Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у женщин: фокус на лерканидипин Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

m

о

го

-О

s

.ср

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у женщин: фокус на лерканидипин

Г.А.Барышникова, С.А.Чорбинская, И.И.Степанова Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, Москва

В статье обсуждаются особенности течения артериальной гипертензии (АГ) у женщин и обзор исследований, посвященных как монотерапии, так и комбинированного лечения АГ этой категории пациентов с использованием лерканидипина - дигид-ропиридина III поколения.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, женщины, лерканидипин.

Dihydropyridine calcium antagonists for the treatment of hypertension in women: focus on lercanidipine

G.A.Baryshnikova, S.A.Chorbinskaya,

I.I.Stepanova

Educational and Science Medicine Center, PPMD of RF, Moscow

The article discusses features of arterial hypertension in women and reviews data on monotherapy and combination treatment of hypertension in these patients with lercanidipine - 3d generation dihydropyridine calcium antagonist.

Keywords: hypertension, women, lercanidipine.

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в России. Распространенность артериальной гипертензии среди взрослого населения составляет 39,5% [1]. По данным эпидемиологических исследований, после 50 лет распространенность АГ у женщин значительно возрастает, достигая у женщин старшей возрастной группы 70-75% [2]. При этом увеличивается риск развития ИБС в 3 раза, мозгового инсульта - в 7 раз. По данным крупномасштабного исследования "Н1

(Women's Health Initiative), распространенность АГ у женщин в постменопаузе увеличивается с возрастом; при этом степень снижения эффективности ан-тигипертензивной терапии также прямо пропорциональна возрасту пациенток [3].

Артериальная гипертензия у женщин имеет ряд особенностей, например женщины чаще бывают со-лечувствительными, то есть ограничение ими употребления поваренной соли оказывается более эффективным в плане снижения артериального давления (АД), чем у мужчин. У женщин чаще встречается такой, неблагоприятный в отношении прогноза, вариант АГ как изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ), когда наряду с повышением систолического АД отмечается нормальное или даже сниженное диастолическое АД (следовательно, у женщин имеется более высокое пульсовое давление, являющееся фактором риска сердечно-сосудистых осложнений), чаще регистрируется вариабельность АД. Причем систолическое АД с возрастом у женщин увеличивается более резко (из-за развивающегося дефицита эстрогенов), и даже умеренная АГ у женщин чаще сопровождается развитием сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с мужчинами [4].

У женщин, страдающих АГ, чаще встречается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), причем по данным исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment), у женщин чаще встречается концентрическая ГЛЖ (у 53% по сравнению с 40% у мужчин), чаще сопровождающаяся развитием сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нарушения ритма, внезапная смерть [3].

Информированность об имеющейся АГ и охват лечением среди женщин, как правило, выше по сравнению с мужчинами, однако, как отмечалось выше, эффективность лечения уменьшается с возрастом: если до 50 лет эффективно лечится каждая пятая женщина, то в последующем их число уменьшается до 8% и даже до 1,5% - в старшей возрастной группе. По последним данным [5], эффективность лечения АГ у женщин в России достигает 27% против 18% - у мужчин.

По данным Фремингемского исследования, вклад АГ в риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе является достоверно большим, чем у мужчин того же возраста. Поэтому выбор эффективных антигипертензивных препаратов с хорошо изученным профилем безопасности для лечения женщин чрезвычайно важен.

