CC BY
222
Медицинская иммунология 200J, Т. 3, № 4, стр 487-497 © 2001, СПб РО РААКИ
Обзоры
ДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ РЕГУЛЯЦИИ КРОВЕТВОРЕНИЯ
И РОЛЬ цитокинов
В РЕГУЛЯЦИИ ГЕМ0П0ЭЗА
Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В.
НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск
Резюме. В организме существует единая система регуляции гемопоэза, включающая взаимосвязанные дистантные и локальные контролирующие структуры. При действии на организм различных по своей природе экстремальных факторов происходит последовательная активация отдельных звеньев единого каскадного механизма регуляции кроветворения, вызывающая неспецифические в своей основе изменения со стороны системы крови. Тем не менее, конкретная ее реакция определяется природой действующего раздражителя. В условиях экстремальных воздействий, вызывающих развитие гипоплазии кроветворной ткани, динамика восстановления гемопоэза, наряду с прямым супрессирующим эффектом токсических агентов на кроветворные клетки, во многом определяется характером повреждений регуляторных систем, и в первую очередь отдельных элементов, составляющих гемопоэзиндуцирующее микроокружение. Последние определяют при этом пролиферативный и дифферен-цировочный статус кроветворных клеток-предшественников посредством усиления продукции гуморальных регуляторов (цитокинов, гликозаминогликанов) и межклеточных взаимодействий. Участие клеток стромы костного мозга в обновлении клеточных популяций в базальных условиях реализуется преимущественно за счет межклеточных контактов, продукция же гуморальных регуляторов гемопоэза находится на низком уровне. От состояния микроокружения также существенно зависит характер действия экзогенных гемопоэтинов на кроветворные клетки, что свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к терапии гемодепрессий.
Ключевые слова: гемопоэз, микроокружение, регуляция, цитокины, экстремальные воздействия.
Goldberg E.D., Dygay A.M., Zhdanov V. V.
THE ROLE OF CYTOKINES IN DINAMIC THEORY OF HEMOPOIESIS
Abstract. There is the universal system of hemopoiesis regulation including interconnected distant and local controlling structures in the organism. Different extremal factors activate separate sections of the united cascade mechanism of hemopoiesis regulation, that results in nonspecific changes in the blood system. However, the definite reaction of the blood system is determined by the nature of acting factor. In conditions of extremal exposures, resulting in the development of hemopoietic tissue hypoplasia, the dynamics of hemopoiesis regeneration as well as the direct suppressing effect of toxic agents on hemopoietic cells are defined mainly by the character of regulatory system damages, especially of hemopoiesis-inducing microenvironment elements. These last determine proliferative and differentional activity of hemopoietic precursor cells by enhancing humoral regulators (cytokines, glucosaminoglycans) production and intercellular interactions. The involvement of bone marrow stromal cells in the renovation of cell populations under basal conditions is realized mainly by intercellular contacts, while the production of hemopoiesis humoral regulators remains on a low level. The character of exogenous hemopoietin action on hemopoietic cells depends greatly on the microenvironment state, that suggests the need of differentiated approach to hemodepression treatment. (Med.Immunol., 2001, vol.3, N 4, pp 487-497)
Адрес для переписки:
Жданов Вадим Вадимович НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3, НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН Тел.: (3822) 41-83-72, факс 41-83-79. E-mail: [email protected]
К настоящему времени можно считать полностью доказанной важнейшую роль локальных механизмов контроля гемопоэза, обеспечивающих количественную регуляцию на уровне коммитированных и частично детерминированных предшественников и ограничивающих реакцию полипотентных стволовых кроветворных клеток на дальноранговые не-
рвные и гуморальные стимулы. Роль такой локальной регуляторной системы выполняет комплекс клеточных, экстрацеллюлярных и гуморальных факторов, расположенных в непосредственной близости от гемопоэтических элементов и носящих название кроветворного, или гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ) [38, 50, 60, 72, 73].
Согласно современным представлениям, в формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы и продукты их жизнедеятельности, входящие в состав как стромы, так и паренхимы кроветворных органов. К компонентам микроокружения следует в первую очередь отнести отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов (мобильные элементы), фибробласты с продуцируемыми ими компонентами экстрацеллюлярно-го матрикса, резидентные макрофаги, адипоциты, эндотелиальные клетки, элементы микроциркуля-торного русла и нервные волокна [47, 53, 54, 60, 70, 71]. Элементы ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворения как через продуцируемые цитокины, так и благодаря непосредственным контактам с гемопоэтическими клетками [33, 69]. Межмембранное связывание служит при этом для сообщения регуляторной информации, передачи необходимых веществ, миграции и последующего хоминга клеток-предшественников в специфических участках кроветворной ткани, а также представления гемопоэтических ростовых факторов в биологически доступной форме [60, 73].
