CC BY
11УДК: 616.89-008.441.33:616-003.215
ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ И ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОПИОИДОВ
Любченко Д. А., Быков И. М.
Кафедра фундаментальной и клинической биохимии, ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, 350063, ул.
Седина 4, Краснодар, Россия;
Для корреспонденции: Быков Илья Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий
кафедрой фундаментальной и клинической биохимии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, е-mail: ilya.
bh@mail.ru
For correspondence: Ilia M. Bykov, MD, Professor, Head of the department of fundamental and clinical biochemistry
Kuban State Medical University, е-mail: ilya.bh@mail.ru
Information about authors:
Lubchenko D. A., http://orcid.org/0000-0002-9207-4546
Bykov I. M., http://orcid.org/0000-0002-1787-0040
РЕЗЮМЕ
В статье представлено исследование особенностей изменений прооксидантно-антиоксидантного баланса и эндогенной интоксикации у лиц с синдромом зависимости от опиоидов в период проведения лечения. Оценка уровня общей антиоксидантной активности плазмы крови и содержания продуктов окислительных модификаций биомолекул показала наличие дисбаланса прооксидантно-антиоксидантной системы крови у изученной категории больных, характеризующегося преобладанием прооксидантных факторов и снижением общей антиоксидантной активности плазмы крови на 40%, что указывает на развитие окислительного стресса. Отсутствие существенных изменений показателей прооксидантно-антиоксидантной системы в ходе лечения свидетельствует о сохранении дисбаланса регуляции образования и нейтрализации активных форм кислорода. Увеличенное относительно показателя практически здоровых испытуемых лиц содержание веществ со средней и низкой молекулярной массой в плазме крови в 1,8 раза и в эритроцитарной взвеси в 2,1 раза свидетельствует о развитии эндогенной интоксикации. В процессе проведения лечения у больных с синдромом зависимости от опиоидов было зафиксировано статистически значимое снижение только плазменной фракции эндотоксинов, что можно рассматривать как положительную тенденцию. Однако высокий уровень эритроцитарных веществ со средней и низкой молекулярной массой не позволяет говорить о высокой эффективности проводимой детоксикационной терапии. Таким образом, основным метаболическим эффектом проводимой терапии является снижение уровня эндогенной интоксикации, что проявляется и в снижении концентрации продуктов окислительных модификаций биомолекул в крови, между тем сохраняется выраженный дисбаланс окислительно-восстановительного гомеостаза, что свидетельствует о перспективе усиления детоксикационных терапевтических мероприятий и антиоксидантной коррекции.
Ключевые слова: опиоиды, наркотическая зависимость, антиоксидантная система, окислительный стресс, эндогенная интоксикация.
DYNAMICS OF BIOCHEMICAL INDICES OF PROOXIDANT ANTIOXIDANT SYSTEM AND ENDOGENOUS INTOXICATION IN PATIENTS SUFFERING FROM OPIOID ADDICTION SYNDROME
Lubchenko D. A., Bykov I. M.
Kuban State Medical University of the Ministry of Public Health Care of Russia. Krasnodar, Russia
SUMMARY
In the article the study in peculiarities of changes in pro-oxidant-oxidative balance has been presented as well as the endogenous intoxication in patients suffering from opioid addiction syndrome during the treatment. The evaluation of the level of general antioxidant activity of the blood plasma and the product content of oxidative modifications of biomolecules has demonstrated the imbalance of the pro-oxidant-oxidative system of blood in the test-group of patients; this imbalance has been characterized by the prevalence of pro-oxidant factors and the lowering of the general antioxidant activity of the blood plasma by 40% which indicates the development of oxidative stress. The absence of significant changes in indices of pro-oxidant-antioxidant system during the treatment reveals the preserved imbalance of regulation of both development and neutralization of reactive oxygen species. The content of agents with apparent and low molecular weight increased in comparison with the indices of apparently healthy persons in the blood plasma by 1.8 times and in the erythrocyte meal by 2.1 times respectively has indicated the development of endogenous intoxication. During the treatment process in patients suffering from opioid addiction syndrome the significant decrease only in plasma fraction of endotoxins has been detected which can be observed as a positive trend. But the high level of erythrocytic agents with apparent and low molecular weight does not allow us talking about the high efficiency of the performed detoxification therapy. Thus, the main metabolic effect of the performed therapy is the decrease in level of endogenous intoxication which manifests itself in the decrease in the product concentration of oxidative modifications
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
of biomolecules in blood while the apparent imbalance of reductive-oxidative homeostasis is preserved which demonstrates the prospects of intensification of the detoxification therapy and the antioxidant correction.