Европейские и Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ [1, 6]. Согласно им, выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензин-превра-щающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Дигидропиридиновые АК привлекательны доказанным органопротективным действием, включая кардио- и ангиопротективные эффекты, метаболической нейтральностью, минимумом противопоказаний, что делает их препаратами первого ряда, особенно у пациентов с ИСАГ, с сопутствую-

Сведения об авторах:

Барышникова Галина Анатольевна - д.м.н., профессор кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Чорбинская Светлана Алексеевна - д.м.н., профессор, зав кафедрой семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Степанова Ирина Ираклиевна - к.м.н., доцент кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Леркамен

лерканидипин Я

®

Леркамен® - первый лерканидипин на российском фармацевтическом рынке'

| Леркамен 20

Леркамен

10

®

Леркамен

¡ЛеркаменЮ

20

й

Ж MENAWfO

Леркамен®-эффективное снижение

лерканидипин Я ■ я

А

и хорошая пеоеносимость

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА ЛЕРКАМЕН. МНН: лерканидипин. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: дигидропиридиновый антагонист кальция (блокатор «медленных» кальциевых каналов). ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: эссе нциа л ьная артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: 10-20 мг внутрь, один раз в сутки, не менее чем за 15 минут до еды, предпочтительно утром, запивая достаточным количеством воды. Терапевтическая доза подбирается постепенно, при необходимости увеличение дозы до 20 мг/сут осуществляется через 2 недели после начала приема препарата. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к лерка н иди пи ну, другим производным дигидропиридинового ряда или к любому компоненту препарата; хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нестабильная стенокардия; аортальный стеноз; в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда; выраженные нарушения функции печени; нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 12 мл/мин); непереносимость лактозы, дефицит лактазы, галактоземия, синдром нарушенного всасывания глюкозы / галактозы; беременность и период кормления грудью; женщины детородного возраста, не пользующиеся надежной контрацепцией; возраст до 18 лет (эффективность и профиль безопасности не установлены). С осторожностью: почечная недостаточность; печеночная недостаточность; пожилой возраст; синдром слабости синусового узла (без наличия ЭКС); ИБС дисфункция левого желудочка. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: препарат хорошо переносится; редко: эффекты, связанные с сосудорасширяющим действием препарата (периферические отеки, ощущение приливов крови к лицу, сердцебиение, снижение АД. (более подробную информацию см. в инструкции препарата).

000«Берлин-Хеми/А. Менарини» 123317, Москва, Пресненская набережная, д.10, ВЦ «Башня на Набережной», блок Б. Тел.: (495) 785-01-00, факс (495) 785-01-01, http://www.berlin-chemie.ru Подробная информация о препарате содержится в инструкциях по применению от (09.04.12)

Ш

м

* ГРЛС Дата инструкции 09.04.2012

1 .Barrios V. etal. Blood Pressure 2002, 11:95-100

2. Barrios V. et al. Int J Clin Pract. Nov 2006,60(11): 1364-1370

3. Barrios V. et al. The British Journal of Cardiol 2006; 13:434-440

по лицензии REC0RDATI

ПОДРОБНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 0 ПРЕПАРАТЕ СОДЕРЖИТСЯ В ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

Таблица 1.Классификация антагонистов кальция (T.Toyo-Oka T., Nayler W.G. Third generation calciumentry blockers. Blood Pressure 1996; 5: 206-8).

Химическая структура I поколение II поколение III поколение

11а IIb

Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин SR/GITS Фелодипин ER Исрадипин SR Исрадипин Нимодипин Нисолдипин Амлодипин Лацидипин Лерканидипин

Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR

Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR

Рис. 1. Тропность к мембранам сосудов различных дигидропиридиновых антагонистов кальция

* Ларкаиидипин Лацидипин Аылодипин Фелодилин I Нитрендилин

м

и

Рис. 2. Влияние лерканидипина на систолическое и диастолическое АД, ЧСС

Исследование в условия ежедневной

клиническом практики (исследование ELYP3E)

n-üG59 {Лерканидипин 10 мг в течение 3 мес)

Исходно

1 мес

-САД -ЧСС " ДАД

— g

щей ИБС, атеросклерозом сонных и коронарных артерий. К их несомненным достоинствам относится также сохранение эффективности при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Для лечения АГ рекомендуется применять исключительно АК II-III поколений (пролонгированного действия) (табл. 1), которые достоверно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а по способности снизить риск инсульта даже являются лидерами среди прочих антиги-пертензивных препаратов (исследования ALLHAT, VALUE). При проведении метаанализа 13 крупных исследований (включавшего около 104 тыс пациентов с АГ) также было продемонстрировано достоверное снижение риска развития инсульта при тера-

пии дигидропиридиновыми АК, причем это снижение не было напрямую связано с влиянием на уровень АД [7].

