CC BY
18УДК:616-009.7-036.12-097:599.323.4 DOI: 10.37279/2224-6444-2022-12-1-27-33
ДИНАМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ БАЛАНСА ЦИТОКИНОВ В КРОВИ У КРЫС ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БОЛЕВОМ СТРЕССЕ
Котиева И. М., Каплиев А. В., Гулян М. В., Старостин С. И.
Кафедра патологической физиологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344022, переулок Нахичеванский, 29, г.Ростов-на-Дону, Россия
Для корреспонденции: Котиева Инга Мовлиевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, e-mail: kukulik70@mail.ru
For correspondence: Inga M. Kotieva, MD, Professor of the Department of Pathological Physiology, Rostov State Medical University, e-mail: kukulik70@mail.ru
Information about authors:
Kotieva I. M., https://orcid.org/0000-0002-2796-9466 Kapliev A. V., https://orcid.org/0000-0003-4245-4556 Gulyan M. V., https://orcid.org/0000-0001-6023-8916 Starostin S. I., https://orcid.org/0000-0001-8820-0311
РЕЗЮМЕ
В аспекте современной медицины и патофизиологии не подлежит сомнению дальнейшее изучение факторов и механизмов развития такой тяжелой патологии, сопровождающей различные заболевания и являющейся в том числе и самостоятельной болезнью, как хроническая боль. В этом ключе особое место занимает достаточно неизученное звено в цепи патогенетических явлений при пролонгированном болевом стрессе - изменение цитокинового профиля. Цитокины - регуляторные белки, сопряженные с активацией иммунной системы. Тем более значимый интерес представляют исследования их регуляторных взаимодействий в различные периоды развития хронического болевого синдрома, который по своей сути представляет тяжелый хронический стрессогенный фактор, вовлекающий в свое развитие все системы организма во главе с центральной нервной и иммунной системой. Изменения параметров неспецифического гуморального иммунного ответа в ходе болевого процесса в виде качественно-количественного дисбаланса в цитокиновом профиле крови могут включаться в патогенез дизрегуляторных расстройств при хронической боли, формируя на ранних этапах эффект «мобилизации» провоспалительного компонента с последующим истощением адаптивно-иммунных резервных механизмов регуляции.
Ключевые слова: хроническая боль, цитокины, дизрегуляторные факторы, цитокиновый профиль, стресс.
DYNAMIC CHANGES IN THE CYTOKINE BALANCE IN THE BLOOD OF RATS WITH CHRONIC PAIN STRESS
Kotieva I. M., Kapliev A. V., Gulyan M. V., Starostin S. I.
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
SUMMARY
In the aspect of modern medicine and pathophysiology, further study of the factors and mechanisms of the development of such a severe pathology accompanying various diseases and which, among other things, is an independent disease such as chronic pain, is beyond doubt. In this case, a rather unexplored link in the chain of pathogenetic phenomena in prolonged pain stress - changes in the cytokine profile occupy a special place. Cytokines are regulatory proteins associated with the activation of the immune system. More significant is the study of their regulatory interactions at different periods of the development of chronic pain syndrome, which in its essence is a severe chronic stressor factor involving all body systems in its development, headed by the central nervous and immune systems. Changes in the parameters of the nonspecific humoral immune response during the pain process in the form of a qualitative and quantitative imbalance in the cytokine profile of the blood can be involved in the pathogenesis of dysregulatory disorders in chronic pain, forming at the early stages the effect of «mobilizing» the pro-inflammatory component with subsequent depletion of adaptive-immune reserve regulation mechanisms.
Key words: chronic pain, cytokines, dysregulatory factors, cytokine profile, stress.
Хроническая боль - одно из самых распространенных патологических состояний, встречающихся в практике врача любой специальности. Одним из важнейших звеньев патогенеза хронического болевого синдрома любой этиологии в
настоящее время принято считать образование патологической алгической системы, формирующейся на основе доминантного очага гиперактивных нейронов, который характеризуется стойкостью возбуждения и повреждением ре-
акции индуцированного торможения [1]. Ведущими механизмами функционирования данной алгической системы принято считать процессы разбалансированности функциональных систем и их саморегуляции на нейро-эндокринном уровне [2], что приводит к изменениям гормонального баланса, а также нейромедиаторного статуса. При этом видоизменяются все биохимические процессы в ЦНС, что приводит к нарушениям вегетативной и нейроэндокринной регуляции [3].