Необходимо отметить, что такой контроль может быть не только положительным, но и отрицательным (ингибиция пролиферации и дифференци-ровки) в зависимости от субпопуляции клеток микроокружения и от их функционального состояния [33, 51, 69].
К раннедействующим гемопоэтинам (которые самостоятельно либо в сочетании с другими факторами участвуют в стимуляции процессов пролиферации и дифференцировки ранних кроветворных предшественников, либо индуцируют ПСКК, находящиеся в фазе С0, к делению [63, 65]) относятся интерлейкин (1Ь) - 3, вырабатываемый активированными Т-лимфоцитами, фактор Стила (БР), 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-11 и ИкЭ-лиганд, которые продуцируются макрофагами, стромальными механоцитами, эндотелиальными и жировыми клетками, а также СМ-СБР (гранулоцитарно - макрофагальный коло-ниестимулирующий фактор), способность к синтезу которого обнаружена практически у всех клеточных элементов ГИМ [45, 61, 67].
Т-лимфоциты вырабатывают линейно-рестрик-тированный цитокин 1Ь-5, контролирующий продукцию эозинофилов [45, 46]. Как резидентные ко-стно-мозговые макрофаги, так и моноциты секре-тируют эритропоэтин (ЭПО) и 1Ь-6, которые стимулируют пролиферацию эритроидных прекурсоров,
причем эта их способность возрастает при активации Т-лимфоцитами, продуктами деструкции эритроцитов и другими факторами [14, 38, 64]. К по-зднедействующим гемопоэтинам, продуцируемым макрофагами, фибробластами и эндотелиальными клетками, относят в-СБЕ и М-СББ, участвующие в регуляции соответственно грануло- и моноцитопо-эза [14, 33, 45, 55, 66]. Кроме того, клетки стромы и специализированные макрофаги вырабатывают коллаген I, III и IV типов, ретикулиновые волокна, фибронектин, ламинин, тенасцин и другие белковые компоненты нитчатой сети внеклеточного матрикса [60, 68].
Комплекс входящих в состав основного вещества соединительной ткани гликозаминогликанов и указанных выше экстрацеллюлярных белков рассматривается как структура, обеспечивающая концентрацию гемопоэтических ростовых факторов и модуляцию их функций [52, 54, 71]. Таким образом, основное вещество соединительной ткани костного мозга представляет собой физиологически весьма активную среду, что дает основание рассматривать ее в качестве важнейшего регулятора кроветворения.
На основании литературных и собственных данных мы предложили схему участия цитокинов, вырабатываемых клетками ГИМ, в регуляции кроветворения (рис. 1).
Накопленные к настоящему времени в мировой литературе многочисленные сведения, касающиеся различных сторон функционирования системы крови в норме и при патологии, тем не менее, оставляют во многом открытым вопрос о закономерностях и механизмах функционирования кроветворной ткани как единой динамической системы, адекватно реагирующей на изменяющиеся условия внешней и внутренней среды. Решение данной проблемы в целом на уровне современных знаний, по-видимому, не может быть достигнуто без применения системного подхода [И].
Работая в указанном направлении, мы в своих исследованиях на протяжении многих лет использовали самые разнообразные экспериментальные модели патологических процессов (иммобилизаци-онный стресс, инфекционное воспаление, кровопо-теря, цитостатические, лучевые, невротические воздействия, спонтанный лейкоз и др.), оценивая при этом как функциональную активность основных компартментов кроветворной ткани, так и регуля-торных систем (дальноранговых и локальных) в их взаимодействии [14, 15, 26, 33]. Следует подчеркнуть, что кроветворная ткань является удобной моделью для изучения закономерностей функционирования регенерирующей ткани, поэтому ключевые моменты механизмов регуляции ее активности в оптимальных условиях жизнедеятельности и в экстремальных ситуациях могут быть положены в ос-
Рис. 1. Схема участия цитокинов в регуляции кроветворения. Здесь и на рис. 2, 3, 4 и 5: IL - интерлейкины; CSF -колониестимулирующие факторы: GM - гранулоцитарно-макрофагальный, G - гранулоцитарный, М - макрофагальный; ТПО - тромбопоэтин; TGF - трансформирующий фактор роста; TNF - фактор некроза опухоли; SF - фактор Стила (фактор стволовой клетки); ЭПО - эритропоэтин. ПСКК - полипотентная стволовая кроветворная клетка; КОЕ - клетки-предшествен-ники: ДМ - дендритных клеток и макрофагов, ГЭММ - гранулоцито-, эритро-, моноцито- и тромбоцитопоэза, ГМ - грануло-моноцитопоэза, М - моноцитопоэза, Э - эритропоэза, Мег - мегакариоцитов, Г - нейтрофильного ростка, Эоз - эоцино-фильного ростка, Баз - базофильного ростка гранулоцитопоэза; БОЕ - ранние предшественники: Э - эритроидные, Мег -мегакариоцитарные. ГО - гемопоэтические островки.