Наряду с амлодипином и лацидипином к антагонистам кальция (АК) III поколения относится препарат лерканидипин, обладающий рядом преимуществ перед прочими АК. Прежде всего следует подчеркнуть более высокую сосудистую селективность лерканидипина по сравнению с амлодипином, фелодипином, лацидипином (рис. 1) [8] и его более высокую липофильность.

Лерканидипин, как и другие АК дигидропириди-нового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что сопровождается вазодилатацией, снижением пе-

Информация о препарате

Леркамен® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп) Лерканидипин Таблетки п.о., 10 мг, 20 мг

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика. Лерканидипин - селективный блокатор кальциевых каналов дигидропиридиновой группы, подавляющий трансмембранный ток кальция в клетки сердца и гладких мышц. Механизм его гипотензивного действия обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего снижается ОПСС. Несмотря на короткий период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови, лерканидипин оказывает длительное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения; не обладает отрицательным инотропным эффектом за счет высокой сосудистой селективности. Редко отмечают коллаптоидные реакции с рефлекторной тахикардией ввиду постепенного развития вазодилатации. Фармакокинетика. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Стах в плазме крови достигается приблизительно через 1,5-3 ч; степень связывания с белками плазмы крови - >98%. Вследствие интенсивного метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого после еды, составляет около 10%, при этом она снижается до 1/3 этого значения, если препарат применяют у здоровых добровольцев натощак. Т1/2 составляет 8-10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч вследствие высокой степени связывания с липидной мембраной. При повторном применении кумуляция не отмечена. Биодоступность лерканидипина после перорального применения значительно повыша-

ется после приема пищи (в 4 раза), поэтому препарат принимают натощак. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови непрямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10; 20 и 40 мг Стах в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а АиС, соответственно, 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы. Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней тяжести мало отличается от таковой в общей популяции. При тяжелой дисфункции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация препарата в плазме крови повышается (около 70%). При средней или тяжелой дисфункции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

ПОКАЗАНИЯ

Эссенциальная артериальная гипертензия легкой или средней тяжести.

Разделы: Применение, Противопоказания, Побочные эффекты, Особые указания, Взаимодействие, Передозировка - см. в инструкции по применению препарата.

Рис. 3. Сравнительная противогипертензивная эффективность и влияние на гипертрофию левого желудочка лозартана и лерканидипина

Время наблюдения - 12 мес

САД ДАД САД ДАД

р<0,001

•Лозартан 50-100 мг/сут (Лерканидипин 10-20 мг/сут

СНД

Рис. 4. Влияние лерканидипина и рамиприла на скорость экскреции альбумина (исследование DIAL)

риферического сосудистого сопротивления и снижением АД без существенного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Благодаря высокой липофильности и, соответственно, высокому мембранному коэффициенту распределения (мембранная фармакокинетика), лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран глад-комышечных клеток сосудов. Способность леркани-дипина накапливаться в мембране обеспечивает продолжительную блокаду кальциевых каналов при относительно недолгом периоде циркуляции препарата в крови (2-5 ч). В результате сосудорасширяющее и, соответственно, антигипертензивное действие препарата зависит именно от концентрации его в клеточной мембране, а не в плазме, как у других АК (с плазменной фармакокинетикой). Ан-тигипертензивный эффект лерканидипина развивается постепенно и сохраняется длительно (коэффициент Т/Р превышает 83%), что обеспечивает эффективность терапии при однократном применении препарата в сутки.