Процессы, способствующие хронизации боли условно можно разделить на три этапа. Первый этап - сенситизация и повреждение но-цицепторов, второй - нарушение центральных процессов синаптической передачи, третий - изменение функций и структуры мозга, вызванные хронической болью [4]. На периферии, помимо брадикинина, простагландинов, лейкотриенов, серотонина, гистамина [4; 5], роль которых достаточно изучена, особый интерес представляют провоспалительные цитокины, такие как ФНО-а, ИЛ-1Р (интерлейкин-1Р), хемокины и др. Однако, центральная сенситизация также дополняет и берет на себя вторичную роль доминантного механизма в формировании хронической боли. Так, на нашей кафедре исследованы изменения моноаминергического фона структур диэнцефальной области в динамике развития хронического нейрогенного болевого синдрома [6]. Механизм центральной сенсити-зации сложен и многогранен [7]. Но последние исследования показывают участие в этом процессе астроглии, которая, выполняя сложнейшие фунции в ЦНС, начинает продуцировать те же цитокины, оказывая регуляторно-активное и трофическое действие на нейроны, поддерживая их гипервозбудимость [8; 9]. Активация тормозной антиноцицептивной системы при этом может спровоцировать гипералгезию за счет изменения медиаторной активности в ЦНС, вызвав возникновение патологической алгической системы. Функциональным субстратом возникновения и пролонгирования гипералгезии являются процессы нейрогуморальной дизрегуляции в ЦНС (центральная нервная система) и, в частности, на уровне её адренергических ноци- и ан-тиноцицептивных механизмов [6]. В последнее время большой интерес вызывают исследования роли цитокинов - универсальных полифункциональных биорегуляторов, «сигнальных» белков в контроле болевой чувствительности [4]. Очевиден широкий диапазон их эффектов в отношении формирования острого и хронического болевого процесса через механизмы центральной и периферической сенситизации нейрональных структур, цитокинетические и цитогуморальные
компоненты воспалительной реакции, модуляцию активности ЦНС и САС (симпато-адренало-вая система) [10]. В свете этих данных, изучение особенностей дисбаланса в «сети» гуморально-активных пептидов при болевых синдромах разной этиологии является актуальным и перспективным как в плане общей теории патогенеза боли, так и в плане поиска новых методов эффективной аналгезии. Дезактивация иммунной системы, к которой приводит хронический ал-гогенный стресс, также способствует активации дендритных клеток -продуцентов различных цитокинов, прежде всего ФНО и ИЛ-23, которые запускают каскадный механизм продукции новых цитокинов [11], сильно перестраивая метаболизм всех клеток в организме и приводя к дезинтеграции функционирования многих физиологических систем, в том числе и нервной. И эта новая патологическая система приводит к формированию порочного круга и стойкости хронического болевого синдрома [12].
Таким образом, цитокины как сигнальные пептиды формируют регуляторную сеть, вовлекая в свой функциональный контур весь организм [13]. Причем в реализации этого влияния прослеживаются все признаки полноценной функциональной системы в виде сочетания сложного синергического механизма взаимодействия регуляторных факторов. И тем интереснее и актуальнее становится изучение системы мультифакторов, принимающих участие в фор-мированиии патологической алгической системы, которая последовательно приводит к возникновению хронической боли. Актуальными становятся исследования и в плане выявления звеньев патогенеза, влияющих на последующую выработку противоболевой терапии, поскольку известна резистентность хронических болевых синдромов к противоболевой терапии. В связи с чем исследования, направленные на изучение количественных и качественных соотношений регуляции цитокинов, особенно при хронической боли, которая самостоятельно может служить как модификатор различных патологических состояний, в том числе и онкологии [14] остаются недостаточно изученными, что актуализирует наше исследование.