Нейро эндокринная система
Стресс - реализующие системы
Стресс - лимитирующие системы
Рис. 2. Схема регуляции кроветворения при экстремальных воздействиях.
нову решения общебиологической проблемы, касающейся создания теории тканевого адаптогенеза [11].
Интегральный анализ результатов проведенных нами экспериментов и данных литературы позволяет заключить, что в организме существует единая, сложноорганизованная система регуляции ге-мопоэза, включающая взаимосвязанные дистантные и локальные контролирующие структуры [И, 14].
При действии на организм различных по своей природе экстремальных факторов, как обладающих миелоингибирующим действием, так и не вызывающих гипоплазии кроветворной ткани, происходит последовательная активация отдельных звеньев еди-
ного каскадного механизма регуляции кроветворения. Пусковым звеном, определяющим адаптивный ответ кроветворной ткани при этом являются центральные нейроэндокринные механизмы [15, 36], реализующие свое влияние посредством универсальных стресс-реализующих (вегетативной, гипофиз-адреналовой, опиоидных пептидов) и стресс - лимитирующих систем (гамкергической, опиоидных пептидов и др.) [7, 14, 38, 44]. При этом основным звеном, реализующим вегетативные влияния на ге-мопоэз, является симпато-адреналовая система [37].
Активация гипофиз-адреналовой и симпато-ад-реналовой систем [15] приводит к развитию феномена гиперплазии кроветворной ткани костного
\ -'—
Костный МОЗГ ' \
^ ' т- \ /
(^^"сиетема
/ >
. клетки ' •V Ч /
• I , макро- 1
/ I \ /' \ фаги /
/(псккг. / \
УХУ
Зрелые гранулоциты
| Зрелые эритроциты
Рис. 4. Схема регуляции кроветворения при гемодепрессии, вызванной введением алкилирующего агента (циклофосфан).
система КСФ
< 1'
в- /
: -а" го ! ;
-------------1 I---------------
Гранулоцитопоэз I > Эритропоэз
1 Зрелые гранулоциты | [ Зрелые эритроциты |
--------------| I______________*
Рис. 5. Схема регуляции кроветворения при гемодепрессии, вызванной введением фторпиримидинового антиметаболита (5-фторурацил). Темный пятиугольник - активирующее, светлый - ингибирующее влияние со стороны симпатической нервной системы.
клетками [29], что обеспечивало ускоренный выход гранулоцитомакрофагальных прекурсоров в диффе-ренцировку [30]. Вследствие этого содержание ней-трофильных гранулоцитов в костном мозге резко возрастало [42]. В то же время, продолжительная депрессия числа эритрокариоцитов объясняется, видимо, выраженным повреждающим действием алкилирующего агента непосредственно на комми-тированные прекурсоры эритроидного ростка кроветворения (рис. 4).
Длительное угнетение гранулоцитарного и эритроидного ростков в условиях назначения антиметаболита (5-фторурацил) [43] сопровождается увеличением числа коммитированных прекурсоров в кроветворной ткани [14], вызванным нарушением нормального течения процессов созревания последних [30]. Указанное явление обусловлено стимуляцией пролиферации гемопоэтических прекурсоров на фоне невосстановленной (в результате выраженной диссоциации предшественников и стромальных элементов микроокружения) структурно-функциональной организации костного мозга [14, 43]. При этом повышение пролиферативной активности клоноген-ных клеток происходит благодаря усилению секреции гемопоэтических ростовых факторов Т-клетка-ми в поздние сроки эксперимента [29] вследствие их накопления на кроветворной территории и взаимодействия с адгезирующими элементами (рис. 5).
Таким образом, интенсивность процессов роста и созревания кроветворных клеток определяется повреждающим влиянием цитостатических препаратов на те или иные элементы ГИМ [4]. Так, для 5-фторурацила (5-ФУ) характерно нарушение функциональной активности клеток системы мононук-леарных фагоцитов (СМФ) при относительной сохранности системы Т-лимфоцитов [14, 29,41]. Циклофосфан (ЦФ) обладает выраженным токсическим эффектом на Т-клетки [41]. В том и другом случае наблюдается разобщение кооперативного взаимодействия Т-лимфоцитов и макрофагов в регуляции клеточного цикла родоначальных клеток, что и сопровождается преобладанием процессов их пролиферации (5-ФУ) либо дифференци-ровки (ЦФ). Патологическая дезинтеграция механизмов гемопоэза отмечается также при радиационном воздействии [52]. При этом в условиях разрушения межклеточных кооперативных взаимодействий различных элементов ГИМ определяющим для жизнедеятельности кроветворной ткани является, по-видимому, спектр секретируемых ими гуморальных субстанций (цитокинов, гликозаминог-ликанов). Другими словами, в подобных ситуациях Т-лимфоциты могут определять процессы пролиферации (в частности, через продукцию 1Ь-3), а прилипающие клетки - процессы дифференциров-ки клеток (например, посредством выработки 1Ь-1, ЭПО, С-СБР, М-СББ).
