-тiв з ознаками ураженням трьох оргашв-мшеней (мюкард, судини, нирки) [1]. На концентрацш КТ-1 впливають також порушення метаболiзму глю-кози. Наявнiсть супутнього ЦД при АГ призво-дить до елевацп маркеру в периферичнш кровi [9].
Результати нашого дослщження вказують на те, що антиппертензивш засоби можуть по-рiзному впливати на процес апоптозу кардюмю-цитв. Так, нами визначено достовiрну динамку анексину V ттьки у хворих, що приймали комбн нацш лозартану та амлодишну. Це пiдтверджуe дат, отриман у попереднiх роботах шших авто-рiв. Зокрема, у невеликому дослщжены порiв-нювали потенцiйнi антиапоптичн можливостi амлодипiну та лозартану. Визначали ктькють апоптосом та активнiсть каспази-3 у фрагментах мiокарда гiпертензивних па^ентв пiсля рiчноТ терапи. Встановлено достовiрне зниження ште-нсивностi апоптозу ттьки в груш лозартану [5]. В шшому дослщженш культуру кардiомiоцитiв щу-рiв стимулювали ангiотензином-II, що викликало активацш апоптозу. Додавання до культури лозартану викликало шактивацш проапоптичних протеТ'шв bax та bcl-2, що пригшчувало актив-нiсть процесу [16]. Вважаеться, що при ппертен-зивному ураженн мiокарда стимуляцiя рецепто-рiв ангiотензину-II першого типу е одним з провн дних механiзмiв ^^ацп апоптозу. Одним з ан-тиапоптичних медiаторiв кардiомiоцитiв е КТ-1, а штенсивнють апоптозу прямо корелюе з концен-
трацieю маркеру. Експериментально доведено у дослщжены на культурi кардюмюцитв, що при-cyTHiCTb КТ-1 достовiрно знижуе iнтенсивнiсть апоптоза кардiомiоцитiв при стимуляцп ангютен-зином II та реактивними формами кисню [10]. Можна припустити, що тенден^я до зниження циркулюючого КТ-1 у пацieнтiв з групи лозартану в нашому дослщжены е вiдображенням змен-шення штенсивносл апоптозу.
Висновки
Шестимiсячна терапiя комбша^ями периндо-прилу з амлодипiном, а також лозартану з амло-дипшом не впливае на плазмову концентрацш регулятора ппертрофи кардiомiоцитiв кардю-трофшу-1 у чоловiкiв з неускладненою артерiа-льною гiпертензiею. Використання комбшаци лозартану та амлодипшу асоцiюеться зi зменшен-ням iнтенсивностi апоптозу кардюмюцтчв, що полягае у достовiрному зниженн циркулюючого плазмового анексину V.
Лтература
1. Колесник М.Ю. Кардiотрофiн-1 - новий маркер ремоделювання мюкарда при артерiальнiй гiпертензiT з порушення метаболiзму глюкози (клiнiко-експериментальне дослщження) / М.Ю. Колесник // Одеський медичний журнал. - 2014. - № 6 (146). - С. 6572.
2. Camors E. Annexins and Ca2+ handling in the heart / E. Camors, V. Monceau, D. Charlemagne // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 65(4). - P. 793-802.
3. De Vecchis R. B-type natriuretic peptide-guided versus symptom-guided therapy in outpatients with chronic heart failure: a systematic review with meta-analysis / R. De Vecchis, C. Esposito, G. Di Biase [et all.] // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2014. - Vol. 15 (2). -P. 122-134.
4. Devereux R.B. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension / R.B. Devereux, K. Wachtell, E. Gerdts [et all.] // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 23502356.
5. González A. Stimulation of cardiac apoptosis in essential hypertension: potential role of angiotensin II / A. González, B. López, S. Ravassa [et all.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 39 (1). -P. 75-80.
6. González A. Usefulness of plasma cardiotrophin-1 in assessment of left ventricular hypertrophy regression in hypertensive patients / A. González, B. López, D. Martín-Raymondi [et all.] // J. Hypertens. -2005. - Vol. 23(12). - P. 2297-2304.
7. González A. Association of depressed cardiac gp130-mediated antiapoptotic pathways with stimulated cardiomyocyte apoptosis in hypertensive patients with heart failure / A. González, S. Ravassa, I. Loperena [et all.] // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 2148-2157.
8. González A. Biochemical markers of myocardial remodelling in hypertensive heart disease / A. González, B. López, S. Ravassa [et all.] // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 81(3). - P. 509-518.
9. Hung H.C. Increased cardiotrophin-1 in subjects with impaired glucose tolerance and newly diagnosed diabetes / H.C. Hung, F.H. Lu, H.Y. Ou [et all.] // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 169 (3). - P. 3334.