Цель настоящего исследования - изучение стадийных изменений цитокинового профиля крови у крыс в динамике развития хронического болевого процесса.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на 70 половозрелых самцах беспородных белых крыс 4-х - 6-месячного возраста, разделенных на 7 групп по 10 животных в каждой: одну контрольную и 6 опытных,
соответствующих разным срокам моделируемого хронического болевого процесса (ХБП). В качестве рабочей была избрана экспериментальная модель пролонгированного периодического болевого стресса, воспроизводимого у крыс путем ежедневной (максимально до 60 дней) 2-х кратной (с интервалом в 5 часов) двухминутной чрезкожной электростимуляции рецепторной зоны корня хвоста с развитием болевой реакции 3-4 степени интенсивности. Силу ноцицептивного воздействия оценивали по характеру поведенческих реакций животного в соответствии с общепринятыми критериями [15]. Сроки исследования в динамике патофизиологического эксперимента определяли с учетом стандартных представлений о стадийном развитии хронических процессов: 1-е сутки - «аварийная» фаза; 5-е сутки - острый период; 15-е сутки - переходный период; 30-е и 60-е сутки - период хронизации процесса. Забор биологического материала для изучения цитокинового профиля крови проводили после декапитации крыс через 2 минуты по окончании болевой электростимуляции: в первые сутки эксперимента - после 1-го и 2-го сеанса, в последующие сроки - только после повторного
воздействия. Все исследования проводились в соответствии с требованиями и условиями, изложенными в «Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» и приказом Минздрава РФ № 267 от 19.06.03 «Об утверждении правил лабораторной практики».
Концентрацию цитокинов (ИЛ-lß; ИЛ-4; ИЛ-6; ФНО-а) в сыворотке крови крыс определяли иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы Bender MedSistems (Europe). Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи параметрического критерия Стьюдента на персональном компьютере посредством программы STATISTICA 10.0 и непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия между двумя выборками при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Как показали исследования, развитие хронического алгогенного процесса у крыс сопровождалось неоднозначной динамикой различных цитокиновых фракций крови как по времени развертывания реакции, так и по ее направленности и интенсивности (табл.1, рис.1).
Таблица 1
Изменения «реактивной» концентрации цитокинов (ИЛ 10, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а) в крови крыс в
динамике хронического болевого стресса
Группы Фракции цитокинов
ИЛ - 1ß ИЛ - 4 ИЛ - 6 ФНО - а
Контроль 3,5 ±0,3 2,5±0,37 38,4±4,11 18,0±1,52
1-е сутки - после 1-го воздействия 7,4±0,95^ 0 32,8±6,36 19,1±2,4
1-е сутки - после 2-го воздействия 4,3±0,33 9,7?1,09^? 118,8±4,7^? 13,1?0.84»?
5-е сутки 4,8±0,28 • 7,7±0,4U 180,3±7,5^? 13,4±0,93^
15-е сутки 5,9±0,39^? 6,7±0,87^ 267,2±21,9^? 16,5±1,81
30-е сутки 7,3±0,6U 4,7±0,7U 103,0±8,6»? 17,9±0,86
60-е сутки 5,7±0,42^? 6,1±0,69^ 32,5±2,73? 11,7±0,38^?
Примечание: • - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р <0,05); ? - различия статистически значимы по сравнению с предыдущим сроком исследования (р <0,05)
Фракция ИЛ-1Р наиболее мобильная: в «аварийной» фазе процесса после первого болевого воздействия отмечался инициальный рост ее исходной концентрации вдвое с последующей нормализацией после повторного воздействия. В остром (5-е сутки) и переходном (15-е сутки) периоде формировалась устойчивая тенденция к повышению стрессорного уровня цитокинов с выходом на второй пик к началу хронизации
болевого процесса (30-е сутки). На отдаленном сроке (60-е сутки эксперимента) регистрировалось незначительное снижение его стрессорной концентрации до уровня, превышающего контрольную величину в 1,6 раза.
Во фракции ИЛ-4 наблюдались диаметрально противоположные поэтапные изменения: инициальная стресс-индуцированная редукция цитокина после первого ноцицептивного воз-
2022, т. 12, № 1
— • .и
это
— —ФИО
/ "V ______ --^ \
0
1су-г,А 1сут.Б Бсут, 1Бсутг, ЗОсут, БОсутг.
Рис.1 Колебания реактивной концентрации ци-токинов крови у крыс в динамике хронического болевого стресса (в % от контрольного уровня).
Примечание: ИЛ-1р-интерлейкин-1р, ИЛ-6 - ин-терлейкин-6, ИЛ-4 - интерлейкин-4, К - контрольная группа (контроль), ФНО-а -фактор некроза опухоли-а.