Действие экзогенных гемопоэтинов на кроветворные клетки также зависит в значительной мере от условий, в которых оно осуществляется. Это было наглядным образом продемонстрировано в экспериментах по сравнительному изучению гемостиму-лирующей активности рекомбинантного GM-CSF и производного глюкуроновой кислоты глицирама на моделях миелосупрессий, вызванных различными по механизму действия цитостатиками.
Под действием обоих исследуемых препаратов наблюдалась стимуляция подавленного 5-ФУ кост-но-мозгового кроветворения (рис. 6). При этом гли-цирам вызывал значительно больший подъем числа гранулоцитов, а CSF - эритрокариоцитов в костном мозге. Более выраженным оказался гемостимули-рующий эффект GM-CSF на модели гемодепрессии, вызванной циклофосфаном. При этом наряду с 5-6-кратным возрастанием числа костно-мозговых гранулоцитов и эритроидных клеток в периферической крови экспериментальных мышей наблюдалось значительное увеличение количества зрелых элементов (рис. 7).
Полученные данные свидетельствуют о том, что в основе стимуляции гемопоэза лежат различные механизмы, в зависимости от характера повреждающего эффекта используемого цитостатика и от того, какой препарат используется для коррекции нарушений в системе крови. В частности, под действием антиметаболита резко нарушается струк-турно-функциональная организация кроветворной ткани и функциональная активность прилипающей фракции костного мозга, что приводит к нарушению дифференцировки активно пролифери-рующих под действием CSF прекурсоров. Глици-
рам же, по-видимому, способствует восстановлению взаимосвязей между компонентами ГИМ и кроветворными клетками и таким образом обеспечивает нормализацию либо ускорение процессов дифференцировки гранулоцитарных предшественников, что и лежит в основе более ранней нормализации числа зрелых нейтрофилов. Цик-лофосфан, являясь более мягким, чем 5-ФУ, препаратом, позволяет CSF на фоне малоповрежден-ного стромального компонента микроокружения в полной мере проявить свои гемотропные свойства, чем и объясняется более выраженный (по сравнению с глицирамом) стимулирующий эффект гемопоэтина в отношении кроветворения, подавленного циклофосфаном. Приведенные факты свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к терапии миелосупрессий, учитывающего в каждом конкретном случае характер действия вызвавшего угнетение кроветворения агента.
Существование общих неспецифических моментов (миграция Т-лимфоцитов в костный мозг, активация ГИМ и кроветворных прекурсоров), характерных для реакции стресс, при супрессирующих гемопоэз экстремальных воздействиях [24, 26], неизбежно поднимает вопрос о наличии единых ней-роэндокринных механизмов обеспечения физиологической и репаративной регенерации кроветворной ткани.
Действительно, гемопоэзингибирующие воздействия (введение цитостатиков, ионизирующая радиация и др.), помимо значительного нарушения структурно-функциональной целости кроветворной ткани, обладают выраженной нейроэндокринной со-
о
111
* 10 12
II
8 10 12
А 2,5 -
2 1 Т 1,5 < !
■ ¡iil / 4» т/ I I ■■ 1 И ,
11
5 6 В
_ J , 8
Ii-
0.5
о
(
6
5 -
4 ■1
3 -i
о --1 : 0
Ii
4
I1 10
Рис. 6. Динамика содержания КОЕ-ГМ (А), КОЕ-Э (Б), зрелых нейтрофилов (В) и эритрокариоцитов (Г) в костном мозге мышей линии СВА после введения им 5-фторурацила и глицирама (■), либо 5-фторурацила и йМ-СЭР (■).
По оси абсцисс - сроки исследования (сутки), по оси ординат -содержание клеток в бедре, нормированное по контролю (кратность стимуляции). Доверительные интервалы при Р=0,05.
Рис. 7. Динамика содержания КОЕ-ГМ (А), КОЕ-Э (Б), зрелых нейтрофилов (В) и эритрокариоцитов (Г) в костном мозге мышей линии СВА после введения им циклофосфана и глицирама ( ), либо циклофосфана и СМ-СБЯ (:;::). По оси абсцисс - сроки исследования (сутки), по оси ординат -содержание клеток в бедре, нормированное по контролю (кратность стимуляции). Доверительные интервалы при Р=0,05.
ставляющей, связанной с активацией стресс-реа-лизующих систем организма [49]. Однако, в отличие от "чистой" реакции стресс, разрушается позитивная причинно-следственная взаимосвязь симпа-тоадреналовой системы и системы крови.
В частности, катехоламины в условиях применения высоких доз 5-фторурацила (рис. 5) усиливают обусловленное цитостатиком подавление пролиферации и дифференцировки КОЕ-Э и, в меньшей степени, КОЕ-ГМ. Кроме того, увеличивая хоминг и функциональную активность относительно устойчивых к 5-ФУ Т-лимфоцитов, они, в то же время, тормозят восстановление поврежденных прилипающих клеток ГИМ [12], что нарушает кооперацию элементов микроокружения в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки родоначальных клеток. В конечном итоге это замедляет темпы регенерации кроветворной ткани.