Key words: opioids, drug addiction, antioxidant system, oxidative stress, endogenous intoxication.
Высокий уровень распространенности злоупотребления опиоидами в Российской Федерации обуславливает востребованность в разностороннем исследовании особенностей течения данного заболевания, разработки информативных способов лабораторной диагностики и мониторинга, высокоэффективных методов терапии [1; 2; 3]. Одними из ведущих патобиохими-ческих процессов, сопровождающих течение интоксикации опиоидами, как и другими наркотическими веществами, синдром отмены опио-идов являются окислительный стресс и эндогенная интоксикация [4]. Интенсификация свобод-норадикальных процессов может быть вызвана индукцией цитохрома Р450 в ответ на хроническую интоксикацию опиоидами. При этом может наблюдаться усиление утечки активных форм кислорода [5; 6; 7]. Эндогенная интоксикация при рассматриваемой наркологической патологии имеет смешанную этиологию и патогенез, проявляется увеличением выброса в кровь катехоламинов и их метаболитов, продуктов деградации тканевых компонентов, в том числе ферментов и биологически активных олиго-пептидов [8]. Лабораторная оценка показателей, характеризующих состояние типовых патобио-химических процессов, таких как окислительный стресс и эндотоксикоз, может позволить не только раскрыть некоторые биохимические и патофизиологические аспекты рассматриваемого заболевания, но и разработать новые методы диагностики, обосновать необходимость метаболической поддержки того или иного звена.
Цель данной работы - определение особенностей изменений прооксидантно-анти-оксидантного баланса и эндогенной интоксикации у лиц с синдромом зависимости от опиоидов в периоде проведения лечения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Характеристика групп испытуемых лиц
В исследовании принимали участие 35 испытуемых лиц мужского пола, проходивших лечение на базе ГБУЗ «Наркологический диспансер» МЗ КК (г. Краснодар) и 20 относительно здоровых добровольцев мужского пола, наблюдавшихся в рамках диспансеризации взрослого населения на базе Клиники ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. Относительно здоровые испытуемые лица составили контрольную группу (группа 1, п=20, возраст 32,5 (28,0/35,5) лет). Больные (п=35) с диагнозом:
«синдром зависимости от опиоидов, 2 стадия, систематическое употребление» составили 2-ю группу испытуемых лиц (возраст 37,0 (32,0/38,0) лет, длительность употребления наркотических средств 14,0 (10,0/15,8) лет). Проводимое лечение было направлено, прежде всего, на купирование синдрома патологического влечения и обеспечения возможности последующей реабилитации. В составе комплексной терапии больным назначалась психофармакотерапия (антидепрессанты, нейролептики и нормоти-мики по показаниям), специфические средства для лечения синдрома зависимости (налтрек-сон), симптоматическая терапия, направленная на коррекцию соматоневрологических последствий употребления психоактивных веществ.
Употребление наркотических средств, относящихся к группе опиоидов, было подтверждено химико-токсикологическими исследованиями биологического материала, стаж употребления был определен на основе анамнестических данных, в том числе архивных. Проведение исследований было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (протокол № 58 от 11.12.2017 г.). Все работы с испытуемыми больными и здоровыми добровольцами проводились после получения добровольного информированного письменного согласия и в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October 2013) и Федеральном законе Российской Федерации № 323-ФЗ (от 21.11.2011 г.) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».
Характеристика лабораторного этапа исследования
Для лабораторных исследований биохимических показателей забирали цельную венозную кровь с последующим разделением на плазму крови и эритроцитарную взвесь. Биохимические исследования проводили на базе лаборатории кафедры фундаментальной и клинической биохимии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. Кровь забирали в процессе лечения трехкратно (у испытуемых контрольной группы однократно): на момент поступления в лечебно-профилактическое учреждение (подгруппа 2-1), через 4-5 дней (подгруппа 2-2) через 9-10 дней (подгруппа 2-3) и через 15-19 дней (подгруппы 2-4).