В исследовании ELYPSE изучали антигипертензив-ную эффективность лерканидипина в дозе 10 мг/сут у 9059 пациентов с АГ I—II степени [9]. Уже через месяц отмечено снижение систолического АД на 13,5±11,5, диастолического АД — на 9,4±7,7 мм рт. ст. (рис. 2). Через 3 мес отмечено нарастание антиги-пертензивного эффекта и, что очень важно, незначительное, но достоверное (р<0,01) уменьшение ЧСС по сравнению с исходными показателями (как известно, увеличение ЧСС сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений).

У лиц с мягкой и умеренной АГ монотерапия лер-канидипином в дозе 10 мг/сут на протяжении 4-х недель приводила к нормализации АД в 72—89% случаев [10], увеличение дозы лерканидипина до 20 мг/сут достоверно усиливало его антигипертен-зивный эффект [11].

У больных с тяжелой АГ при назначении леркани-дипина 20 мг/сут через месяц ежедневного приема препарата диастолическое АД снизилось на 22 мм рт. ст. У пожилых пациентов с ИСАГ применение лерканидипина в суточной дозе 10—20 мг в течение 8 нед позволило достичь снижения систолического АД на 32 мм рт. ст. [12].

В многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT сравнили эффективность и переносимость лерканидипина (в дозе 10—20 мг/сут), амло-дипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах достигнуто сопоставимое снижение АД — на 20/10 мм рт. ст. через 4 нед и на 30/14 мм рт.ст. — через 6 месяцев терапии [13]. Периферические отеки значительно чаще развивались в груп-

пе амлодипина (19%) и чаще приводили к отмене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипином (соответственно 9,0% и 2,1%). Частота других побочных эффектов в группах амлодипина и лерканидипина не отличалась.

В одном из исследований изучалась эффективность лерканидипина у женщин с мягкой и умеренной АГ в период постменопаузы: через 6 мес монотерапии АД нормализовалось у 49% женщин [14].

Выше уже упоминалось о более частом развитии у женщин по сравнению с мужчинами ГЛЖ. Поскольку ГЛЖ является прогностически неблагоприятным признаком в отношении риска развития ИМ и внезапной смерти, способности антигипертензивных препаратов вызывать ее регресс придается большое значение. Было показано, что по способности обеспечить регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с АГ, лерканидипин превосходит блока-тор рецепторов ангиотензина II лозартан (рис. 3) и сопоставим с ингибитором АПФ эналаприлом [15, 16]. Подобно другим АК, лерканидипин улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, обладает ан-тиатерогенным действием, несвязанным с его анти-гипертензивной активностью.

В отличие от большинства дигидропиридиновых антагонистов кальция, лерканидипин обладает также и нефропротективным действием. По данным M. Sabbatini и соавт. [17], лерканидипин расширяет не только приносящие, но и выносящие артериолы почечных клубочков, предупреждая тем самым повреждение гломерулярного аппарата у крыс со спонтанной гипертензией. По мнению авторов, именно с этим связано наличие у лерканидипина нефропротективного действия, которое было убедительно продемонстрировано в исследованиях DIAL и ZAFRA.

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании DIAL [18], в которое были включены 180 больных АГ, имеющих сахарный диабет 2 типа и персистирующую микроальбуминурию, было показано, что лерканидипин (10 мг/сут) и рамиприл (5 мг/сут) сопоставимы по способности снижать уровень экскреции альбумина. Лерканиди-пин вызывал значительное снижение уровня экскреции альбумина по сравнению с исходным уровнем, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось (рис. 4).