Не менее принципиальным является вопрос, касающийся роли локальных и дистантных ре-гуляторных систем организма в поддержании достаточного плацдарма кроветворения в условиях нормы, под которой мы подразумеваем оптимальную жизнедеятельность организма. На наш взгляд, в условиях сбалансированного гемопоэ-за нейроэндокринные субстанции, включая вегетативные медиаторы [14, 33], гормоны коры надпочечников [33, 38], опиоидные пептиды [7], не оказывают прямого влияния на пролифера-тивный и дифференцировочный статус кроветворных клеток (то есть в таких условиях система работает во многом автономно). В частности, изменение функциональной активности нейроэндокринного аппарата (мозгового и коркового слоев надпочечников, опиатергической системы) у животных, не подвергавшихся воздействию экстремальных факторов, не оказывало заметного эффекта на процессы кроветворения [11]. Создание в "интактном" организме дефицита Т-лимфоцитов, являющихся одним из основных связующих звеньев (мессенджеров) дистантных и локальных систем регуляции ге-мопоэза, также не вызывает существенных изменений показателей системы крови. Тем не менее, существование анатомической единицы, так называемого нейроретикулярного комплекса [62], подразумевающего участие нервных тер-миналей в формировании ГИМ, предполагает возможность опосредованной реализации влияний высших регуляторных центров на интакт-ный гемопоэз. Низкие уровни продукции клетками стромы костного мозга гуморальных регуляторов гемопоэза в базальных условиях [13] определяет, по-видимому, их основное участие в обновлении клеточных популяций посредством межклеточных контактов.
Список литературы
1. Гольдберг Е.Д., Вельский Ю.П., Данилец М.Г., Дыгай А.М., Жданов В.В., Кусмарцев С.А. Экспрессия рецепторов костно-мозговых макрофагов в условиях цитостатической миелосупрессии // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1998. - Т. 126. - № 7. - С. 25 - 27.
2. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Агафонов В.И., Аксиненко С.Г., Гольдберг В.Е., Жданов В.В., Лит-виненко В.И., Любавина П.А., Матяш М.Г., Новицкий Е.В., Рыжаков В.В., Симанина Е.В., Хлусов И.А., Юшков Б.Г. Принципы создания лекарственных препаратов - стимуляторов кроветворения природного происхождения // Эксперим. и клин, фарма-кол.. - 1995. - Т. 85. - № 1. - С. 3-7.
3. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Богдашин И.В., Шерстобоев Е.Ю., Шахов В.П., Малайцев В.В. Роль гуморальных факторов в регуляции гемопоэза при стрессе // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. -1991.
- № 7. - С. 15-17.
4. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. Механизмы цитостатического повреждения и регенерации кроветворной системы // Вестник РАМН. -1998. - № 10. - С. 6-10.
5. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Зарицкий А.Ю., Ивасенко И.Н., Дедовская М.Н., Шахов В.П., Хлусов И.А. Роль тимуса в регуляции клеток стромы, ответственных за перенос гемопоэзиндуцирующего микроокружения при стрессе // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1989. - № 12. - С. 710-712.
6. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Захаров Ю.М., Захарова О.Ю., Рассохин А.Г., Шахов В.П. К вопросу о специфичности механизмов регуляции кроветворения при различных экстремальных воздействиях // Патол. физиол. и эксперим. терапия. -1991.
- № 3. - С. 7-10.
7. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза. -Томск, 1990. - 138 с.
8. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю., Шахов В.П. Регуляторные влияния опиоидных пептидов на костно-мозговое кроветворение при стрессе // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1989. -№ 8. - С. 216-219.
9. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В., Симанина Е.В., Хлусов И.А., Шахов В.П., Агафонов В.И. О механизмах стимулирующего влияния Д-глюкуроновой кислоты на процессы костномозгового грануломоноцитопоэза в условиях цитогене-тической миелодепрессии // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1993. - № 4. - С. 350-352.
10. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Клименко Н.А, Гумилевский Б.Ю., Богдашин И.В., Шерстобоев Е.Ю. Влияние тучных клеток на Т-лимфоцитарные механизмы регуляции гемопоэза при воспалении // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1993. - № 6.
- С. 602-604.
И. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Удут В.В., Наумов С.А., Хлусов И.А. Закономерности структурной организации систем жизнеобеспечения в норме и при развитии патологического процесса. - Томск, 1996. - 304 с.
12. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Итоги изучения механизмов регуляции кроветворения в норме и при патологии // Вестник РАМН. - 1997. - № 5. - С. 56-59.
13. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А., Богдашин И.В., Шахов В.П., Агафонов В.И., Жданов В.В., Гумилевский Б.Ю., Шерстобоев Е.Ю. Продукция костно-мозговыми клетками гуморальных факторов при экстремальных воздействиях различного генеза // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. -1993. - № 9. - С. 244-246.
14. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемо-поэза. - Томск, 1997 - 218 с.
15. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А., Шахов В. Г1. Роль вегетативной нервной системы в механизмах регуляции гемопоэза при стрессе // Пагол. физиол. и эксперим. терапия. - 1991. - № 3. -С. 14-17.
16. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Роль макрофагов в развитии феномена стимуляции кос-тно-мозгового кроветворения при стрессе // Патол. физиол. эксперим. терапия. - 1988. - № 5. - С. 32-34.
17. Гольдберг Е.Д., Захарова О.Ю., Дыгай A.M. Модулирующее влияние опиоидных пептидов на гемопоэз при стрессе // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1988. - № 7. - С. 23-26.
18. Гольдберг Е.Д., Хлусов И.А., Дыгай A.M., Агафонов В.И. Адренергические механизмы контроля пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников в условиях иммобилиза-ционного стресса // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1993. - № 11. - С. 457-460.
19. Дыгай A.M. О радиочувствительности субпопуляции тимоцитов, способной стимулировать эритропоэз в условиях локального облучения организма // Радиобиология. - 1984. - № 6. - С. 811-814.
20. Дыгай A.M., Богдашин И.В., Шахов В.П., Михленко A.B., Гольдберг Е.Д. О роли отдельных субпопуляций костно-мозговых элементов в регуляции процессов пролиферации кроветворных и опухолевых клеток // Биол. науки. - 1991. - № 4. -С. 29-36.
21. Дыгай A.M., Богдашин И.В., Шахов В.П., Захарова О.Ю., Булатова Т.А., Симанина Е.В., Кири-енкова Е.В., Гольдберг Е.Д. К вопросу о механизмах миграции Т-клеток-регуляторов миелопоэза в костный мозг при стрессе // Иммунология. - 1989. -№ 5. - С. 26-29.
22. Дыгай A.M., Богдашин И.В., Шерстобоев Е.Ю., Симанина Е.В., Шахов В.П., Гольдберг Е.Д. Роль лимфокинов в регенерации костного мозга
после цитостатического воздействия // Иммунология. - 1991. - № 2. - С. 20-23.
23. Дыгай A.M., Богдашин И.В., Шерстобоев Е.Ю., Сычева Е.В., Бузник Д.В., Гольдберг Е.Д. Роль тимуса в регуляции продукции интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли клетками костного мозга мышей при стресс-реакции // Иммунология. - 1992.
- № 3. - С. 36-38.
24. Дыгай A.M., Бузник Д.В., Богдашин И.В., Агафонов В.И. Продукция костно-мозговыми нук-леарами ИЛ-1, ИЛ-3 и КС А в процессе восстановления костно-мозгового кроветворения после летального облучения и трансплантации сингенного костного мозга // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1994. - Т. 34. - С. 220-224.
25. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д., Богдашин И.В., Шахов В.П., Михленко A.B., Булатова Т.А. Фено-типическая и функциональная характеристика субпопуляций Т-лимфоцитов-регуляторов, принимающих участие в стимуляции гемопоэза при стрессе // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1989. - № 5.
- С. 590-593.
26. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д., Мелик-Гайка-зян Е.В. К природе и биологической роли лимфо-цитоза, развивающегося в кроветворной ткани костного мозга при его локальном облучении // Радиобиология. -1981. - Вып. 6. - С. 873-878.
27. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д., Шахов В.П., Ива-сенко И.Н., Хлусов И.А. Компенсаторно-приспосо-бительные реакции гемопоэзиндуцирующего микроокружения костного мозга при стрессе // Гематология и трансфузиология. - 1992. - № 1. - С. 3-5.
28. Дыгай A.M., Жданов В.В., Богдашин И.В., Гольдберг Е.Д. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в механизмах регенерации кроветворения после цитостатического воздействия // Биологические науки. - 1992. - № 9. - С. 109-116.
29. Дыгай A.M., Жданов В.В., Минакова М.Ю., Гольдберг Е.Д. Участие гуморальных факторов в регуляции кроветворения при цитостатических ми-елосупрессиях // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. - № 8. - С. 161-165.
30. Дыгай A.M., Жданов В.В., Минакова М.Ю., Рыжаков В.М., Гольдберг Е.Д. Роль процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных кле-ток-предшественников в восстановлении гемопоэза при цитостатических миелосупрессиях // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. - № 12. - С. 616-620.
31. Дыгай A.M., Жданов В.В., Хлусов И.А., Лю-бавина П.А., Гольдберг Е.Д. О регулирующем влиянии гемопоэзиндуцирующего микроокружения на процессы кроветворения при действии цитостатических препаратов // Гематол. и трансфузиол. - 1995.
- № 5. - С. 11-15.