действия; выход на «пиковый» уровень (в 3,9 раза выше контрольного) после повторного воздействия; прогрессирующее снижение на 5-ые, 15-ые и 30-ые сутки процесса (соответственно на 21%, 31%, 52% от максимума «аварийного» периода); очевидная тенденция к подъему на завершающем этапе эксперимента (60-е сутки).
Фракция ИЛ-6 наиболее динамичная, с высокоамплитудными колебаниями реактивной концентрации. В первые сутки после инициальной латентной фазы (при первом болевом воздействии) регистрировалось ее 3-х кратное повышение после повторной электростимуляции. На 5-е и на 15-е сутки процесса стабилизировалась тенденция к прогрессивному росту уровня цитокинов (соответственно на 370% и 600% от контроля). В стадии хронизации болевого процесса наблюдалось его поэтапное снижение: на 30-е сутки эксперимента в 2,6 раза от максимума переходного периода, на 60-е сутки - до контрольного уровня.
ФНО-а - относительно инертная фракция: ее динамика в ходе процесса характеризовалась «ареактивной» начальной фазой и последующими низкоамплитудными колебаниями реактивной концентрации. В остром периоде (в первые сутки после повторного болевого воздействия и на 5-е сутки) она была на 25% ниже контрольной величины; в дальнейшем, в переходном периоде (15сут.) и начальной стадии хронизации болевого процесса (30сут.), уровень цитокинов нормализовался; к 60-м суткам эксперимента регистрировалась новая волна снижения их концентрации на треть от предыдущего периода и контрольной величины.
Суммарный уровень цитокинов в крови опытных крыс в ходе развития ХБП коррели-
ровал с колебаниями фракции ИЛ-6: на ранних стадиях и в переходном периоде прогрессивно увеличивался до максимальной величины (в 4,7 раза выше контроля), в хронической стадии - постепенно снижался до нормального уровня. При этом динамика качественной трансформации «реактивного» цитокинового профиля крови на разных этапах пролонгированного алгогенного процесса характеризовалась двумя основными тенденциями (рис.2).
1. Сдвигами про-противовоспалительного баланса - выраженным усилением суммарного провоспалительного компонента в инициальном и переходном периодах, а противовоспалительного - после повторного воздействия в «аварийной» фазе (1-е сутки) и на 60-е сутки процесса.
2. Смещением акцента в провоспалитель-ном сегменте спектра - на ранних стадиях (1-е, 5-е сутки) и в переходном периоде (15-е сутки) в сторону прогрессивного роста фракции ИЛ-6 с уменьшением процентной доли ИЛ-1Р и ФНО-а; в инициальной фазе (после первого болевого воздействия) и на отдаленном сроке процесса (60-е сутки) в сторону повышения удельного веса ИЛ-1р.
К 1 '1.1 А 1С Л Р с<1/1 15(.чт Зйсут. 60 с/т.
Рис.2 Изменение суммарной концентрации (ИЛ - 1В, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО- а) и процентного соотношения цитокинов в крови крыс в динамике хронического болевого стресса.
ОБСУЖДЕНИЕ
Анализируя механизмы динамических изменений реактивного пула цитокинов в крови у крыс в ходе формирования ХБП, можно полагать, что они включают такие универсальные элементы функционирования сетевых биоинформационных систем (в данном случае системы сигнальных пептидов), как каскадный тип активации рабочих комплексов сети; моно- и полимодальные межкомпонентные взаимодействия с синергичными и реципрокными эффектами; ауторегуляторные реакции самоиндукции и самоингибирования. «Аварийные» сдвиги ци-токинов в крови у крыс после первых сеансов болевой стимуляции (инициальный рост кон-
центрации ИЛ-1Р и отсроченный ответ остальных фракций) свидетельствуют в пользу каскадного «запуска» цитокиновой реакции, где ИЛ-1Р выступает как медиатор острой фазы болевого стресса, вовлекающий в срочную системную реакцию организма неспецифические иммунные механизмы защиты [7]. Дальнейшее усиление провоспалительной активности вплоть до начала стадии хронизации процесса, прежде всего за счет ИЛ-6, может обеспечиваться как синергичными потенцирующими эффектами других цитокинов (ИЛ-1Р; ФНО-а и др.), так и его самоиндукцией [12; 13]. Межкомпонентные реципрокные взаимодействия в исследованном сегменте цитокиновой сети в ходе формирования ХБП четко просматриваются в поэтапных контрфазовых колебаниях реактивной концентрации ИЛ-1Р и ИЛ-4 (рис.2), которые, на наш взгляд, демонстрируют функциональный антагонизм ее про- и противовоспалительного контура. Существенную роль в динамических изменениях реактивного цитокинового профиля крови у крыс при хронизации болевого процесса вероятно играют и механизмы аутокринной регуляции цитокинов, реализуемые по типу положительной и отрицательной обратной связи. Первая (положительная), в частности, может лежать в основе самоиндукции ИЛ-6 на ранних стадиях процесса, вторая (отрицательная) - его самоингибирования в хронической фазе. Судя по нашим данным (табл.1), «аварийный» запуск противовоспалительного компонента ци-токиновой реакции на боль, реализуется через активирующий механизм отрицательной обратной связи типа «баланс/дисбаланс», срабатывающий на инициальную стресс-индуцированную редукцию ИЛ-4 (рис. 1).