Для общей характеристики прооксидант-но-антиоксидантного баланса в крови опре-
деляли общую антиоксидантную активность (АОА) [9] и содержание продуктов окислительных модификаций биомолекул [10], которое выражали тиобарбитуровым числом (ТБЧ) в усл. ед. Для лабораторной характеристики ти-олового звена антиоксидантной системы, как одного из наиболее чувствительных звеньев данной системы, определяли активность глу-татионпероксидазы (ГПО) и глутатионредук-тазы (ГР), содержание восстановленного глу-татиона (GSH) в эритроцитарной взвеси [11]. Для оценки степени эндогенной интоксикации определяли содержание веществ со средней и низкой молекулярной массой (ВСиНММ) в плазме крови и эритроцитарной взвеси [12].
Статистический анализ
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы StatPlus (AnalystSoft Inc.). Характер распределения изученных показателей определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка, при этом в большинстве случаев распределение показателей отличалось от нормального. Определение значимости выявленных отличий между показателями групп испытуемых лиц проводили с помощью непараметрических критериев. Сравнение показателей контрольной и опытной групп проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни. Сравнение показателей подгрупп больных на разных
этапах наблюдения проводили с использованием критерия Уилкоксона. Статистически значимыми считали различия при уровне р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследование общей антиоксидантной активности плазмы крови больных с синдромом зависимости от опиоидов на момент поступления в стационар показало сниженные ее значения на 40% относительно контрольных цифр (табл. 1). Наблюдение в ходе лечения больных 2-й группы выявило незначительные колебания общей АОА в пределах средних значений 1,0-1,1 мг/л аскорбиновой кислоты. При этом статистически значимых изменений рассматриваемого показателя в ходе лечения определено не было. Концентрация продуктов окислительных модификаций биомолекул, определяемая в тест-системе с тиобарбитуровой кислотой была увеличена в 2,4 раза у больных 2-й группы до начала терапевтических мероприятий. Через 4-5 дней повторное определение уровня ТБЧ не выявило статистически значимых изменений рассматриваемого показателя. Определение ТБЧ через 9-10 и 15-19 дней наблюдения показало снижение данного показателя на 24-29% относительно исходных значений. Однако в подгруппах 2-3 и 2-4 уровень ТБЧ оставался увеличенным в 1,7-1,9 раза относительно контроля.
Таблица 1
Изменение прооксидантно-антиоксидантного баланса крови больных с синдромом зависимости от
опиоидов в процессе лечения (Ме ф0,25ф0,75))
Исследуемые подгруппы Общая АОА, мг/л вит С ТБЧ, усл. ед.
1 1,5 (1,3/1,6) 0,7 (0,6/0,8)
2-1 0,9 (0,8/1,2)* 1,7 (1,4/2,3)*
2-2 1,0 (0,9/1,2)* 1,6 (1,4/1,9)*
2-3 1,0 (0,9/1,2)* 1,2 (1,1/1,5)*Л
2-4 1,1 (0,9/1,2)* 1,3 (1,1/1,4)*
Примечание: * - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя контрольной группы, л - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя на предыдущем этапе наблюдения.
Определение активности основных ферментов системы глутатиона показало отсутствие существенных изменений у больных опытной группы на момент поступления в стационар и в ходе лечения (табл. 2). Активность ГПО в первые 4-5 дней лечения не отличалась от контрольных значений. В ходе дальнейшего наблюдения активность данного фермента снижалась в 1,7-2,0 раза относительно показателя практически здоровых испытуемых лиц.
Для активности ГР были характерны значительные колебания в ходе наблюдения, однако статистически значимые изменения относительно контрольной группы были зафиксированы только на последнем этапе исследования, через 15-19 дней после начала лечения (табл. 2). В эритроцитарной взвеси больных подгруппы 2-4 активность ГР была на 25% выше контрольных значений соответствующего показателя. Концентрация восстановленной
2019 т 9 № 1 крымскии журнал экспериментальной и клиническои медицины
Таблица 2
Изменение показателей системы глутатиона эритроцитов больных с синдромом зависимости от опи-
оидов в процессе лечения (Ме ф0,25ф0,75))
Исследуемые подгруппы ГПО, ммоль/лхмин ГР, ммоль/лхмин ОБИ, мкмоль/мл
1 0,34 (0,32/0,43) 1,04 (0,85/1,12) 2,42 (2,37/2,59)
2-1 0,45 (0,40/0,50) 1,15 (0,98/1,25) 1,62 (1,52/1,81)*
2-2 0,38 (0,33/0,45) 1,03 (0,92/1,14) 1,80 (1,62/1,89)*
2-3 0,17 (0,14/0,24)*л 0,96 (0,90/1,10) 1,71 (1,60/1,85)*
2-4 0,20 (0,16/0,24)* 1,30 (1,15/1,38)*л 1,57 (1,52/1,82)*
Примечание: * - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя контрольной группы, л - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя на предыдущем этапе наблюдения.