32. Дыгай А.М., Кириенкова Е.В., Михленко A.B., Булатова Т.А., Симанина Е.В., Гольдберг Е.Д., Шахов
B.П. О роли тимуса в регуляции костно-мозгового кроветворения при стресс-реакции // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1986. - № 4. - С. 397-400.
33. Дыгай A.M., Клименко H.A. Воспаление и гемопоэз. - Томск, 1992 - 276 с.
34. Дыгай А.М., Клименко H.A., Абрамова Е.В., Шахов В.П., Богдашин И.В., Захарова О.Ю., Сима-нина Е.В., Шерстобоев Е.Ю., Гумилевский Б.Ю., Болдышев Д.И., Гольдберг Е.Д. Реакции системы крови при воспалении и механизмы их развития // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1991. - № 6. -
C. 28-31.
35. Дыгай A.M., Клименко H.A., Гумилевский Б.Ю., Гольдберг Е.Д. Роль Т-лимфоцитов в механизмах активации гемопоэзиндуцирующего микроокружения при воспалении // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1992. - № 5. - С. 514-516.
36. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Суслов Н.И., Провалова Н.В., Боровик Ю.А., Зюзьков Г.Н., Гольдберг Е.Д. Реакции гранулоцитарного ростка кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1998. - № 12. - С. 628-631.
37. Дыгай A.M., Хлусов И.А., Шахов В.П., Гольдберг Е.Д. Роль вегетативной нервной системы в регуляции костно-мозгового эритропоэза при стрессе // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1991. -№ 3. - С. 17-20.
38. Дыгай A.M., Шахов В.П. Роль межклеточных взаимодействий в регуляции гемопоэза. - Томск, 1989. - 224 с.
39. Дыгай A.M., Шахов В.П., Юшков Б.Г. Макеев О.Г., Ивасенко И.Н., Симанина Е.В., Хлусов И.А., Гольдберг В.Е., Ястребов А.П., Гольдберг Е.Д. Роль гликозаминогликанов в регуляции костномозгового кроветворения при стрессе // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1989. - № 1. - С. 60-62.
40. Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Ю., Гольдберг Е.Д. Роль SC- 1+- и Thy-1+- клеток в регуляции продукции цитокинов клетками костного мозга, регенерирующего после цитостатического воздействия // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1998. - № 4. -С. 374-377.
41. Жданов В.В., Аксиненко С.Г., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. Роль Thy 1,2+-клеток в регуляции кроветворения при цитостатических гемодепресси-ях // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1998. -№ 5. - С. 509-512.
42. Жданов В.В., Дыгай A.M., Кириенкова Е.В., Минакова М.Ю., Гольдберг Е.Д. Значение связывающей способности клеток кроветворного микроокружения для восстановления отдельных ростков гемопоэза, подавленного цитостатиками // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1996. - № 11. - С. 490-494.
43. Жданов В.В., Дыгай A.M., Минакова М.Ю., Гольдберг Е.Д. Участие процессов связывания кро-
ветворных клеток со стромальными элементами костного мозга в восстановлении гемопоэза при цитостатических миелосупрессиях // Гематол. и трансфузиол. - 1998. - № 4. - С. 14-17.
44. Захарова О.Ю., Дыгай A.M., Шахов В.П., Гольдберг Е.Д. Участие опиатергических механизмов в регуляции костно-мозгового кроветворения при стрессе // Патол. физиол. и эксперим. терапия.
- 1989. - № 6. - С. 11-14.
45. Натан Д.Г., Зифф К.А. Регуляция кроветворения // Гематол. и трансфузиол. - 1994. - Т. 39. -№ 2. - С. 3-10.
46. Огава М. Стволовая кроветворная клетка: стохастическая дифференцировка и гуморальный контроль пролиферации // Гематол. и трансфузиол.. - 1990. - Т. 35. - № 2. - С. 24-29.
47. Фриденштейн А.Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. - М., 1980.
- 213 с.
48. Хлусов И.А., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. Адренергическая регуляция продукции интерлейки-нов клетками костного мозга в условиях иммоби-лизационного стресса // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1993. - № 12. - С. 570-572.
49. Хлусов И.А., Фомина Т.Н., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. Реакция медуллярного вещества надпочечников на действие экстремальных факторов различной природы // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. - № 3. - С. 293-295.
50. Чертков И.Л., Дризе Н.И. Как обеспечивается поддержание кроветворной системы // Гематол. и трансфузиол.. - 1998. - Т. 43. - № 4. - С. 3 - 8.
51. Шкловская Е.В., Орловская И.А., Козлов В.А. Негативные регуляторы гемопоэза // Гематол и трансфузиол.. - 1998. - Т. 43. - № 6. - С. 39 - 43.
52. Ястребов А.П., Юшков Б.Г., Большаков В.Н. Регуляция гемопоэза при воздействии на организм экстремальных факторов. - Свердловск, 1988. - 152 с.