В исследование ZAFRA [19] были включены 175 пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различной этиологии, получавшие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангио-тензина II, у которых, несмотря на это, сохранялось повышение АД и протеинурия. Через 6 мес после

m

о

го

-О

s

.CP

m

о

го

-О

s

Рис. 5. Влияние лерканидипина на функцию почек и протеинурию у больных ХПН в исследовании ZAFRA

Клиренс креанинина

Протеинурия

> 40

г

Исходно 1 -й мее 3-й мес 6-й мес *р=0,019, сравнение исходного

Исходно 1-й мес 3-й мес 6-й мес *р=0,015, сравнение исходного

уровни с данными после 6-ти мес уровня с данными после 6-ти мес

Рис. 6. Влияние на кровоток в общих сонных артериях лерканидипина и нимодипина

Увеличение кровотока в общих сонных артериях

60 -50 -*0

m

S

■ Лерканидипин

■ Нимодипин

М-

Доза, мкг/кг

Рис. 7. Уменьшение доли пациентов с отклонением от нормы уреатинина, глюкозы и холестерина крови через 12 мес терапии лерканидипином

Отсутствие влияния на биохимические показатели

$ 35-

31.8

. Исходно 1 год

3,1 1;1

Креатинемин Гликемия Общий холестерин

*fx0,05 "fKtXOOl

присоединения лерканидипина в дозе 10 мг/сут увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улучшилась функция почек (рис. 5). Таким образом, можно утверждать, что лерканидипин, благодаря своим уникальным неф-ропротективным свойствам, занимает особое место среди АК дигидропиридинового ряда в лечении диабетической нефропатии и недиабетических заболеваний почек, в том числе у пациентов с ХПН.

У больных пожилого возраста лерканидипин выглядит особенно привлекательным, поскольку, снижая АД, он улучшает мозговой кровоток (рис. 6)

[20]; в этом отношении лерканидипин подобен ни-модипину, назначаемому неврологами при субарах-ноидальных кровоизлияниях. А по способности уменьшать отношение толщины стенки церебральной артерии к ее просвету лерканидипин в экспериментальном исследовании на крысах со спонтанной гипертензией превзошел такие антигипертензивные препараты, как гидралазин, манидипин, нимодипин

[21]. Важна еще и очень хорошая переносимость

Рис. 8. Переносимость лерканидипина в сравнении с другими дигидропиридиновыми антагонистами кальция (амлодипин, нифедипин GITS, фелодипин)

Сравнение с обычно используемыми антагонистами кальция (амлодипин; нифедипин GITS; фелодипин)

I Лерканидипин

I Обычные АК

I Обычные АК

j - [повторная

^^^^ 36 за оценка)

_1 I

И

Отек лодыжек

Головная Приливы Высыпания боль на коже

**pe0,û01 *р«й,01 в

в сравнении с обычными антагонистами кальция: сравнении с лерканидипином

Рис. 9. Частота побочных эффектов до и после 3-месячного лечения лерканидипином

Исследование ELYPSE п=9059

Исходно

Лерканидипин 10 мг/сут

8 целом Головная бога

Серце- Слабость Отеки Приливы биение лодыжек

лерканидипина у пожилых пациентов. Во всяком случае, частота побочных эффектов у пожилых (5,4%) и более молодых пациентов (6,6%) достоверно не отличалась [22].

Лерканидипин не ухудшает липидный и углеводный виды обмена, более того в исследовании M.Cafiero и соавт. [23] при назначении лерканидипина в дозе 10-20 мг 355 больным с умеренной АГ через 12 мес число больных с отклонением от нормы уровня глюкозы, общего холестерина и креатинина достоверно уменьшилось (рис. 7).

Известно, что при применении антигипертензив-ных препаратов у женщин чаще выявляются побочные эффекты. По данным исследования TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study) [24], у женщин зарегистрировано в 2 раза больше нежелательных явлений, чем у мужчин. У женщин чаще развиваются гипокалиемия и гипонатриемия на фоне терапии диуретиками, сухой кашель на фоне приема ингибиторов АПФ, отеки голеней на фоне терапии антагонистами кальция. Отеки голеней нередко приводят к отказу женщин от продолжения терапии ди-гидропиридиновыми антагонистами кальция.