формы глутатиона у больных 2-й группы на на 26-35% ниже значений аналогичного пока-всем протяжении исследования определялась зателя испытуемых лиц контрольной группы.
Таблица 3
Изменение выраженности эндогенной интоксикации у больных с синдромом зависимости от опиои-
дов в процессе лечения (Ме ф0,25ф0,75))
Исследуемые подгруппы ВСиНММпл, усл. ед. ВСиНММэр, усл. ед.
1 8,1 (7,9/8,2) 12,1 (11,9/12,3)
2-1 14,2 (13,9/14,9)* 24,9 (23,4/25,8)*
2-2 11,5 (10,6/12,8)*л 25,6 (23,4/27,0)*
2-3 9,5 (9,0/10,1)*л 26,4 (24,6/27,2)*
2-4 9,5 (9,0/9,9)* 25,8 (23,4/27,0)*
Примечание: * - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя контрольной группы, л - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя на предыдущем этапе наблюдения.
Оценка степени эндогенной интоксикации у больных с синдромом зависимости от опиоидов до начала лечения показала увеличенное содержание плазменной и эритроцитарной фракций ВСиНММ в 1,8 и 2,1 раза соответственно (табл. 3). В ходе проведения лечения была определена тенденция постепенного снижения содержания эндотоксинов в плазме крови, тогда как в эритроцитарной взвеси уровень ВСиНММ оставался высоким на всем протяжении наблюдений. В плазме крови больных подгруппы 2-2 уровень плазменной фракции эндотоксинов был на 19% ниже исходного значения показателя. Дальнейшие наблюдения показали снижение рассматриваемого показателя у больных 2-й группы на 3-м этапе наблюдений еще на 17%. На этапе выписки из стационара наркологического диспансера содержание ВСиНММ в плазме крови больных 2-й группы был выше контрольных цифр на 17% и ниже исходного значения анализируемого показателя на 33%.
ОБСУЖДЕНИЕ
Оценка уровня общей антиоксидантной активности плазмы крови и содержания продуктов окислительных модификаций биомолекул показала наличие дисбаланса прооксидантно-антиоксидантной системы крови у больных с синдромом зависимости от опиоидов, характеризующегося преобладанием прооксидантных факторов, что указывает на развитие окислительного стресса. Значительно сниженная концентрация восстановленной формы глутатиона подтверждает развитие нарушений окислительно-восстановительного гомеостаза, отсутствие при этом существенных изменений активности ферментов системы глутатиона указывает на значительное снижение адаптационного потенциала метаболических систем организма. Распространенным ответом на окислительный стресс является увеличение активности ГПО, направленное на усиление нейтрализации ак-
тивных форм кислорода, и увеличение активности ГР, что должно обеспечивать адекватную регенерацию восстановленной формы глутатиона и поддержание редокс гомеостаза [13-14]. Снижение активности рассматриваемых ферментов является существенным признаком дезадаптации, что вероятнее всего имеет место быть у, рассматриваемой в данной статье, группы больных. Изменения показателей прооксидантно-антиоксидантной системы в ходе лечения свидетельствуют о сохранении дисбаланса регуляции образования и нейтрализации окислителей. Небольшое снижение ТБЧ при этом, вероятнее всего, связно с усиленным выведением продуктов измененного метаболизма в ходе детоксика-ции, но не с восстановлением редокс гомеостаза, что подтверждается сохранением сниженных значений общей АОА в плазме крови и концентрации глутатиона в эритроцитах. При отсутствии адекватной антиоксидантной коррекции это может привести к усилению окислительного стресса после окончания проведения терапевтических мероприятий по стандартным схемам.