Интересно, что общая направленность изменений суммарного пула цитокинов в крови крыс в динамике ХБП воспроизводит классический алгоритм развития адаптационных реакций при хроническом стрессе: на ранней и переходной стадиях процесса - срочная мобилизация и стабильный рост уровня цито-гуморальной активности; в дальнейшем, в стадии хронизации - ее прогрессивное снижение и перенос функционального акцента с экстренного элемента защиты (провос-полительного ИЛ-6) на адаптивный (противовос-полительный ИЛ-4). Имеются основания полагать, что на отдаленных сроках ХБП ослабление цито-киновой реакции крови на ноцицептивный стимул связано не только с перестройкой внутрисетевых хемореактивных взаимодействий, но и с морфо-генетическими механизмами «деструктивного» лейкопоэза. У крыс с той же моделью болевого синдрома в фазе его хронизации регистрируются серьезные нарушения костномозгового лейкопо-
эза: разобщение пролиферативно-дифференциро-вочных этапов созревания нейтрофилов с селективным ростом пула предшественников (миелоци-тов, юных), уменьшение лимфо - моноцитарного резерва; в крови - нейтрофилия с резко выраженным регенеративным сдвигом и абсолютная или относительная лимфо-моноцитопения. Не исключено, что подобное изменение цитоархитектоники лейкоцитарного профиля костного мозга и крови с повышением удельного веса функционально незрелых элементов и уменьшением резерва полноценных гуморально-активных продуцентов может способствовать проявлению медиаторно-рецеп-торной дисфункции в гемоциркуляторном звене цитокиновой сети на отдаленных этапах патологического процесса.
В оценке патогенетической значимости динамической трансформации реактивного профиля цитокинов в крови у крыс в ходе развития ХБП, следует учитывать бифункциональный характер стресс-индуцированных адаптационных реакций, сочетающий элементы защиты и повреждения. Так, в плане хронизации болевого процесса и формирования патологической алгической системы, на наш взгляд, очевидна потенцирующая роль долговременной стабилизации в крови высокого уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р. ИЛ-6), способствующих центральной и периферической сенситизации ноцицептивных структур, как путем прямого воздействия, так и опосредованно - через индукцию синтеза других гумораль-но-активных веществ и поддержание повышенной активности симпатического отдела ВНС (вегетативная нервная система) [12; 13]. В то же время, сдвиг в сторону усиления противовоспалительного компонента (ИЛ-4) на отдаленной стадии ХБП можно рассматривать как признак определенной адаптации к болевому фактору, учитывая аналь-гетические эффекты этого цитокина, способность подавлять продукцию стресс-реализующего агента ИЛ-1Р, стимулировать синтез его рецепторного антагониста, снижать функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [11].
На основании анализа представленного в работе материала можно сделать следующее заключение: цитокиновая динамика крови у крыс при длительном действии болевого фактора реализуется в соответствии с основными тенденциями развития хронического стресса с участием универсальных гуморальных механизмов саморегуляции и в патогенетической связи с системными нарушениями лейкоцитарных функций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ранний этап формирования ХБП характеризуется высоким провоспалительным потенциа-
2022, т. 12, № 1
лом как эффективным неспецифическим феноменом биологической защиты. На отдаленной стадии ХБП происходит изменение цитокиново-го профиля в сторону усиления противовоспалительной активности. Изменение качественного и количественного дисбаланса цитокинового профиля крови является одним из механизмов дизрегуляторных расстройств при хронической боли.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кит О. И., Котиева И. М., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А., Розенко Л. Я., Черярина Н. Д., Погорелова Ю. А. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли. Российский журнал боли. 2017;54(3-4):17-25.