Хорошая переносимость лерканидипина была продемонстрирована в целом ряде исследований. В иследовании C.Borghi и соавт. [25] перевод пациентов, получавших такие АК как амлодипин, нифеди-пин GITS и фелодипин, на терапию лерканидипином в дозе 10-20 мг/сут привел к достоверному снижению частоты головных болей, приливов и отеков голеней через 4 недели терапии. При возврате к предыдущей терапии возвращались и ранее выявляемые побочные эффекты (рис. 8), что, несомненно, свидетельствует о лучшей переносимости леркани-дипина по сравнению с вышеперечисленными АК. Лерканидипин хорошо переносился и в вышеупомянутом исследовании M.Cafiero с соавт. [26]. Толь-

1 Пожилые пациенты с изолированной систолической гипертензией

1 Больные АГ со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта

1 Больные АГ и ИБС

1 Пациенты с АГ и СД или метаболическим синдромом

1 Больные АГ с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса меньше 40%)

1 Больные, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты, например, в связи с деформирующим остеоартрозом;

1 Пациенты с реноваскулярной гипертензией

ко у 5,6% больных препарат был отменен из-за развития побочных эффектов. Через 12 мес приверженность к проводимой терапии составила более 80%. И, наконец, в упоминавшемся ранее исследовании ELYPSE [9] отмечено уменьшение частоты побочных эффектов через 3 месяца от начала терапии лерканидипином (рис. 9).

По данным метаанализа 20 клинических плацебо-контролируемых исследований, включавших около 1800 больных АГ, нежелательные явления встречались у 11,8% больных, получавших лерканидипин (10-20 мг/сут, n=1317), и у 7% больных на плацебо (n=227). Доля больных, отказавшихся от продолжения терапии, в обеих группах не отличалась. Причем, если лечение лерканидипином сразу начинали с дозы 20 мг, частота побочных эффектов оказывалась выше, а если стартовой дозой была доза 10 мг, но позже дозу увеличивали до 20 мг, побочные эффекты регистрировались значительно ниже.

Прекрасная переносимость лерканидипина в суточной дозе 10 мг была отмечена в многоцентровом 6-недельном исследовании, включавшем 32 345 больных мягкой и умеренной АГ с сопутствующими ИБС, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью и дислипидемией. По завершении исследования была отмечена крайне низкая частота развития побочных реакций (покраснение лица - 0,3%, периферические отеки - 0,14%, сердцебиение -0,06% [27].

Поскольку женщины в постменопаузальном периоде особенно подвержены развитию отеков голеней и стоп (нередко являющихся причиной отказа от приема антагонистов кальция), интересны результаты исследования R.Fogari с соавт. [28]. Авторы в своем исследовании использовали известный закон: тело, погруженное в воду, вытесняет объем жидкости, равный объему погруженного тела, то есть был исключен субъективизм в оценке выраженности претибиальных отеков. Оказалось, что при погружении в воду ног больных, получавших лерка-нидипин, объем вытесненной воды гораздо меньше по сравнению с больными, получавшими нифеди-пин GITS. В исследовании P.Lund-Johansen с соавт. [29] были получены сходные результаты: объем нижних конечностей на лерканидипине изменился в гораздо меньшей степени по сравнению с амлоди-пином; достоверно реже выявлялись отеки голеней и стоп (9,8% против 33,3%). В результате в группе ам-лодипина частота отмены препарата из-за развития отеков составила 6,8%, в то время как в группе лер-канидипина не было зарегистрировано ни одного такого случая.