Увеличение содержания ВСиНММ и в плазме крови и в эритроцитарной взвеси свидетельствует о развитии эндогенной интоксикации у больных с синдромом зависимости от опиои-дов. Рассматриваемый патологический процесс характеризуется активным накоплением эндотоксинов, превышением сорбционных способностей мембран эритроцитов и циркуляцией токсических веществ в свободном виде в плазме крови. В процессе проведения лечения больным 2-й группы было зафиксировано статистически значимое снижение только плазменной фракции ВСиНММ, что можно рассматривать как положительную тенденцию. Однако высокий уровень эритроцитарных ВСиНММ не позволяет говорить о высокой эффективности проводимой детоксикации. Таким образом, основным метаболическим эффектом проводимой терапии является снижение уровня эндогенной интоксикации, что проявляется и в снижении концентрации продуктов окислительных модификаций биомолекул в крови, между тем сохраняется выраженный дисбаланс окислительно-восстановительного гомеостаза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенные исследования показали развитие окислительного стресса и эндогенной интоксикации у больных с синдромом зависимости от опиоидов. Определение биохимических показателей в периоде проведения лечения по стандартным схемам выявило постепенное снижение уровня эндотоксикоза с сохранением дисбаланса прооксидантно-антиоксидантной
системы. Полученные данные свидетельствуют о перспективе усиления детоксикацион-ной терапии и антиоксидантной коррекции изученных нозологических форм для достижения максимально эффективного восстановления метаболических систем организма.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Любченко Д.А., Редько А.Н., Агибалова Т.В. Особенности организации медико-социальной реабилитации потребителей психостимуляторов с учетом их личностных характеристик. Наркология. 2013;12(9):77-84.
2. Михайлова Ю.В., Абрамов А.Ю. Основные тенденции и причины распространения наркомании в Российской Федерации. Кубанский научный медицинский вестник. 2013;5:10-13.
3. Редько А.Н., Любченко Д.А., Борисенко Л.Н., Ермакова Г.А. Мефедроновая наркомания: клинико-эпидемиологические аспекты и организация межведомственных профилактических мероприятий. Наркология. 2011;10(1):57-61.
4. Хасина М.А., Молочников В.О., Хасина М.Ю., Махачкеева Т.А. Метаболические факторы формирования органной и полиорганной патологии у лиц с наркотической зависимостью. Наркология. 2010;9(5):87-93.
5. Salarian A., Kadkhodaee M., Zahmatkesh M., Seifi B., Bakhshi E., Akhondzadeh S., Adeli S., Askari H., Arbabi M. Opioid use disorder induces oxidative stress and inflammation: the attenuating effect of methadone maintenance treatment. Iran. J. Psychiatry. 2018;13(1):46-54.
6. Shojaeepour S., Fazeli M., Oghabian Z., Pourgholi L., Mandegary A. Oxidative stress in opium users after using lead-adulterated opium: The role of genetic polymorphism. Food Chem. Toxicol. 2018;120:571-577. doi: 10.1016/j.fct.2018.07.061.
7. Zahmatkesh M., Kadkhodaee M., Salarian A., Seifi B., Adeli S. Impact of opioids on oxidative status and related signaling pathways: An integrated view. J. Opioid Manag. 2017;13(4):241-251. doi: 10.5055/jom.2017.0392.
8. Огудов A.C., Любарский М.С., Смагин A.A. Терапевтические эффекты применения лимфотропной терапии и энтеросорбции при синдроме отмены опио-идов. Наркология. 2009;8(1):61-64.
9. Langille E., Lemieux V., Garant D., Bergeron P. Development of small blood volume assays for the measurement of oxidative stress markers in mammals. PLoS One. 2018;13(12):e0209802. doi: 10.1371/journal. pone.0209802.
10. Камышников В.С. Справочник по клинико-био-химическим исследованиям и лабораторной диагностике. Москва: МЕДпресс-информ; 2004.
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
11. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии. Справочник. СПб.: Интермедика; 2002.
12. Павлюченко И.И., Дынько Ю.В., Басов А.А., Федосов С.Р Интегральные показатели эндогенной интоксикации и окислительного стресса у больных с почечной недостаточностью. Нефрология и диализ. 2003;5(S1):28-32.