10. Lopez N. Characterization of the protective effects of cardiotrophin-1 against non-ischemic death stimuli in adult cardiomyocytes / N. Lopez, J. Diez, M. Fortuno // Cytokine. - 2005. - Vol. 30 (5). - P. 282-292.
11. Mancia G. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et all.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. - P. 21592219.
12. Nagueh S.F. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography / S.F. Nagueh, C.P. Appleton, T.C. Gillebert [et all.] // Eur. J. Echocardiogr. - 2009. -Vol.10. - P. 165-193.
13. Pruett A.E. Evolution of biomarker guided therapy for heart failure: current concepts and trial evidence / A.E. Pruett, A.K. Lee, J.H. Patterson [et all.] // Curr. Cardiol. Rev. - 2015. - Vol. 11 (1). - P. 80-89.
14. Sanders-van Wijk S. Long-term results of intensified, N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide-guided versus symptom-guided treatment in elderly patients with heart failure: five-year follow-up from TIME-
CHF / S. Sanders-van Wijk, M.T. Maeder, F. Nietlispach [et all.] // Circ. Heart Fail. - 2014. - Vol. 7 (1). - P. 131-139.
15. Song K. Plasma cardiotrophin-1 levels are associated with hypertensive heart disease: a meta-analysis / K. Song, S. Wang, B. Huang [et all.] // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2014. - Vol. 16 (9). - P. 686-692.
16. Xu J. Synergism of simvastatin with losartan prevents angiotensin II-induced cardiomyocyte apoptosis in vitro / J. Xu, X.W. Lü, Y. Huang [et all.] // J Pharm. Pharmacol. - 2009. - Vol. 61 (4). - P. 503-510.
References
1. Kolesnik M.Yu. Kardiotrofin-1 - novij marker remodelyuvannya miokarda pri arterial'nij gipertenziT z porushennya metabolizmu glyukozi (kliniko-eksperimental'ne doslidzhennya) / M.Yu. Kolesnik // Odes'kij medichnij zhurnal. - 2014. - № 6 (146). - S. 65-72.
2. Camors E. Annexins and Ca2+ handling in the heart / E. Camors, V. Monceau, D. Charlemagne // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 65(4). - P. 793-802.
3. De Vecchis R. B-type natriuretic peptide-guided versus symptom-guided therapy in outpatients with chronic heart failure: a systematic review with meta-analysis / R. De Vecchis, C. Esposito, G. Di Biase [et all.] // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2014. - Vol. 15 (2). -P. 122-134.
4. Devereux R.B. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension / R.B. Devereux, K. Wachtell, E. Gerdts [et all.] // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 23502356.
5. González A. Stimulation of cardiac apoptosis in essential hypertension: potential role of angiotensin II / A. González, B. López, S. Ravassa [et all.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 39 (1). -P. 75-80.
6. González A. Usefulness of plasma cardiotrophin-1 in assessment of left ventricular hypertrophy regression in hypertensive patients / A. González, B. López, D. Martín-Raymondi [et all.] // J. Hypertens. -2005. - Vol. 23(12). - P. 2297-2304.
7. González A. Association of depressed cardiac gp130-mediated antiapoptotic pathways with stimulated cardiomyocyte apoptosis in
hypertensive patients with heart failure / A. González, S. Ravassa, I. Loperena [et all.] // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 2148-2157.
8. González A. Biochemical markers of myocardial remodelling in hypertensive heart disease / A. González, B. López, S. Ravassa [et all.] // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 81(3). - P. 509-518.
9. Hung H.C. Increased cardiotrophin-1 in subjects with impaired glucose tolerance and newly diagnosed diabetes / H.C. Hung, F.H. Lu, H.Y. Ou [et all.] // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 169 (3). - P. 3334.
10. Lopez N. Characterization of the protective effects of cardiotrophin-1 against non-ischemic death stimuli in adult cardiomyocytes / N. Lopez, J. Diez, M. Fortuno // Cytokine. - 2005. - Vol. 30 (5). - P. 282-292.
11. Mancia G. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et all.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. - P. 21592219.
12. Nagueh S.F. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography / S.F. Nagueh, C.P. Appleton, T.C. Gillebert [et all.] // Eur. J. Echocardiogr. - 2009. -Vol.10. - P. 165-193.
13. Pruett A.E. Evolution of biomarker guided therapy for heart failure: current concepts and trial evidence / A.E. Pruett, A.K. Lee, J.H. Patterson [et all.] // Curr. Cardiol. Rev. - 2015. - Vol. 11 (1). - P. 80-89.