53. Bethel С.A., Steinkirchner Т., Zanjani E.D., Flake A.W. Stromal microenvironment of human fetal hematopoiesis: in vitro morphologic studies // Patho-biology. - 1994. - Vol. 62. - № 2. - P. 99-103.
54. Bussolino F., Bocchietto E., Silvagno F., Soldi R., Arese M., Mantovani A. Actions of molecules which regulate hemopoiesis on endothelial cells: memoirs of common ancestors // Pathol. Res. Pract.. - 1994. - Vol. 190.-№9-10.-P. 834-839.
55. Cecchini M.G., Hofstetter W., Halasy J., Wet-terwald A., Felix R. Role of CSF-1 in bone and bone marrow development // Mol. Reprod. Dev.. - 1997. -Vol. 46. - № 1. - P. 75-83.
56. Dygai A.M., Shakhov V.P., Mikhlenko A.V., Goldberg E.D. Role of glucocorticoids in the regulation of bone marrow hemopoiesis in stress reaction // Biomed & Pharmacother. - 1991. - Vol. 45. - P. 9-14.
57. Goldberg E.D., Dygai A.M., Bogdashin I.V. On mechanism of haematopoiesis regulation after cytostatic
action // AMSE Transactions. Scientific Siberian. Series A. Exact and Natural Sciences. - Vol. 5 (Homeostasis and the Regulation of Haematopoiesis). - 1993. -P. 182 - 194.
58. Goldberg E.D., Dygai A.M. Cytokines production by regenerating bone marrow cells after cytostatic action // Pathophysiology. - 1994. - Vol. 1. - P. 3-23.
59. Goldberg., Dygai A.M., Zakharova O., Shakhov V.P. The Modulating Influence of Enkephalins on the Bone Marrow Haemopoiesis in Stress // Folia Biológica (Praha)- 1990.- Vol. 36. - P. 319-331.
60. Hardy C.L., Minguell J.J. Cellular interactions in hemopoietic progenitor cell homing: a review // Scanning Microsc. - 1993. - Vol. 7. - № 1. - P. 333-341.
61. Hill A.D., Naama H.A., Calvano S.E., Daly J.M. The effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on myeloid cells and its clinical applications //J. Leukoc. Biol.. - 1995. - Vol. 58. - № 6. - P. 634-642.
62. Kazuto Y., Terence D. Ultrastructural morpho-metric study of efferent nerve terminal on murine bone marrow stromal cells, and the recognition of a novel anatomical unit: the "Neuro-Reticular Complex" // Amer. J. of Anat. - 1990. - Vol. 187. - P. 261-277.
63. Keller D.C., Du X.X., Srour E.F., Hoffman R„ Williams D.A. Interleukin-11 inhibits adipogenesis and stimulates myelopoiesis in human long-term marrow cultures // Blood. - 1993. - Vol. 82. - № 5. - P. 1428-1435.
64. Metcalf D. Hemopoietic growth factors. // The Lancet. - 1989. - Vol. 15. - P. 825-827.
65. Musashi M„ Yang Y.Ch., Paul S.R. Direct and synergistic effects of interleukin 11 on murine hemopoiesis in culture // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1991. - Vol. 68. - № 3. - P. 765-769.
66. Nguyen Y.K. Granulocyte colony stimulating factor //J. Fla. Med. Assoc.. - 1994. - Vol. 81. - № 7. -P. 467-469.
67. Okada S., Suda Т., Suda J. Effects of interleukin 3, interleukin 6 and granulocyte colonystimulating factor on sorted murine splenic progenitor cells // Exp. Hematol.. - 1991. - Vol. 19. - № 1. - P. 42-46.
68. Sakai Т., Ohta M., Kawakatsu H., Furukawa Y., Saito M. Tenascin-C induction in Whitlock-Witte culture: a relevant role of the thiol moiety in lymphoid-lineage differentiation // Exp. Cell. Res.. - 1995. - Vol. 217. - № 2. - P. 395-403.
69. Savary Ch.A., Lotzova E. Inhibition of human bone marrow and myeloid progenitors by interleukin 2
- activated lymphocytes // Exp. Hematol.. - 1990. -Vol. 18. - № 10. - P. 1083-1089.
70. Simmons P.J., Zannettino A., Gronthos S., Leavesley D. Potential adhesion mechanisms for localisation of haemopoietic progenitors to bone marrow stroma // Leuk. Lymphoma. - 1994. - Vol. 12. - № 5-6.
- P. 353-363.
71. Taipale J., Keski-Oja J. Growth factors in the extracellular matrix // FASEB J.. - 1997. - Vol. 11. -№ 1. - P. 51-59.
72. Trentin J.J. Hemopoietic inductive microenvi-ronment // Stem cells of renewing cell populations. -N.Y., 1976. - P. 155 - 164.
73. Wilson J.G. Adhesive interactions in hemopoiesis // Acta Haematol.. - 1997. - Vol. 97. - №№ 1-2. - P. 6-12.
поступила в редакцию 22.05.2001 принята к печати 28.09.2001