2. Франциянц Е. М., Кит О. И., Котиева И. М., Каплиева И. В., Козлова Л. С., Бандовкина В. А., Трепитаки Л. К., Погорелова Ю. А., Розенко Л. Я. Тканевая система регуляции плазминогена в динамике мелано-мы кожи у мышей-самцов, воспроизведенной на фоне хронической боли. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2019;201(1).112-121.
3. Франциянц Е. М., Котиева И. М., Шейко Е. А. Боль как самостоятельная форма болезни. Российский журнал боли. 2019; 17(3):46-51. doi:10.25731/ RASP.2019.03.32
4. Котиева И. М., Кит О. И., Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Черярина Н. Д., Погорелова Ю. А., Бликян М. В. Влияние экспериментальной хронической боли на уровень биогенных аминов в коже у мышей в динамике роста меланомы в16Я10. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2018;197(1):130-139.
5. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Черярина Н. Д., Нескубина И. В., Сурикова Е. И., Котиева И. М., Трепитаки Л. К. Влияние злокачественного роста и хронической нейрогенной боли на уровень нейротрофинов в мозге крыс. Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(1):112-118. doi:10.20538/1682-0363-2021-1-112-118.
6. Рачин А. П., Шаров М. Н., Аверченкова А. А., Выговская С. Н., Нувахова М. Б. Хроническая боль: от патогенеза к инновационному лечению. РМЖ. 2017;25(9):625-631.
7. Handwerker H. Peripheral and central sensitization as risk factors of low back pain. In: From Acute to Chronic Back Pain: Risk Factors, Mechanisms
and Clinical Implications. M. I. Hasenbring, A. C. Rusu and D. C. Turk (editors). Published by Oxford University Press, Oxford, UK, 2012;287-310. doi:10.1093/ med/9780199558902.001.0001.
8. Latremoliere A., Woolf C. J. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009;10(9):895-926. doi:10.1016/j. jpain.2009.06.012.
9. Woolf C. J. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011;152(3 Suppl):S2-15. doi:10.1016/j.pain.2010.09.030
10. Котиева И. М., Кит О. И., Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Черярина Н. Д., Погорелова Ю. А., Бликян М. В. Влияние хронической боли на уровень половых гормонов, про-лактина и гонадотропных гормонов в сыворотке крови и патологически измененной коже у самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2018;198(2):106-116.
11. Shruti Naik, Nicolas Bouladoux, Jonathan L. Linehan, Seong-Ji Han, Oliver J. Harrison. Commensal-dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature. 2015;520:104-108. doi:10.1038/nature14052
12. Toth C. Peripheral and Central sensitization. In: Neuropathic Pain: Causes, Management, and Understanding. Cory Toth D. E. Moulin Eds. Cambridge University Press. 2013;51-64. doi:10.1017/ CBO9781139152211
13. Lorena Riol-Blanco, Jose Ordovas-Montanes, Mario Perro, Elena Naval, Aude Thiriot. Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation. Nature. 2014;510:157-161. doi:10.1038/nature13199
14. Котиева И. М., Кит О. И., Франциянц Е. М. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли. Патогенез. 2017;15(4):49-55
15. Руководство по работе с лабораторными животными для сотрудников ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пи-рогова Минздрава России, занятых проведением доклинических испытаний. «Российский национальный исследовательский медицинский университет им Н.И. Пирогова» Минздрава РФ. Университетская комиссия по контролю за содержанием и использованием лабораторных животных. Москва; 2015.
REFERENCES
1. Kit O. I., Kotieva I. M., Franzyants E. M., Kaplieva I. V., Trepitaki L. K., Bandovkina V. A., Rozenko L. Ya., Cheryarina N. D., Pogorelova Yu. A. Regulation of angiogenesis by growth factors in intact and pathologically altered skin of female mice with malignant melanoma developing against the background of chronic pain. Russian journal of pain. 2017;54(3-4):17-25. (In Russ.).