14. Sanders-van Wijk S. Long-term results of intensified, N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide-guided versus symptom-guided treatment in elderly patients with heart failure: five-year follow-up from TIME-CHF / S. Sanders-van Wijk, M.T. Maeder, F. Nietlispach [et all.] // Circ. Heart Fail. - 2014. - Vol. 7 (1). - P. 131-139.
15. Song K. Plasma cardiotrophin-1 levels are associated with hypertensive heart disease: a meta-analysis / K. Song, S. Wang, B. Huang [et all.] // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2014. - Vol. 16 (9). - P. 686-692.
16. Xu J. Synergism of simvastatin with losartan prevents angiotensin II-induced cardiomyocyte apoptosis in vitro / J. Xu, X.W. Lü, Y. Huang [et all.] // J Pharm. Pharmacol. - 2009. - Vol. 61 (4). - P. 503-510.
Реферат
ДИНАМИКА БИОМАРКЕРОВ КАРДИАЛЬНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КАРДИОТРОФИНА-1 И АННЕКСИНА V У МУЖЧИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПОД ВЛИЯНИЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ Колесник М.Ю.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, биомаркеры, кардиотрофин-1, аннексин V, мониторинг, комбинированная терапия
Динамическое исследование циркулирующих биологических маркеров кардиального ремоделиро-вания считается перспективным направлением контроля эффективности антигипертензивной терапии. Гипертензивное поражение миокарда заключается не только в формировании патологической гипертрофии, но и развитии чрезмерного фиброза, а также ранней инициации апоптоза. Одним из ключевых маркеров гипертрофии кардиомиоцитов считается кардиотрофин-1 (КТ-1), а специфическим маркером апоптоза - аннексин V. Целью исследования стало сравнение влияния двух антигипер-тензивных комбинаций (периндоприл + амлодипин и лозартан + амлодипин) на плазменную концентрацию КТ-1 и аннексина V у мужчин с артериальной гипертензией (АГ). В исследование включено 138 мужчин с неосложненной Аг, которые были разделены на 2 группы в зависимости от стратегии терапии. Динамику артериального давления, структурно-функционального состояния сердца, КТ-1 и аннексина V определяли через 6 месяцев терапии. В конце срока наблюдения зафиксировано снижение средних цифр систолического и диастолического артериального давления в обеих клинических группах. Концентрация КТ-1 достоверно не изменялась под влиянием обеих комбинаций. Уровень аннек-сина V у пациентов из группы периндоприла с амлодипином достоверно не отличался от значений в начале исследования. Статистически значимое снижение аннексина V было обнаружено у больных, принимавших комбинацию лозартана и амлодипина. При сравнительном анализе групп после лечения определяли достоверно меньшие концентрации кТ-1 и аннексина V у пациентов, принимавших комбинацию лозартана и амлодипина. Шестимесячная терапия комбинациями периндоприла с амло-дипином, а также лозартана с амлодипином не влияет на плазменную концентрацию регулятора гипертрофии кардиомиоцитов КТ-1 у мужчин с неосложненной АГ. Использование комбинации лозартана и амлодипина ассоциируется с уменьшением интенсивности апоптоза кардиомиоцитов, что проявляется в достоверном снижении циркулирующего плазменного аннексина V.
Summary
DYNAMICS OF BIOMARKERS OF CARDIAC REMODELLING OF CARDIOTROPHIN-1 AND ANNEXIN V IN MALE PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION UNDER COMBINED THERAPY Kolesnyk M. Yu.
Key words: hypertension, biomarkers, cardiotrophin-1, annexin V, monitoring, combination therapy
Dynamic study of circulating biomarkers of cardiac remodeling is considered a promising direction for monitoring the effectiveness of antihypertensive therapy. Hypertensive myocardial damage consists not only in the formation of pathological hypertrophy, but also in the development of excessive fibrosis and early ini-
tiation of apoptosis. Cardiotrophin-1 (CT-1) is considered one of key clinical markers of cardiomyocyte hypertrophy, and annexin V is a specific marker of apoptosis. The purpose of the study was to compare the effect produced by two antihypertensive combinations (perindopril + amlodipine and losartan + amlodipine) on the plasma concentration of CT-1 and annexin V in men with arterial hypertension (AH). The study included 138 males with uncomplicated AH, who were divided into two groups according to the treatment strategy. Blood pressure dynamics, structural and functional state of the heart, CT-1 and annexin V was investigated in 6 months of therapy completed. At the end of the observation period a decrease in average numbers systolic and diastolic blood pressure in both clinical groups was recorded. The concentration of CT-1 was not significantly changed under the influence of both the combinations. The level of annexin V in patients of the group receiving perindopril and amlodipine did not differ significantly from the values at the beginning of the study. Statistically significant reduction of annexin V was observed in patients receiving the combination of losartan and amlodipine. Comparative analysis of these groups after treatment determined significantly lower concentrations of CT-1 and annexin V in patients receiving the combination of losartan and amlodipine. The six-month combination therapy with perindopril amlodipine, losartan and amlodipine did not affect the plasma concentration of f cardiomyocytes CT-1 in men with uncomplicated hypertension. Using a combination of amlodipine and losartan is associated with a decrease in the intensity of apoptosis of cardiomyocytes, which is manifested in the significant decrease of the circulating plasma annexin V.