Лерканидипин хорошо себя зарекомендовал и в составе комбинированной терапии. При недостаточной эффективности атенолола, эналаприла или комбинации гидрохлоротиазида с амилоридом, назначение в дополнение к этим препаратам леркани-дипина в дозе 10 мг/сут уже через 4 нед позволило достичь целевого уровня диастолического АД у 76% больных. Через 12 нед число больных, достигших целевого уровня диастолического АД, увеличилось

до 92% [30]. Лерканидипин может быть добавлен к любому другому антигипертензивному препарату с целью добиться усиления эффекта. Есть основания считать очень хорошей комбинацию лерканидипи-на с ингибиторами АПФ, так как в этом случае помимо повышения эффективности антигипертензив-ной терапии можно рассчитывать на взаимное уменьшение выраженности возможных нежелательных эффектов. Лерканидипин способен уменьшить выраженность сухого кашля благодаря снижению гиперреактивности бронхов, а ингибитор АПФ, в свою очередь, уменьшить отеки стоп и голеней, которые потенциально могут появляться при использовании любого антагониста кальция из-за присущего им артериолярного вазодилатирующего эффекта, возникающего за счет расширения посткапиллярных венул, приводящего к снижению гидростатического давления в капиллярах. За рубежом уже несколько лет с успехом применяется официналь-ная комбинация лерканидипина и эналаприла.

В Австралии страховыми компаниями была ретроспективно изучена общая смертность среди больных АГ, получавших дигидропиридиновые АК (ам-лодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин) в виде моно- или комбинированной терапии [31]. Через 4 года общая смертность в группах нифедипи-на, амлодипина и фелодипина оказалась значительно выше по сравнению с лерканидипином. Следует отметить, что больные, получавшие лерканидипин, значительно реже отказывались от продолжения терапии. Одной из возможных причин лучшего влияния лерканидипина на прогноз может быть влияние на центральное пульсовое давление. S.Isla. и соавт. при назначении в течение 10 нед пациентам старше 60 лет с изолированной систолической АГ периндоприла, атенолола, лерканидипина или ти-азидного диуретика бендрофлуазида обнаружили снижение центрального пульсового давления в группе периндоприла, лерканидипина и диуретика, в то время как атенолол на центральное пульсовое давление влияния не оказывал. Лерканидипин также снижал индекс аугментации (снижение индекса означает уменьшение жесткости аорты), в то время как атенолол его повышал [32].

На основании вышесказанного можно сделать вывод, что антагонист кальция третьего поколения лерканидипин является высокоэффективным, длительно действующим антигипертензивным препаратом для лечения АГ любой стадии и степени тяжести. Он обладает органопротекторными свойствами, метаболически нейтрален, прекрасно переносится и может успешно применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с любыми другими (кроме дигидропиридиновых антагонистов кальция) антигипертензивными препаратами как у мужчин, так и у женщин. А поскольку лерканидипин не только эффективно снижает АД, но и обладает лучшей среди всех антагонистов кальция дигидропири-динового ряда переносимостью и удобен в применении (соответствие девизу «Один день - одна таблетка»), при его назначении есть основания рассчиты-

m

о

го

-О

S р

m

о

вать на более высокий уровень приверженности пациентов к назначенной терапии.

У некоторых категорий больных АГ использование лерканидипина, как и других АК дигидропиридино-вого ряда, может быть предпочтительнее использования антигипертензивных препаратов других классов (табл. 2). «Нишей» для лерканидипина можно также считать пациентов с неудовлетворительным контролем АД при терапии препаратами других классов, при плохой переносимости других АК, женщин в пери- и постменопаузальном периоде.

В России лерканидипин представлен под торговым названием Леркамен® (компания «Берлин-Хе-ми/А. Менарини»). Леркамен® выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, по 28 штук в упаковке. Стартовая доза Леркамена составляет 10 мг 1 раз в сутки, при необходимости через 2 нед (по достижении максимального антигипертензивного эффекта) дозу можно увеличить до 20 мг 1 раз в сутки. Несомненно, и врачей и пациентов обрадует информация о снижении стоимости Леркамена, что сделает его доступным для большинства больных.

Литература

1. Рекомендации РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (IV пересмотр), 2010/

2. Burt V.I., Whelton P., Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991.NHANES III Hypertension. 1995; 25 (3): 305-13.

3. Wassertheil-Smoller S., Anderson G., Psaty B.M. et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women's Health Initiative. Hypertension. 2000; 36: 780-789.