13. Цымбалюк И.Ю., Попов К.А., Мелконян К.И., Сторожук А.П. Изменения в системе глутатиона при интраоперационной ишемии печени у крыс. Современные проблемы науки и образования. 2015;5:81.
14. Popov K.A., Bykov I.M., Tsymbalyuk I.Yu., Bykov M.I., Sidorenko A.N., Storozhuk P.G., Ovsyannikov V.G., Pavlyuchenko I.I. Changes in state of the thiol linkages of an antioxidant system during ischemia and reperfusion, against a background of vascular exclusion in the rat liver. Medical news of the North Caucasus. 2018;13(3):525-529. doi: 10.14300/mnnc.2018.13096.
REFERENCES
1. Lubchenko D.A., Redko A.N., Agibalova T.V. Features of the organization of medical and social rehabilitation of psychostimulant consumers based on their personal characteristics. Narcology. 2013;12(9):77-84. (In Russ).
2. Mikhailova J.V., Abramov A.Y. Basic tendencies and causes to drug abuse spreading in the Russian Federation. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik. 2013;5:10-13. (In Russ).
3. Redko A.N., Lubchenko D.A., Borisenko L.N., Ermakova G.A. Mephedrone addiction issues: clinical and epidemiological aspects and organization of interagency prevention. Narcology. 2011;10(1):57-61.
4. Khasina M.A., Molochnikov V.O., Khasina M.Y., Makhachkeeva T.A. Metabolic forming factors of organic and polyorganic pathology in drug-user's. Narcology. 2010;9(5):87-93. (In Russ).
5. Salarian A., Kadkhodaee M., Zahmatkesh M., Seifi B., Bakhshi E., Akhondzadeh S., Adeli S., Askari H., Arbabi M. Opioid use disorder induces oxidative stress and inflammation: the attenuating effect of methadone maintenance treatment. Iran. J. Psychiatry. 2018;13(1):46-54.
6. Shojaeepour S., Fazeli M., Oghabian Z., Pourgholi L., Mandegary A. Oxidative stress in opium users after using lead-adulterated opium: The role of genetic polymorphism. Food Chem. Toxicol. 2018;120:571-577. doi: 10.1016/j.fct.2018.07.061.
7. Zahmatkesh M., Kadkhodaee M., Salarian A., Seifi B., Adeli S. Impact of opioids on oxidative status and related signaling pathways: An integrated view. J. Opioid Manag. 2017;13(4):241-251. doi: 10.5055/jom.2017.0392.
8. Ogudov A.S., Lubarsky M.S., Smagin A.A. Therapeutic effects of application of lymphotropic therapy and enterosorbition at a syndrome of abolition of opioids. Narcology. 2009;8(1):61-64. (In Russ).
9. Langille E., Lemieux V., Garant D., Bergeron P. Development of small blood volume assays for the measurement of oxidative stress markers in mammals. PLoS One. 2018;13(12):e0209802. doi: 10.1371/journal. pone.0209802.
10. Kamyshnikov V.S. Spravochnik po kliniko-biokhimicheskim issledovaniyam i laboratornoy diagnostike. Moscow: MEDpress-inform; 2004 (In Russ).
11. Karpishchenko A.I. Meditsinskie laboratornye tekhnologii. Spravochnik. SPb.: Intermedika; 2002. (In Russ).
12. Pavliuchenko I.I., Dyn'ko Iu.V., Basov A.A., Fedosov S.R. Integral indicators of endogenous intoxication and oxidative stress in patients with renal insufficiency. Nephrology and Dialysis. 2003;5(S1):28-32. (In Russ).
13. Tsymbalyuk I.Yu., Popov K.A., Melkonyan K.I., Storozhuk A.P. Glutathione system changes in rat with intraoperative hepatic ischemia. Modern problems of science and education. 2015;5:81. (In Russ).
14. Popov K.A., Bykov I.M., Tsymbalyuk I.Yu., Bykov M.I., Sidorenko A.N., Storozhuk P.G., Ovsyannikov V.G., Pavlyuchenko I.I. Changes in state of the thiol linkages of an antioxidant system during ischemia and reperfusion, against a background of vascular exclusion in the rat liver. Medical news of the North Caucasus. 2018;13(3):525-529. doi: 10.14300/mnnc.2018.13096.