2. Frantsiants E. M., Kit O. I., Kotieva I. M., Kaplieva I. V., Kozlova L. S., Bandovkina V. A., Trepitaki L. K., Pogorelova Yu. A., Rozenko L. Ya. Tissue system of plasminogen regulation in the dynamics of skin melanoma in male mice reproduced against the background of chronic pain. News of higher educational institutions. North Caucasian region. Series: Natural Sciences. 2019;201(1).112-121. (In Russ.).
3. Frantsyants E. M., Kotieva I. M., Sheiko E. A. Pain as an independent form of the disease. Russian journal of pain. 2019;17(3):46-51. (In Russ.). doi:10.25731/ RASP.2019.03.32.
4. Kotieva I. M., Kit O. I., Franzyants E. M., Bandovkina V. A., Kaplieva I. V., Trepitaki L. K., Cheryarina N. D., Pogorelova Yu. A., Blikyan M. V. The effect of experimental chronic pain on the level of biogenic amines in the skin of mice in the dynamics of melanoma growth b16/f10. News of higher educational institutions. North Caucasian region. Series: Natural Sciences. 2018;197(1):130-139. (In Russ.).
5. Frantsiants E. M., Bandovkina V. A., Kaplieva I. V., Cheryarina N.D., Neskubina I.V., Surikova E.I., Kotieva I.M., Trepitaki L.K. The influence of malignant growth and chronic neurogenic pain on the level of neurotrophins in the brain of rats. Bulletin of Siberian Medicine. 2021;20(1):112-118. (In Russ.). doi:10.20538/1682-0363-2021-1-112-118.
6. Rachin A. P., Sharov M. N., Averchenkova A. A., Vygovskaya S. N., Nuvakhova M. B. Chronic pain: from pathogenesis to innovative treatment. RMJ. 2017;25(9):625-631. (In Russ.).
7. Handwerker H. Peripheral and central sensitization as risk factors of low back pain. In: From Acute to Chronic Back Pain: Risk Factors, Mechanisms and Clinical Implications. M. I. Hasenbring, A. C. Rusu and D. C. Turk (editors). Published by Oxford University Press, Oxford, UK. 2012;287-310. doi:10.1093/ med/9780199558902.001.0001.
8. Latremoliere A., Woolf C. J. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. 2009;10(9):895-926. doi:10.1016/j. jpain.2009.06.012.
9. Woolf C. J. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011;152(3 Suppl):S2-15. doi:10.1016/j.pain.2010.09.030
10. Kotieva I. M., Kit O. I., Franzyants E. M., Bandovkina V. A., Kaplieva I. V., Trepitaki L. K., Cheryarina N. D., Pogorelova Yu. A., Blikyan M. V. The effect of chronic pain on the level of sex hormones, prolactin and gonadotropic hormones in the blood serum and pathologically altered skin in female mice in the dynamics of the growth of malignant melanoma. News of higher educational institutions. North Caucasian region. Series: Natural Sciences. 2018;198(2):106-116. (In Russ.).
11. Shruti Naik, Nicolas Bouladoux, Jonathan L. Linehan, Seong-Ji Han, Oliver J. Harrison. Commensal-dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature. 2015;520:104-108. doi:10.1038/nature14052.
16. 12. Toth C. Peripheral and Central sensitization. In: Neuropathic Pain: Causes, Management, and Understanding. Cory Toth, D. E. Moulin, Eds. Cambridge University Press. 2013;51-64. doi:10.1017/ CBO9781139152211
13. Lorena Riol-Blanco, Jose Ordovas-Montanes, Mario Perro, Elena Naval, Aude Thiriot. Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation. Nature. 2014;510:157-161. doi:10.1038/nature13199
14. Kotieva I. M., Kit O. I., Frantsiants E. M. Neurotransmitter systems of the brain of female mice in the dynamics of the growth of malignant melanoma reproduced against the background of chronic pain. Pathogenesis. 2017;15(4):49-55. (In Russ.).
15. Guidelines for working with laboratory animals for employees of the Russian National Research Medical University. Pirogov of the Ministry of Health of Russia, engaged in preclinical trials. Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov» of the Ministry of Health of the Russian Federation. University Commission for the control of the maintenance and use of laboratory animals. Moscow; 2015.