4. Оганов Р.Г. Гендерные различия кардиоваскулярной патологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. 11 (4): 101-104.

5. Оганов Р.Г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011 ; 10 (1): 8-12.

6. Европейские рекомендации 2009.

7. Angeli F. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens. 2004 Sep; 17 (9): 817-22.

8. Angelico P., Guarneri L., Leonardi A. et al. Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues. J. Pharmacol. 1999; 51: 709-714.

9. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press. 2002; 11 (2): 95-100.

10. Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L. Lercanidipine: a review of its efficacy in the management of hypertension. Drugs. 2003; 63: 2449-72.

11. Paterna S., Licata A., Arnone S. et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29: Suppl. 2: S50-53.

12. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin. Exp. Res. 2000; 12: 5: 375-379.

13. Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Suppl. 2: 17-20.

14. Herrera J., Ghais Z., Gonzalez L. Antihypertensive treatment with a calcium channel blocker in postmenopausal women: prospective

x

J

ro

study in a primary health care setting [abstract no. P0680]. J Hypertens. 2002; 20: Suppl. 4: S162.

15. Fogari R., Mugellini A., Corradi L. et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract No. P1.191]. J. Hypertens. 2000; 18: Suppl. 2: S65.

16. Sanchez A., Sayans R., Alvarez J.L. et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract no. 12]. Fourth European Meeting on Calcium Antagonists; 1999; Oct 27-29; Amsterdam.

17. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arteriolesin spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2000; 35 (3): 775-9.

18. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, iperten-sione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004; 17 (5): 259-66.

19. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in Patients with Chronic Renal Failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27 (1): 73-80.

20. Sironi G., Colombo D., Greto L. et al. Regional vasodilating effects of lercanipine in dogs. ISHR XVI World Congress, 1998.

21. Sabbatini M., Tomassoni D., Amenta F. Influence of treatment with Ca2+ antagonistis on cerebral vasculature of spontaneously hypertensive rats. Mechanisms of Ageing and Development. 2001 ; 122: 795-809.

22. Leonetti G. The safety profile of antihypertensive drugs as the key factor for the achievement of blood pressure control: current experience with lercanidipine. High Blood Press. 8:92-101.

23. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with ler-canidipine in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29: Suppl 2: S45-49.

24. Grimm R.H., Grandits G.A., Cutler J.A. et al. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Arch Intern Med. 1997; 157 (6) : 638-48.

25. Borghi C., Prandin M.G., Dormi A. The use of lercanidipine can improve the individual tolerability to dihydropyridine calcium blockers in hypertensive patients [abstract]. J Hypertens. 2000; 18: Suppl 2: S155.

26. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with ler-canidipine in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29: Suppl 2: S45-49.

27. Marx A., Lichtenthal A., Milbredt C. et al. Effect of anthypertensive therapy with a new third generation calcium antagonist lercanidipine on patients with concomitant diseases. J Hypertens. 2004; 22: Suppl 2: S236.

28. Fogari R., Malamani G.D., Zoppi A. et al. Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutaneous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomized, parallel-group study. Curr Ther Res. 2000; 61 (12): 850-62.

29. Lund-Johansen P., Stranden E., Helberg S. et al. Quantification of leg oedema in postmenopausal hypertensive patients treated with ler-canidipine or amlodipine. J. Hypertens. 2003; 21: 1003-1010.

30. Rengo F., Romis L. Activity of lercanidipine in double-blind comparison with nitrendipine in combination treatment of resistant essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29: Suppl. 2: S54-58.

31. Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences between Dihydropyridine Antihypertensives . Hypertension. 2009; 53: 1116.

32. Mackenzie I.S., McEniery C.M. et al. Comparison of the Effects of Antihypertension Agents on Central Blood pressure and Arterial Stiffness in Isilated Systolic Hypertension. Hypertension. 2009; 54: 409-413.

.a x

S р