УДК: 616.133-004.6:616.1514/.5:616-008.9
Кополовець I., Торма Н., С'готск! В., Кополовець Г., Франков 'чова M. ПОРУШЕННЯ РЕОЛОГ1ЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ КРОВ1 У ПАЩ6НТ1В 13 АСИМПТОМАТИЧНИМ ТА СИМПТОМАТИЧНИМ СТЕНОЗОМ СОННИХ АРТЕР1Й.
Клшша судинноТ xipypriT, VUSCH, уыверситет П.Й. Шафарика, медичний факультет, м. КошЩе, Словацька республ^а
Судинний центр «IMEA СС», м. КошЩе, Словацька республ^а Ужгородський нацюнальний уыверситет
В умовах патолог'чного процесу, при атеросклеротичному стенозi порушення мiкроциркуляцi'У, перш за все, пов'язано i3 патолог'ею судинно'У стнки та змною швидкостi кровотоку. Метою до-сл1'дження було вивчити реологiчнi особливостi кровi у пацiентiв i3 асимптоматичним та симпто-матичним стенозом сонних артерiй. Проведено аналiз реологiчних властивостей кровi у 80 па^е-нт'т i3 атеросклеротичним ураженням сонних артерiй. Зг'дно анал'зу результат'¡в реологiчних властивостей кров'1 виявлено тенденцю пдвищення показник'т агрегацшноУ активност'1 тромбо-цит'т, рiвня фiбриногену та зниження антитромбну Ill у пацiентiв iз симптоматичним стенозом ВСА. Висновки. У 81,2% пацiентiв iз атеросклеротичним ураженням сонних артерiй виявлено змiни, як св'дчать про пдвищення в'язкост'1 кровi, що призводить до змiщення гомеостазу в сторону гi-перкоагуляц'УУ. Порушення в'язкост'1 кров'1 та змiщення гомеостазу в сторону г'теркоагуляцУУ е одним ¡з можливих патогенетичних механ1'зм1в у розвитку дестабШзацИ атеросклеротично'У бляшки. Ключовi слова: атеросклероз, пперкоагуля^я, гомеостаз, реолопчнл властивост кровк
Представлена робота виконуеться у вiдповiдностi до плану програми науково-дослiдних робот кафедри хiрургiчних хвороб медичного факультету Ужгородського нацонального унiверситету з держбюджетноТ тематики (номер державноi реест-рацп № 01084001892): „Дагностика, лкування та профлактика тромбозiв та тромбоемболШ".
Вступ
Все частше зус^чаються публкаци про порушення мiкpоциpкyляцiT при стенотичних ура-женнях мапстральних артерш [1, 3, 4]. В умовах патолопчного процесу, при атеросклеротичному стенозу порушення мiкpоциpкyляцiT, перш за все, пов'язано iз внутршньосудинними змшами, пато-лопею судинноТ стшки та змшою швидкосл кровотоку [2, 5]. Важливе значення, в процеа тканинно-го забезпечення кисню, в^грають й реолопчы властивост кровк Описано багато фактоpiв, як призводять до змши реологи кров^ однак найчас-тше видтяють пщвищення показнимв гематокри-ту, фiбpиногенy, спонтанноТ агрегаци еритроци^в [3, 6]. У л^ературних джерелах останых роюв ав-тори в^^чають, що порушення судинно-
тромбоцитарного гемостазу е одним iз основних патогенетичних механiзмiв у виникненн iшемiч-них шсулычв [5]. Так званий «синдром пщвищено'Т в'язкост кровЬ може бути одним iз пускових ме-ханiзмiв у патогенезi шеми головного мозку, а саме, призводить до розладу в системi мiкроцир-куляци, сповтьненню протання кровi та транс-портування кисню i сприяе розвитку дестаб^заци атеросклеротичноТ бляшки та виникненню тром-бозiв [4, 7]. Однак великих рандомiзованих дослн джень, як б подтвердили або заперечили вплив реолопчних властивостей кровi на розвиток та прогресування iшемiчних уражень головного мозку, не проводилось. Тому е актуальним питанням вивчення реолопчних порушень кровi у па^етчв iз асимптоматичним та симптоматичним стенозом сонних артерш.
